DE2331438A1 - Neue derivate der cumarine - Google Patents
Neue derivate der cumarineInfo
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Description
Dr. Max Schneider Dr Alfred Eitel
Ernst Czowalla Patentanwälte Peter Matschkur
85 Nörnfaerg 6. den 18. Juni 1973
KönlgetraBe 1 (Museumsbrücke)
Ferneprech-Sammel-Nr. 2039
Q Parkhaus Katharinenhof
ParkhaucAdlerstraBe
diese.Nr. 25 685/Cz-Wu
233U38
Firma LABORA0?OIRES IEURQUIN "St*?. Paris,
22-26 rue du Oapitaine gerber/ffrankreich
"Iieue Derivate der Cumarine11
Die Erfindung richtet sich auf neue aminierte Derivate der Cumarine
und deren Salze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung und therapeutischen Anwendung dieser Stoffe.
Die erfindungsgemäßen Stoffe entsprechen der formel I:
wobei:
ρ 0 oder 1 ist
η 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5;
309882/1388
X ein Stickstoffatom oder das Radikal $. CH und
R ein Wasserstoffatom
ein Alcoyl-Radikal mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen;
ein Arylalcoyl-Radikal oder ein Aryl-Radikal ist
und diese verschiedenen Radikals durch eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl-Gruppe, durch ein Halogen-Atom,
durch eine Methylgruppe oder durch eine Trifluormethyl-Gruppe
substituiert sein können.
Das erfindungsgemäße Verfahren "besteht aus der Reaktion eines
Halogen-4-cumarins der Formel II:
0'
wobei Y ein Halogen-Atom darstellt, mit einer aminierten Verbin
dung der Formel III:
H(NH) - (C H2 ) - x' \ - R
in welcher n, p, X und R die zur Formel I bezeichnete Bedeutung
haben.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion zwischen dem Halogen-Cumarin
und der «linierten Verbindung (III) mit äquimolekularen Anteilen der beiden Reaktionsteilnehmer vorzugsweise in Gegenwart eines
309885/1388
_3_ 233H38
geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. eines Alkohols oder z.B. eines
aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffs eines Äther-Oxyds oder eines Amide.
Man arbeitet unter normalem Druck bei einer !Temperatur zwischen O0C und der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels.
Die sich bei der Durchführung der Reaktion bildende Wasserstoffsäure
YH kann gleichzeitig kombiniert werden, sei es mit einer aminierten Verbindung (I), sei es an eine Base, gegebenenfalls
dem im Überschuß beigegebenen aminierten Reaktionsteilnehmer (III) oder eine organische Base, z.B. !Eriäthylamin oder eine mineralische
Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat.
Im Nachfolgenden sind einige Beispiele für die Durchführung des
Verfahrens angegeben:
f (o-Chlorphenyl)-41PlPe^zIn-I1J -4 Cumarin entsprechend dem
Code LB 1154 sowie der Formel:
1« N N —
Man erwärmt 30 Minuten lang im Rückfluß ein Gemisch aus 5,4 g
(0,03 mol) Ohlor-4-Cumarin (Schmelzpunkt 940C, hergestellt nach
309832/1389
_ 4 - 233 i Λ38
dem Verfahren von G. PEINHAEDiE und L. REPPEL, nach »DIE PHAEMAZIE",
1970, 68), 6.0 g (0,03 mol) (Chlor-2-phenyl)-1-Piperazin und
4,2 ml Triäthylamin (nämlich 3 g dieser Verbindung entsprechen 0,03 mol) in 40 ml wasserfreiem Äthanol.
Das gebildete Cumarin-iSerivat kristallisiert teilweise während
der Reaktion. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum ausgetrieben und der Rest mittels Wasser 15 ml einer Lösung von KgCO*
2M und 100 ml Chloroform wiedergewonnen, Die Ohloroform-Phase
wird über Na^SO, getrocknet und unter Vakuum verdampft.
Man gewinnt auf diese Weise 10 g eines bei 199 0O schmelzenden
Produkts mit einem Ausbringen von 98 %, Darauf wird mit 70 ml
Methoxyäthanol rekristallisiert.
Auf diese Weise gewinnt man mit einer Ausbeute von 82 Ä 8,4 g des
reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 203 0C*
[_ (p-phenyl-äth.y^~4! piperazine ! J - 4- 3iLss.rir nach dem Code
LB 1159 und der formel
309882/138^
Man erwärmt 90 min. lang im Rückfluß eine Lösung von 7,2 g (0,04
mol) Chlor-4-eumarin, T9S g (0,04 mol (Phenyl-äthyl)-i-piperazin
(Siedepunkt bei 15 mm Quecksilbersäule: 166 - 1700O, Siedepunkt
bei 6 mm Quecksilbersäule: 144 - 145°C, gemäß Arm. Khim, Zh, 20 - 1967, 289) und 5,6 ml (0,04 mol) Tritähylamin in 40 ml wasserfreiem
Äthanol. Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und gewinnt den Rest von 25 ml aus einer Lösung von 00,E2 2 M und
100 ml Chloroform. Nach dem Trocknen verdampft man die Chloroform-Phase und erhält mit einem Ausbringen von 94 $>
12,5 g eines Produktes, das bei 128 - 129°C schmilzt.
Durch Rekristallisation in 80 ml Methanol in Gegenwart von Pflanzenkohle gewinnt man bei einer Ausbeute von 70 f>
9,4 g des reinen Produkts in form farbloser nadeiförmiger Kristalle, schmelzend bei 137°0#
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.
309882/1383
- 6 Tabelle 1
Verbindungen der formel (I) mit ρ = η ■ O und X
Hr. des
Beispiels
Beispiels
JTr, des Codes der geprüften Verbindung
Lösungsmittel
zur Rekristallisation
zur Rekristallisation
Schmelzpunkt
Ausbeute
LB 1150
CH, ilthylazetat
125
92
LB 1158
-CH2-CH2-OH
Äthanol
114
80
1157
Me thoxyäthanol
194
85
LB 1155
LB 1156
Me thoxyäthan öl
186
Me thoxyäthan öl
199
80
82
LB 1160
QH JV=S*
Me thoxyäthan öl
192
91
1161
1162
Me thoxyäthan öl
165
Me thoxyäthan öl
191
86
90
1152
Me thoxyäthan öl
180
90
QB 1153
OCK Me thoxyäthan öl
163
Ά 1151 ■
CH,
JL
Äthanol
127
88
81
309882/1388
233U38
(Benzyl-41 piperazinyl-11) amino-4-cumarin nach Code IB 1181 entsprechend
der Formel:
2* 3·
Man erwärmt 3 Stunden lang im Rückfluß eine Lösung von 5,4 g (0,03 mol) Chlor-4-cumarin, 5»7 g (0,03 mol) Amino-1-benzyl-4
piperazin (Schmelzpunkt unter 0,3 mm Quecksilber bei 115°C und unter 1 mm Quecksilber bei 126 - 1300C gemäß denMExtrait des
Chemical Abstracts"56, 1962 14.304) und 4,2 ml (0,03 mol) Triäthylamin
in 30 ml wasserfreiem Äthanol. Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und gewinnt den Rest aus Wasser, 20 ml
einer Lösung von K2CO, 2 M und 100 ml Chloroform. Darauf wird
die Chloroform-Phase über K2CO, getrocknet, das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft und der Rest mit 20 ml Benzol wiedergewonnen. Man gewinnt mit einem Ausbringen von 35 % 3,5 g des praktisch
reinen Produkts, schmelzend bei 235 - 236°jC. Durch Rekristallisation
in 10 ml MeBi oxyä than öl gewinnt man 3,0 g farblose nadeiförmige reine Kristalle, schmelzend bei 2360C.
(Phenyl-4* piperazinyl-11) amino-4 cumarin nach Code LB 1180 und
der Formel:
309882/138«
NH
-ο
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 14 gewonnen, ;jedoch unter
Ersatz des 1famino-1 benzyl-4 piperazine durch 1'amino-1-phenyl-4-piperazin
(PRASJLD, HAWKINS und TIETJE, "Journal of Medicinal Chemistry", 11, 1968, 1144).
Durch Rekristallisation in Dimethylformamid gewinnt man mit einer Ausheute von 32 $>
ein Produkt mit einem Schmelzpunkt oberhalb 270 0C.
(Methyl-1'piperidinyl^*)amino-4-cumarin gemäß Code LB 1171 und
nach der Formel:
NH ■/ \ - CH,
• N / 3
Man rührt bei einer Temperatur von 200C 20 Stunden lang ein
Gemisch von 5,4 g (0,03 mol) Chlor-4-cumarin, 3,4 g (0,03 mol)
Methyl-1-amino-4-piperidin (Siedepunkt bei 45 mm Quecksilbersäule
84° und bei 48 mm Quecksilber 830C gemäß 'Extrait des
Chemical Abstract"(46,5044) und 4,5 g K2CO5 in 40 ml N,N-dimethylformamid.
Nach Abfiltrieren der unlöslichen Salze verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Man gewinnt den Rest mittels
3Q9882/1388
— Ο-·
233U38
Methanol und erhält bei einem Auebringen von 50 % 3,7 g des
reinen Produkts, schmelzend bei 2100O. Dieser Schmelzpunkt verändert sich nicht durch Rekristallisation des Produkts in 40 ml
Dimethylformamid·
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden
auf analoge Welse hergestellt.
!Tabelle 2
|
Nr. des
Beispiels |
Hr. des
Codes der geprüften Verbin dung |
R |
lösungsmittel
zur Rekristalli sation |
Schmelz
punkt 0O |
Aus
beute (*) |
| 17 | IB 1170 | ""°H2^Z^ | He thoxyäthanol | 202 | 63 |
| 18 | IB 1172 | Me thoxyäthanöl | 200 | 58 |
(benzyl^'-piperazinyl-i1)-/* äthyl - oc amino -4-cumarin:
6*5'
8 1
309882/1388
233Ί438
Man erwärmt zwei Stunden lang im Rückfluß eine lösung von 5,4 g
(0,03 mol) Ohlor-4-cumarin, 6,6 g (0,03 mol) Benzyl-1~(amino-oc
äthyl-ß)-4-piperazin (Siedepunkt *bei 0,7 mm Quecksilber 1360O)
4,2 ml Triäthylamin in 30 ml wasserfreiem Äthanol.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum gewinnt man den Rest aus Wasser, 20 ml einer Lösung von K2OO, 2 M und 100 ml
Chloroform. Nach Trocknen der Chloroform-Phase über Na2SO, verdampft
das Lösungsmittel. Man gewinnt einen öligen Rückstand der Base. Man bildet das Dichlorhydrat dieser Base und behandelt
es mit der theoretischen Menge HCl in Ithanol. Durch Rekristallisation
des Dichlorhydrats in 50 ml eines Gemisches von Äthanol
,Vol.-
und Wasser (Verhältnis 3/1) gewinnt man bei einer Ausbeute von 51 i» 6,5 g reines Dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 220 - 2250O.
und Wasser (Verhältnis 3/1) gewinnt man bei einer Ausbeute von 51 i» 6,5 g reines Dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 220 - 2250O.
Die reine Base wird in üblicher Weise isoliert und charakterisiert
durch ihr nukleares magnetisches Resonanz-Spektrum in ODCl, gegenüber Tetramethylsilan als interne Bezugnahme.
Man findet:
8H des Üperazin-Zyklus bei 2,55 ppm, (CH2)ρ der diaminierten Kette bei 2,8 und 3,2 ppm
CHg-benzyliert bei 3,54 ppm
H in -3 des Cumarins bei 5»25 ppm,
NH-in -4 des Cumarins bei 6,3 ppm.
309882/1388
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Versuchstieren geprüft und haben eine psychotrope Reaktion, eine Wirkung auf die Reaktionen
unter Vermittlung des autonomen Nervensystems und eine Hemmung der Wirkungen der Serotonine, der Amphetamine, der
Apomorphine und der Reserpine ergeben.
Psychotrope Wirkung
Sie wird beurteilt durch den Fluchttest und durch den Elektroschock-Test.
1. Fluchttest: Untersuchung des Verhaltens von Tieren in Freiheit:
Man verwendet die von BOISSIBR und seinen Mitarbeitern
(Therapie, 1965, 20, 895-906) vorgeschlagenen Protokolle.
Die Verbindungen der Formel I werden auf oralem Wege Gruppen von acht konventionellen Mäusen verabreicht.
Die Anzahl der Abgänge der behandelten Tiere wird ständig verkleinert. Beispielsweise DA 50 von LB 11 70 ergeben sich
bei 95 mg/kg, bei LB 1172 30 mg/kg.
Bei verschiedenen Verbindungen (LB 1180, LB 1190) kann man bei geringen Dosen eine sehr deutliche Steigerung der Zahl
der Abgänge (100#) beobachten.
2. Versuch durch Elektroschock:
Man verwendet Haare üblicher weiblicher Mäuse von 18 bis
309882/1388
20 g und mindestens einer positiven Reaktion im Verlaufe
eines vorläufigen Versuches 48 Stunden vor dem endgültigen Versuch.
Die in Gruppen von sechs Paaren unterteilten Tiere werden mittels eines Metallrosts einem Elektroschock folgender
Charakteristik ausgesetzt: Frequenz: 5 Hz Dauer: 1 ms Spannung: 90 V.
Man zählt während 3 mn die Anzahl der Erscheinungen, wo die Tiere eine Stellung einnehmen, die derjenigen zweier
einander gegenüberstehenden Boxer entspricht (Kampf).
Die Verbindungen der Formel I werden verabreicht durch den Mund 30 mn vor dem Versuch.
Alle Verbindungen ergeben einen Schutz. Beispielsweise vermindert LB 1170 in einer Dosis von 100 mg/kg um 43 i° die
Anzahl der Kampfstellungen.
3. Hemmwirkung des Amphetamin-Einflusses bei Gruppen von
Mäusen:
Die Tiere werden nach dem Zufall in Gruppen von zehn Mäusen nach einem mittleren Gewicht von 21 * 1 g unterteilt.
Die Verbindung nach Formel I werden durch den Mund verabreicht, 30 min. vor dem Dexamphetamin-Sulfat (30 mg/kg/lP).
309882/138?
233U38
Die Tötlichkeit wird gesteigert 1, 2, 4 und 24 Stunden nach
Versuchsbeginn. Beispielsweise ist die DS 50 der Verbindung
nach Code LB 1170 85 mg/kg.
4. Hemmende Wirkung der Apomorphin-Wirkungen bei der Rattex
Sie Verbindungen der Formel I werden Ratten durch den Hund
verabreicht, 30 min. vor der intraperitonalem Injektion
des Apomorphin-Chlorhydrats (1 mg/kg).
Beispielsweise läßt die Verbindung gemäß Code LB 1170 bei
einer Dosis von 100 mg/kg alle etereotypen Erscheinungen verschwinden.
5. Schutz gegenüber der Ptose und der Hypothermie, hervorgerufen durch die Verabreichung von Reserpin bei der Maust
Die Verbindungen der Formel I werden durch den Hund 30 min. vor der intraperitonalem Injektion des Reserpin (2 mg/kg)
oben von acht Mäusen von 19 - 1 g verabreicht. Die Ftose wird beurteilt nach der Abzeichnung von RUBIN, zwei Stunden
nach der Verabreichung des Reserpin, und die Temperatur wird vier Stunden danach rektal gemessen. Beispielsweise
ist die DE 50 für die Verbindung gemäß Code LB 1190.85 mg/
309882/1388
" U " 233U38
kg/K>.
II Wirkung auf die Reflexe und vermittels des autonomen Nervensystems.
Sie wurde untersucht am arteriellen Druck der Ratte und an isolierten Organen.
1. Arterieller Druck bei der Ratte ι
Man verwendet männliche Ratten EOPS eines Gewichts von 300 g, anästhesiert mit Äthylcarbamat (1g/kg/lP). Der karotidienne
Druck wird mit Hilfe eines Meßgeräts mit variabler Induktanz gemessen.
Die Verbindungen der Formel I erzeugen eine verlängerte Verringerung, aber abhängig von dem arteriellen Druck.
Darüberhinaus hat die Verabreichung wichtige Änderungen in den Reflexen physiologischer Vermittler zur Folge. Man beobachtet
insbesondere eine beträchtliche Verminderung der hypertensiven Wirkungen des Adrenalins.
Beispielsweise vermindert die Verbindung nach dem Code IiB 1171 bei einer Dosis von 10 mg/kg die Amplitude der
Wirkung auf Adrenalin (3//g/kg). Unter den gleichen Bedingungen
fuhrt eine Dosis von 300 ju g/kg der Verbindung
nach dem Code LB 1172 zu gleichen Ergebnissen. Diese letztere kehrt die Wirkungen des Arednalins bei einer
Dosis von 1mg/kg um.
309882/1388
• 233U38
2. Isolierte Organe:
Die hemmende Wirkung des Catecholamins wird an isolierten Samenbläschen der Ratte untersucht.
In vitro weisen die Verbindungen der Formel I eine inhibierende Kraft ebenso auf die Wirkungen des Adrenalins,
als auch des Noradrenalins auf. Ebenso wurden die Werte
des pA2 für die Verbindung nach dem Code LB 1171 tibereinstimmend
bei 5,1 im Falle von Adrenalin, 5,3 im Falle von Noradrenalin und 7,1 in beiden Fällen der Verbindungnach
dem Code LB 1172 gefunden.
III Inhibierende Aktivität der Wirkungen des Serotonins: Ebenso in vivo, als auch in vitro zeigen die Verbindungen
der Formel I eine inhibierende Aktivität der Wirkungen des Serotonins.
1. In vitro:
Der Antagonismus wird untersucht gegenüber der Krampf erzeugenden Wirkung des Serotonins auf den isolierten
Uterus von Ratten.
Beispielsweise zeigte sich der Wert des pA2 der Verbindung nach Code LB 1171 gleich 6 und derjenige der Verbindung
nach Code LB 1172 gleich 4,5.
2. In vivo:
Die Verbindungen der Formel I, durch den Mund der Ratte
309882/1388
verabreicht, rufen eine Verringerung der Ödeme auf, die
einer intraplantaren Injektion des Serotonins folgen.
Beispielsweise, beträgt die DA 50 der Verbindung entsprechen
LB 1172 50 mg/kg.
Übrigens wurde die !oxizität der Verbindungen der Formel I bei
den Mäusen und der Ratte auf oralem Wege bestimmt und der Prozentsatz der Sterblichkeit 72 Stunden nach Verabreichung.
Man hat festgestellt! daß die Toxizität dieser Verbindungen gering
ist.
Beispielsweise erlaubt die Methode von KARBER und BEREENS die
Ermittlung, daß die DL 50 der Verbindungen nach Code LB 1170 und LB 1172 bei Mäusen entspricht 1 200 mg/kg/PO und 480 mg/kg/PO
und bei der Ratte 1 850 mg/kg/PO und 950 mg/kg/PO.
Übrigens ist der Abstand zwischen den lethalen Dosen und den pharmakologisch aktiven Dosen der Verbindungen der Formel I ausreichend
groß, um ihre therapeutische Anwendung und insbesondere die psychotrope und antipsychotische, zu gestatten.
309882/1388
Claims (7)
- Patentansprüche233H38Verbindung nach Formel I- Rwobeiρ 0 oder 1,η 0 oder eine gerade Zahl zwischen 1 und 5, X ein Stickstoffatom oder das Radikal>OH, R ein Wasserstoffatom,ein Alcoyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Arylalooyl-Radikal oder
ein Aryl-Radikal istwobei die verschiedenen Radikale durch eine freie Hydroxylgruppe, veräthert oder verestert, durch ein Halogen-Atom, durch eine Methylgruppe oder durch eine Trlfluormethyl-Öruppe s*b~ stituiert sein kann. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel 1 ρ » η » 0, X ein Stickstoffatom bilden.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl in Formel I ρ ■ 1 und η - 0 sowie X ein Stickstoffatom309882/1388bilden.
- 4· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I P » 1 und η « 0 sowie X das Radikal^GH bilden.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I ρ « 1, η » 2 und X Stickstoff bilden.
- 6· Verfahren zur Herstellung, von Verbindungen nach Formel I, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Halogen-4-cumarins der Formel II(II)wobei Y ein Wasserstoff atom ist, mit einer aminierten Verbindung der Formel IIIH(NH)p - (OnH2n) - j(]^H - R (Dwobei n, p, X und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben·
- 7. Verwendung der Verbindungen naoh Anspruch 1 bis 5 als Medikamente mit psychotropen und antipayohotischen Eigenschaften.309882/1388
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|---|---|---|---|
| FR7222423A FR2189027B1 (de) | 1972-06-21 | 1972-06-21 | |
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1974
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