CH623561A5

CH623561A5 -

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Publication number: CH623561A5
Application number: CH105880A
Authority: CH
Inventors: Rolf-Ortwin Weber; Volkher Bollmann; Alfons Soeder; Istvan Boksay
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-03-09
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1981-06-15
Also published as: DK93275A; CH620667A5; JPS585181B2; AT336571B; NL7502795A; ATA321475A; ATA70476A; ATA70376A; IE40727L; LU72006A1; AT336569B; ATA70676A; ATA373576A; JPS54138528A; AT336567B; AT337666B; US4312861A; IE40727B1; CH628018A5; AT336570B

Description

623 561

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der Formel r1-ch2-n-r2

i3

(I)

und deren Säureadditionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren, durch Reduktion von Säureami-den bzw. Thiosäureamiden der Formeln r1 -c-n-r2

ii ì 3 0 R

(ii)

r1-ch„-n-r"

!

c=o

1 ^ fi r -ch2-n-ç-r

1 3-r 0

(iii)

1 2

r -c-n-r n ! 3 s r

10

20

R

-p

E\

O

r~

substituiert sein kann,

und dass die erhaltenen Verbindungen als solche isoliert oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in denen R1 ein Phenylrest ist, der durch 3 Alkylreste in 2,4,6-Stellung mit zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in denen R2 ein unsubstituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen ist, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass solche Verbindungen umgesetzt werden, in denen R2 in Nachbarstellung zum N-Atom eine Methylgruppe aufweist.

R

(iv)

(v)

wobei in den Formeln

R1 ein substituierter Phenylrest ist, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, zusammen jedoch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei etwa in p-Stellung stehende Alkyl-Substituenten von wenigstens einem anderen Alkylrest durch ein Ring-C-Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Halogenatome oder Nitrogruppen enthält, wobei etwa vorhandene Fluor-Substituenten in p-Stel-lung angeordnet sind und, wenn 2 Halogen-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung angeordnet sind, wobei die p- und o-Stellung jeweils auf die substituierte Aminome-thylengruppe bezogen sind,

R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette, ist, wobei die Kette in Form einer ununterbrochenen oder einer durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochenen und/oder einer durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylkette vorliegt und wobei a) etwaige Verzweigungen in /3-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer weiteren Verzweigung vorliegen,

b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält,

c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung zum N-Atom stets Methyl ist, und

R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel

.r4

-p li\

r"

substituiert sein kann, worin R4 und R5 je einen Alkylrest mit zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

R6 dieselbe Bedeutung wie R2 hat, jedoch ein C-Atom weniger aufweist als R2,

R7 ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen ist, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel

30

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40

Substituierte Hexylamine, wie das 2-Isopropyl-amino-6-methylheptan und das N-2-Cyclohexyläthyl-hexylamin, sind schon als Arzneimittel mit antihistaminischer bzw. vasodilatie-render Wirkung in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt worden.

Die reduktive Alkylierung von Aminen, z. B. mit einem Überschuss von Natriumcyanoborhydrid und Formaldehyd in Acetonitril, mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd, Wasserstoff und Palladiumkohle in Gegenwart von Wasser, ist bekannt, ebenso die Umsetzung von Amin mit Natrium in Pyridin und die Äthylierung der Amingruppe mit Äthylen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der Formel r1-ch2-n-r2

45

b

(X)

50

und deren Säureadditionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren gefunden, das gekennzeichnet ist durch Reduktion von Säureamiden bzw. Thiosäureamiden der Formeln

55

60

1 2

r-ç-n-r

ü ì 3 O R

(ii)

r1-ch0-n-r2

2 I

c=0 r7

(iv)

wobei in den Formeln r1-ch--n-c-r6

2 I

1 3!|

r o

(iii)

1 2

r -c-n-r

I! I

i! i 3 s r

(V)

3

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R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette, ist, wobei die Kette in Form einer ununterbrochenen oder einer durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochenen und/oder einer durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylkette vorliegt und wobei a) etwaige Verzweigungen in /^-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer weiteren Verzweigung vorliegen,

b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält,

c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung zum N-Atom stets Methyl ist, und

R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel substituiert sein kann, worin R4 und R5 je einen Alkylrest mit zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

R6 dieselbe Bedeutung wie R2 hat, jedoch ein C-Atom weniger aufweist als R2,

R7 ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen ist, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel substituiert sein kann,

und wobei die erhaltenen Verbindungen als solche isoliert oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren und die so hergestellten therapeutisch wirksamen Amine lässt sich die Basis an substituierten Aminen für therapeutische Zwecke erweitern.

Zweckmässig ist in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen R1 ein Phenylrest, der durch 2 Alkylreste in or-tho-, para-Stellung substituiert ist.

Der Rest R2 ist vorteilhaft ein substituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist. Dieser Alkylrest R2 kann auch in Nachbarstellung zum Stickstoffatom eine Methylgruppe aufweisen.

Vielfach sind solche Verbindungen besonders geeignet, in denen R2 ein reiner, jedoch verzweigter Alkylrest mit höchstens drei Verzweigungen ist, in dem die Alkylsubstituenten benachbart oder durch 1, 3, 4, oder 5 weitere C-Atome der Hauptkette voneinander getrennt sind. Sehr gut eignen sich auch Verbindungen, in denen R2 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 6 oder 8 bis 10 C-Atomen ist, die durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist. Auch Verbindungen, in denen R2 ein verzweigter Alkylrest ist, der durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist, haben gute Eigenschaften.

Bei den erfindungsgemäss hergestellten Aralkylaminen handelt es sich um bisher nicht beschriebene Verbindungen, die als solche oder zweckmässig in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen gefässtonisierende, kapillarabdichtende und/oder antiarhythmische Wirkung. Physiologisch verträgliche Säuren sind z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, wie Cy-clohexylsulfaminsäure, Carbonsäuren, wie Gluconsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Adipinsäure.

Sofern die Endverbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, lassen sie sich auch in Form ihrer Razemate oder ihrer optisch aktiven Isomeren einsetzen.

Die Umsetzung kann zweckmässig in Lösungsmitteln erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind, wie die Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dimethylformamid. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 160° C, vorzugsweise bei 75 bis 135° C.

Zur Reduktion der Carbonsäureamide der Formeln II, III und IV wird gewöhnlich in an sich bekannter Weise, z. B. in Tetrahydrofuran oder in einem Dialkyläther, wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Dibutyläther, vorzugsweise am Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, mit geeigneten Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder geeigneten Borhydriden, wie Diboran, gearbeitet. Die Zersetzung des im ersten Falle, also bei Verwendung von Metallhydriden, nicht isolierten Ad-duktes kann mit Essigsäureäthylester, Wasser oder gesättigter Natriumsulfatlösung erfolgen.

Die Reduktion speziell der Thiosäureamide der Formel V wird z. B. in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man die Thiosäureamide in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton oder in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen -gegebenenfalls auch deren Gemischen mit Wasser - mit Ra-ney-Nickel behandelt oder elektrolytisch reduziert.

Die Stabilität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, die gewöhnlich kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für die Human- und Veterinärmedizin für orale, parenterale, rectale und äusserliche Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischen passender und verträglicher fester oder flüssiger Hilfs- oder Trägerstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, z. B. Natriumcarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Pasten oder Suspensionen. Oral, z. B. als Tabletten, Dragées oder Pulver, können die erfin-dungsgemässen Verbindungen beispielsweise in einer Dosis von 25 bis 50 mg jeweils 2 bis 3mal täglich verabreicht werden. Als Injektion oder bevorzugt als Dauerinfusion kann man •sie z. B. in einer Dosis von 10 bis 20 mg pro Tag anwenden.

Wie die pharmakologischen Versuche zeigten, handelt es sich bei den genannten Verbindungen um Gefässtonus regulierende Substanzen. Diese Verbindungen erhöhen den Venentonus, ohne einen Spasmus auszulösen, erweitern die Blutgefässe, setzen die erhöhte Permeabilität der Gefässe herab und entfalten antiödematöse und analgetische Wirkungen. Das genannte Wirkungsspektrum sowie die gute Verträglichkeit machen die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen als gefäss-aktive Mittel besonders interessant und den bisher bekannten Standardpräparaten überlegen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

60

65

623 561

4

Beispiele

1. 2-(2,4,6-TrimethyI-benzyIamino)-heptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Lfd. Nr. 2)

2,8 g (0,01 Mol) Thio-2,4,6-trimethylbenz-N-2-heptyl-amid werden in 100 ml 80%igem wässrigen Äthanol mit 3 g Raney-Nickel bei Siedetemperatur im Verlauf von 3 Stunden entschwefelt. Nach Entfernung von Raney-Nickel und Lösungsmittel zeigt die den Rückstand bildende 2-(2,4,6-Trime-thyl-benzyl-amino)-heptan-Base einen Siedepunkt von 175-178° C (bei 12 Torr).

Hieraus wird analog Beispiel 2 das Hydrochlorid hergestellt. Es ist in allen physikalischen Eigenschaften identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensprodukt. Ausbeute: 2,2 g (90% der Theorie).

Das Fortschreiten und der Abschluss der Umsetzung lässt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen:

Sorptionsmittel: Kieselgel F254 (Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt),

Platte: Fliessmittel:

Laufstrecke: Detektion: Rf (bei Kammersättigung)

5 x 20 cm

I Chloroform-Methanol-85 %ige Ameisensäure

(85 +10 + 5 Volumenteile)

II Chloroform-Methanol (90 + 10)

10 cm

Fluoreszentlöschung I 0,54

11 0,68

-heptan-Schwefelsäure-Salz (siehe Formelblatt Lfd. Nr. 33) vom Schmelzpunkt 105° C.

Analog den vorstehenden Beispielen werden die im nachstehenden Formelblatt angeführten Verbindungen hergestellt.

5

Pharmakologische Prüfung Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen ergibt sich aus folgenden Versuchen.

io 1. Isolierter Venen- und Aortenstreifen

Die Versuche wurden an isolierten Venen- und Aortenstreifen von Kaninchen nach der abgewandelten Methode von Furchgott et al. [J. Pharmacol. exp. Ther. 108 (1953), Seite 129], vorgenommen. Die Ergebnisse sind aus Tabellen 1 und

15 2 ersichtlich. Dabei wurde die Kontraktion des Venenstreifens in Adrenalin und die des Aortenstreifens in Noradrenalin mit einer Menge von jeweils 10-6 g/ml mit einem Wert von 100 zugrundegelegt.

2. Isolierte Rattenpfortader Die Versuche an der Rattenpfortader, einem Organ mit Eigenrhythmik, wurden unter Berücksichtigung der Methode von Berti et al. [Arch. int. Pharmacodyn. 184 (1970), Seite 328] durchgeführt. In Tabelle 3 ist die Tonussteigerung in Milligramm in Abhängigkeit von der Adrenalinkonzentration angegeben. Zum Vergleich sind die Werte für die bekannte Substanz Heptaminol (= 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol) mit angegeben.

20

25

30

2. 2-[Äthyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid (s. Formelblatt Lfd. Nr. 32)

In einem dicht verschlossenen Dreihalskolben, der von der einen Seite mit trockenem Stickstoff geflutet wird und dem auf der anderen Seite eine Waschflasche mit Aceton nachgeschaltet ist, werden 1,7 g (0,045 Mol) Natriumborhydrid in 37 ml Diäthylenglykol-dimethyläther unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers suspendiert und mit 14,5 g (0,05 Mol) N-Ace-tyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzyl-amino)-heptan versetzt. Unter Beibehaltung der Stickstoffatmosphäre werden innerhalb einer Stunde 7,8 g (0,055 Mol) Bortrifluoridätherat ebenfalls unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugetropft. Der Ansatz wird eine weitere Stunde nachgerührt. Anschliessend werden unter Ausschluss von Luft 30 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Wasser hinzugefügt. Das eventuell noch im Kolben befindliche Diboran wird mit Hilfe von Stickstoff in die Waschflasche mit Aceton zwecks Zerstörung übergeleitet.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Man saugt von den anorganischen Salzen ab, versetzt das Filtrat mit einem Überschuss von 20%iger Natronlauge und extrahiert die organische Phase mit Äther. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Überschuss von ätherischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das gewünschte Endprodukt aus. Man saugt ab und trocknet die farblosen Kristalle schnell im Hochvakuum über Diphosphorpentoxyd. Durch Eindampfen der ätherischen Lösung kann noch ein weiterer Anteil 2-[Äthyl-(2,4,6-trime-thyl-benzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 119° C gewonnen werden. Die dünnschichtchromatographi-sche Untersuchung ergibt mit Fliessmittel I (siehe Beispiel 2) den RrWert 0,45.

Setzt man anstelle von N-Acetyl-2-(2,4,6-trimethyl-ben-zyl-amino)-heptan die äquivalente Menge der entsprechenden N-n-Propionylverbindung um, so erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise das 2-[n-Propyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino]

3. Durchflussänderung am isolierten Kaninchenohr Die Versuche wurden nach Krakow-Pissemski [Pflügers Archiv 151 (1913), Seite 583 und 156 (1914), Seite 426] durchgeführt. In Tabelle 4 sind die ermittelten Werte für die gefässverengende Wirkung in Ringer-Lösung und in Tabelle 4b für die gefässerweiternde Wirkung in Ringer-Norfenefrin-Lösung in Abhängigkeit von der Konzentration der jeweiligen Lösung zusammengestellt. Zum Vergleich wurden die mit dem bekannten Präparat Aescin-Natrium ermittelten Werte angegeben.

40 4. Relative Coronardurchflussänderung am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff Nach diesem bekannten Verfahren [Pflügers Archiv 61 (1895), Seite 219] wurden die Werte im Vergleich zu den Ergebnissen mit dem bekannten Heptaminol in Tabelle 5 zusammengestellt.

5. Histamin-Quaddel-Test Der Test nach Halpern [Presse medicai 65 (1949), Seite 949] wurde modifiziert und dabei die kapillarpermeabilitäts-50 hemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung geprüft.

Die Blaufärbung an 2 intracutanen Histamin-Injektions-stellen pro Tier, ausgelöst durch i.v. verabreichtes Trypanblau (2 Minuten vor Histamin), wird nach der folgenden Wertskala 55 beurteilt:

45

60

keine Blaufärbung angedeutete Blaufärbung deutliche Blaufärbung starke Blaufärbung

= 0 = 2 = 4 = 6

Die vorstehende Bewertung ergibt sich aus der Summe der beiden Injektionsstellen.

Die Prüfsubstanzen werden 30 Minuten vor der Histamin-Injektion i.p. verabreicht. Die Ergebnisse im Vergleich zu 65 Aescin-Natrium zeigt Tabelle 6. Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium wurde wegen ihrer optimalen Wirksamkeit 16 Stunden vor der Injektion verabreicht, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.

5

623 561

6. Toxizität an der Maus Die Toxizität wurde nach Litchfield und Wilcoxon [J. Pharmacol. exp. Ther. 97 (1949), Seite 399] an der Maus bestimmt. Im Vergleich dazu wurden die Werte mit dem bekannten Aescin ermittelt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 7 ersieht- 5 lieh. Die vergleichende Prüfung mit jeweils 0,1 %iger Lösung auf Venen- und Augenverträglichkeit am Kaninchen führte zu gleichsinnigen Ergebnissen.

7. Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems io

Nach diesem Test wurden entzündungshemmende und an-tiödematöse Effekte am Carrageenin- und Serotonin-Pfoten-ödem an der Ratte nach Siegmund et al. [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95 (1957), Seite 729] nachgewiesen.

Die Werte sind in Prozent, bezogen auf die Werte der 15 scheinbehandelten Kontrollversuche, angegeben. Dabei wurde die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemässen Substanzen geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 8.

8. Writhing-Test

Nach dieser Prüfung [siehe Winter et al., Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962), Seite 544] wurde die Hemmung der Schleifbewegungen an der Maus beobachtet, um etwaige analgetische Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen festzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengestellt.

9. Hot-plate-Test

Dieser Test wurde nach Chen und Beckman [siehe Science 113 (1951), Seite 631 ] an der Maus durchgeführt. 50 mg/kg der Verbindung Nr. 2 (vergleiche Formelblatt), per os verabreicht, verlängern die Reaktionszeit der Tiere um 70%. Im Vergleich dazu wurde für die Vergleichssubstanz Aminophe-nazon für die effektive Dosis von 50% (ED 50) eine erforderliche Menge von 84 mg/kg ermittelt.

Tabelle 1 Isolierter Venenstreifen

Verbindung- 2 3 4 6 12 13 14 22 26 27 28 30 Aescin-Natrium Nr. (Vergleich)

g/ml

10"5 4 14 13

3 X IO"5 15 8 28

10"4 16 18 6 16* 20 14 18* 60* 19 20 19 15

1,6 X IO"4 32 16 30

* Prüf-Substanz in Propandiol gelöst.

Tabelle 2 Isolierter Aortenstreifen

Verbindung- 2 3 4 10 22 24 27 28 Aescin-Nr. Natrium g/ml (Vergleich)

IO"4 10 19 22 9 15 15 18 14 0

Tabelle 3 Isolierte Rattenpfortader

22 27 28 Heptaminol

(Vergleich)

Verbindung- 2

Nr.

g/ml

10"6 + 65

10-5 +106 +225 10^ +185 +271

-9+21 +9 + 19 +57 + 9 +250 +84 +47

Tabelle 4

Relative Durchflussänderung am perfundierten Kaninchenohr (gefässverengende Wirkung)

Verbindung- 2 3 4 7 8 14 20 22 23 28 29 30 31 Aescin-

Nr. Natrium g/ml (Vergleich)

a) Gefässverengende Wirkung (Ringer-Lösung)

lCT6 - 6

3 x IO-6 -33

10"5 0 0 0 - 2 +11 - 6 0 -92

3 x 10"5 0 0 + 8 -5 0 - 4 -13 -41

IO"4 0 0 -42 +25 0

623 561

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verbindung- 2 3 4 7 8

12

20

22

25

26

27

28 29 30

31

Aescin-

Nr.

Natrium g/ml

(Vergleich)

b) Gefässerweiternde Wirkung (Ringer-Norfenefrin-Lösung)

lOr7 +3+3+4

+ 3

+ 7

IO"6 + 31 + 43 + 40 +3

+ 12

+ 1

+ 29

+ 4

+ 12

3 X 10"6

+ 39

10"s + 73 +105 +104

+ 4

+ 93

+58

+79

+41

3 X 10~s + 38 + 31 +34 +66

+ 12

+ 30

0

+ 12

+47 +19 +67

0

IO"4 +112

+ 131

+ 147

+87

** Es wurde ein Vergleich mit Heptaminol durchgeführt, der eine Verengung ergab.

Tabelle 5

Relative Coronardurchflussänderung am isolierten Meerschweinchenherz (Langendorff)

Verbindung- 1 Nr.

m

2

3

4

5

6

10

15

10 30 100

+ 53/-14 + 130/-11

+ 17 + 72 + 120

+ 14 + 19 +30

+ 31 + 76 + 125

+ 118 +280

+ 129 + 187

+33

+68/—21 +85/-17

Verbindung- 16

Nr.

ft

17

19

21

22

26 28

29

30

Heptaminol Aescin-(Vergleich) Natrium

(Vergleich)

10 30 100

+55 + 86 +61 +138

+30/-+71/-

15 +22 10 +23

+ 63 + 109

+28 + 29 +57 +118 +226

+ 52 + 111

+ 158 +211 +232

0 - 8 0 -38 0

Tabelle 6 Histamin-Quaddel-Test

Verbindung-Nr. mg/kg i.p.

2

3

4

22 25

26 27

28

29 31

Aescin-Natrium (Vergleich)

0,1 0,3 1,0 2,5 3,0 10,0

3.5 3,4

2.6

1.7 1,9

2,5 2,5

3,1 1,7

2,6

1,3 1,3 1,4

1,8 3,6 1,2 1,9

2,9

3,3 1,7

2,6

2,2 3,8

Tabelle 7 Toxizität an der Maus (mg/kg)

Verbindung-Nr. 1 2 3 4 7 8

Appl.-Art i.V. 11,7 10,8 12,4

i.p. 50-100 114 50-100 50-100 100-250 25-100

p.o. 940

Verbindung-Nr. 9 11 12 13 14 Aescin-

Appl.-Art Natrium

(Vergleich)

i-v. 1,4-3,2

i.p. 100-250 100-250 100-250 100-250 50-100 5-10

P-o. 134-320

7

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Tabelle 7 (Forts.) Toxizität an der Maus (mg/kg)

Verbindung-Nr. 15 Appl.-Art

16

17

18

19

20

I.V.

i.p. p.o.

50-100

50-100 25-100 50-100

100-250

50-100

Verbindung-Nr. 21 Appl.-Art

22

23

24

25

Aescin-Natrium (Vergleich)

I.V.

i.p. p.o.

50-100

25-50

100-250 50-100

50-100

1,4-3,2

5-10

134-320

Verbindung-Nr. Appl.-Art

26

27

28

29

30

31

Aescin-Natrium (Vergleich)

i.V. i.p. p.o.

50-100

50-100 100-250 50-100 2400

50-100

100-250

1,4-3,2

5-10

134-320

Tabelle 8

Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems (%) 3 h p.a. (antiphlog. Wirkung)

Verbindung-Nr. mg/kg p.o.

13

26

25 63 100 200

53 52 46

53 71

11 14

17 59

Tabelle 9 Hemmung der Schleifbewegungen %

Verbindung-Nr. mg/kg p.o.

40 50 63 100

32 53 51 80

46

67 77

15

25

Wie der Histamin-Quaddel-Test nach Tabelle 6 zeigt, bewirken die hier zusammengestellten Verbindungen eine deut-30 lieh bessere Hemmung der durch Histamin bedingten Kapil-

larpermeabilitätssteigerung als Aescin-Natrium.

31 Die Toxizität der erfindungsgemäss erhaltenen Substanz an der Maus (siehe Tabelle 7) ist deutlich günstiger als die von

Aescin-Natrium. Analoge Ergebnisse zeigen auch Versuche

35 mit Kaninchen.

Etwaige entzündungshemmende und antiödematöse Ef-39 fekte der genannten Substanzen ergeben sich aus den Versu-

26 chen am Carrageenin- und Serotonin-Pfotenödem. Die hierbei, insbesondere anhand von Tabelle 8, nachgewiesenen Ef-40 fekte sowie die ermittelten analgetischen Wirkungen der Substanz bei Writhing-Test (siehe Tabelle 9) und im Hot-plate-

Test machen das Wirkungsspektrum der Substanzen, insbe-

26 sondere von solchen mit gefässerweiternder Wirkung, besonders interessant.

• 45

46

45

Lfd. Formel Nr.

Fp.

V

CH_

CH^

\\ l

■CHg-NH-cMCHg^-CH^

HCl 155°

Lfd.

Nr.

3

4

5

6

7

8

9

10

11

8

Formel

Fp.

Vcrj-NH-CH -(CH^-CH^

=4^

• ÎE1 rechtsdrehend

163°

CH3 ?">

H^C-/ \cH2-HH-CH-(CHa)4-CH_ . HCl linksdrehend

CHj

CH, ^ CIL CH,

i /r\ '

H^C-C- y-CH^-NH-CH-(CH )^-CH^ -HCl

161c

1

CH^ ^ CH^

^ CH^ CH^

165°

/ \\

H ,C

^ ^ CH^-NH-CH -(CH2)^-CH^ • HCl

130°

^-CSCfÇ

CH^

F-/ X-CH^NH-IH-CCH^-CH^

HCl 144°

Cl

CH,

I ^

-CH2-NH-CH-(CH2)iv-CH5 -HCl rechtsdrehend

193°

CH.

$ CH2-NH-ch-(CH2)4-CH^

Cl

HCl 89°

Cl

:H5

CH^-NH-CH-(CH^-CH^

CH,

i 3

Bry

O CH2-NH-CH-(CH2)4-CH5

HCl 121e

KCl 150°

Lfd.

Nr.

12

13

14

15

16

17

18

19

9

F-ormel fi

CHg-NH-CH-CCHg^-CH^ • "HCl

o.-Q -CHg-NK-CH- (CH^-CH^

HCl

H^C

CHg-NH-(CH^Î^-CRj • HCl

CH,

h^c- / Vch2-nh-(ch2^-ch5

"" !H>

CH^

H^C- - CHg-NH-fCH^g-CH^

"" XK,

HCl

C-

H^C-

CH^

ch2-nh-(ch2)7-ch5 CH5

CEj

CHg-NH-CCHgJg-CKj H,

KCl

HCl

H^C

J \N

«3

CH2-NH-(CH2)5-CH

CH,

CH_

:S

HCl

Sto

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-O^H SZ

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toh

^HO-O-^C^O) -HN-^O

-o^h oz

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OT

I9S £Z9

11

Lfd. Formel Nr.

Fp.

28 H^C-

/ v/ l> 1

" chg-nh-ch-chg-ch-chg-chj

• HCl 178°

x CH,

/;—a ?

29

"3'

C-

CH_ CH*

fr \ ' I , y i ^

\ y-CHg-NH-CH-(CH^-CH-CH^ CH^

• HCl 178°

30 HC-J

f y~ CHg- N-CH-(CH2)4-CH3 CH- CIU-PC;CH3

3 ^ U CH3

0

• HCl 123°

31 H^C-

ch, ch,

5 i 5

chg-nh-ch-(chg ch,

l"5

c - ch-

I j oh

154°

- nh-so^-h

32

H^C-

ch-

*3 CiL

/ V <

(t y- ch2- n - ch - (ch^)jj-ch^

ch.

ch2-ch5

HCl H9°

33 HjC

ch,

i 5

ch2-n-ch-cch2)1,-ch3 ch5-ch5-ch,

Il c tL }

« H2SO^ 105°

623 561

12

Diskussion

Nach Tabellen 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, insbesondere Verbindung 26 in Tabelle 1 und Verbindung 27 in Tabelle 2, stärkere vasotonisierende Effekte als das Vergleichspräparat Aescin-Natrium.

Die Ergebnisse nach Tabelle 3 stehen in Übereinstimmung mit den Befunden in den vorhergehenden Tabellen. An der isolierten Pfortader entfalten die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen — insbesondere Verbindungen 2 und 22 — eine deutlich stärkere Tonussteigerung als die Vergleichssubstanz Heptaminol.

Besonders günstige Ergebnisse im Vergleich zum Aescin-Natrium sind die Effekte am perfundierten Kaninchenohr, vgl. Tabelle 4. So zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nach Tabelle 4a keine Gefässspasmen. Aescin-Na-

der Ergebnisse trium löst dagegen bereits mit 1O"'1 g/ml Gefässstenosen bis nahe zum Verschluss aus (siehe Tabelle 4a).

An Organen mit tonisierenden Gelassen erweitern die er-s findungsgemässen Verbindungen konzentrationsabhängig die Gefässe, und zwar sowohl am mit Ringer-Norfenefrin-Lösung perfundierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) als auch am perfundierten Meerschweinchenherz (siehe Tabelle 5). Im Gegensatz dazu verstärkt die Vergleichssubstanz Heptaminol am io Kaninchenohr die Ringer-Norfenefrin-Verengung (siehe Tabelle 4b) und zeigt am Meerschweinchenherz keine Wirkung (siehe Tabelle 5). Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium zeigt am tonisierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) keine Wirkung und zeigt am Meerschweinchenherz Coronargefäss-15 verengende Effekte.

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