DE2411406A1 - Aralkylamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aralkylamine und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

  • Aralkylamine und Verfahren zu ihrer herstellung Substituierte exylamine, wie das 2-Isopropyl-amino-6-methylheptan und das N-2-Cyclohexyläthyl-hexylamin sind schon als Arzneimittel mit antihistaminischer bzw. vasodilatierender Wirkung in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt worden.
  • Die reduktive Alkylierung von Aminen, z.B. mit einem Überschuß von Natriumcyanoborhydrid und Eormaldehyd in AcetonitriL mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd, Wasserstoff und Palladiunikohle in Gegenwart von Wasser ist bekannt, ebenso die Umsetzung von Amin mit Natrium in Pyridin und die Äthylierung der Amingruppe mit Äthylen.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Basis an substituierten Aminen für therapeutische Zwecke durch therapeutisch wirksame Amine der allgemeinen Formel I (siehe Formeiblatt) erweitern läßt, worin R ein substituierter Phenylrest, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit je 1 bis 4, zusammen jedoch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei etwa in p-Stellung stehende Alkyl-Substituenten von wenigstens einem anderen Alkylrest durch ein Ring-C-Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei etwa vorhandene Fluor-Substituenten in p-Stellung angeordnet sind und, wenn 2 Halogen-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung zur substituierten Aminomethylengruppe angeordnet sind, enthält, R2 ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette, wobei die Alkylkette, auch in Butylresten, durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei a) etwaige Verzweigungen in ß-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer weiteren Verzweigung vorliegen, b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält, c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung zum N-Atom stets Methyl ist, und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel substituiert ist, worin R und R5 je einen Alkylrest mit zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Zweckmäßig ist in den erfindun sgemäßen Verbindungen R1 ein Phenylrest, der durch 3 Alkylreste in ortho-, ortho-, para-Stellung substituiert ist.
  • Der Rest R ist vorteilhaft ein substituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist. Dieser Alkyl rest R2 kann auch in Nachbarstellung zum Stickstoffatom eine Methylgruppe aufweisen.
  • Vielfach sind solche Verbindungen besonders geeignet, in denen R2 ein reiner, jedoch verzweigter Alkylrest mit höchstens drei Verzweigungen ist, in dem die Alkylsubstituenten benachbart oder durch ein , 3, 4 oder 5 weitere C-Atome der Hauptkette voneinander getrennt sind. Das gleiche gilt für Verbindungen, in denen R2 eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 6 oder 8 bis 10 C-Atomen ist, die durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist. Auch Verbindungen, in denen R² ein verzweigter Alkylrest ist, der durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist, haben gute Eigenschaften.
  • Bei den beanspruchten Aralkylaminen handelt es sich um bisher nicht beschriebene Verbindungen, die als solche oder zweckmäßig in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können. Anspruchsgemäße Verbindungen zeigen gefäßtonisierende kapillarabdichtende und/oder antiarrhythmische Wirkungen. Physiologisch verträgliche Säuren sind z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure, Carbonsäuren, wie Gluconsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Adipinsäure.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I (siehe Formelblatt), das dadurch gekennzeichnet ist, daß A) Ilalogen- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen und B) sekundäre Amine umgesetzt werden, wobei a) Komponente A) der Formel II und Komponente B) der Formel III oder b) Komponente A) der Formel IV und Komponente B) der Formel V oder c) Komponente A) der Formel VI und Komponente B) der Formel VII entspricht, oder durch Reduktion von Säureamiden der Formeln X bis XIII oder durch an sich bekannte Alkylierung von Aminen der Formel VII, wobei in den Formeln die Reste R1, R² und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch im Fall c) R3 kein Wasserstoffatom ist, und X eine Halogen-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, R6 dieselbe Bedeutung wie R² hat, jedoch ein C-Atom weniger aufweist als R² und R7 ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen ist, der mit einer Dialkyloxophosphinylgruppe der Formel substituiert ist.
  • Geeignete Verbindungen der Formel II sind 3,4,5-Trimethylbenzylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid, 2,3,5,6-Tetramethylbenzylbromid, 4-tert.-Butyl-2,6-dimethyl-benzyljodid, 3-tert.- Butyl-6-methyl-benzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 3-Chlor-benzylchlorid, 2-Chlor-benzylchlorid, 2,6-Dichlorbenzylchlorid, 3-Brombenzylchlorid, 2-Brombenzylchlorid, 4-Nitrobenzylchlorid oder 2,4, 6-Trimethylbenzyltoluolsulfonsäurees ter oder 4-Fluorbenzylchlorid.
  • Geeignete Verbindungen der Formel IV (siehe Formelblatt) sind z.B. 1-, 2- oder 3-Chlor-,-Brom- oder Jod-pentan, -hexan, -heptan, -octan, -nonan, -decan, I-Chlor-4-methyl-pentan, 1-Chlor-2-äthyl-hexan, 2-Chlor-3-methyl-pentan, 2-Jod-6-methyl-heptan, 2-Chlor-5-hydroxy-5-methyl-heptan, 2-Brom-2,4,4-trimethylpentan, 3-Chlor-propyl-äthyläther, 3-Chlor-propyl-butyläther, 3-Chlorpropyl-hexyläther, 3-Chlor-propyl-isopropyläther und Heptyl(2)-toluolsulfonsäureester.
  • Als Verbindungen der Formel VI können z.B. Methyljodid, Propylbromid, n-, iso- eder Butyl-chlorid und Dimethylphosphinylmethylchlorid eingesetzt werden.
  • Geeignete Amine der Formel III sind z.B. die verschiedenen 1-, 2- oder 3-Aminopentane, -Aminohexane, -Aminoheptane, -Aminooctane, -Aminononane, -Aminodecane, wie die normalen Verbindungen oder die folgenden verzweigten Verbindungen: 1-, 2- oder 5-Amino-4-methyl-pentane, 1-Amino-2-äthyl-hexane, 2-Amino-3-methyl-pentane, 2-Amino-5-methyl-hexane, 2-Amino-4-methyl-hexane, 2-Amino-6-methyl-heptane, 2-Amino-5-hydroxy-5-methyl-heptane, 2-Amino-2,4,4-trimethylpentane, 3-Aminopropyl-äthyl-äther, 3-Aminopropyl-äther, 3-Aminopropyl-hexyläther, 3-Aminopropyl-isopropyl-äther, 2-Methyl-amino-heptan, 2-Propylaminoheptan, 2-Dimethylphosphinylmethyl-aminoheptan, 2-Amino-n-nonan, 2-Amino-ndecan, 3-Amino-n-octan, 2-Amino-7-methyl-octan, 2-Amino-3,6-dimethyl-heptan.
  • Als Amine der Formel V werden beispielsweise genannt: 3,4,5-Trimethyl-benzylamin, 2,4,6-Trimethyl-benzylamin, 2,3,5,6-Tetramethyl-benzylamin, 4-tert.-Butyl-2,6-dimethylbenzylamin, 3-tert.-Butyl-6-methylbenzylamin, 4-Fluorbenzylamin, 4-Chlorbenzylamin, 3-Chlorbenzylamin, 2-Chlorbenzylamin, 2,6-Dichlorbenzylamin, 3-Brombenzylamin, 2-Brombenzylamin, 4-Nitrobenzylamin, aber auch die entsprechenden sekundären Amine, die am Stickstoffatom, z.B. mit einem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Dimethylphosphinylmethyl- oder Dimethylphosphinyl-propylrest substituiert sind.
  • Ein Amin der Formel VII ist z.B. 2-(2,4,6-Triniethyl-benzyl)-aminoheptan.
  • Sofern die genannten sekundären Amine mindestens ein optisch aktives Kohlenstoffatom aufweisen, lassen sie sich auch in Form ihrer Razemate oder ihrer optisch aktiven Isomeren einsetzen.
  • Die Umsetzung gemäß Arbeitsweisen jR und ET können zweckmäßig in Lösungsmitteln erfolgen. Nach Arbeitsweise jfsind inerte Lösungsmittel, wie Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dimethvlformamid zweckmäßig. Dies ist insbesondere bei der Umsetzung von Alkyl
    resten
    von Mineralsäuren oder organischen Sulfonsäuren der Fall. Mit Vorteil setzt man hierbei in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B.
  • einer mindestens äquimolaren Menge mindestens eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins bzw. in Gegenwart eines mindestens -äquimofaren Überschusses der sekundären Amine der Formeln III, V oder VII um. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 160 C, vorzugsweise bei 75 bis 1350C.
  • Benutzt man Dimethylformamid als Lösungsmittel, ist zwar kein Säureakzeptor, aber meist eine Temperatur von 70 bis 1600C nötig.
  • Als Alkalicarbonat kommen z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in Frage. Aus der Reihe der tertiären Amine haben sich Diisopropylamin, Tributylamin, Triäthylamin, Picolin.und Pyridin bewährt. Im Falle der Umsetzung eines Aralkylchlorids kann die Reaktion durch einen geringen Zusatz von Natriumjodid beschleunigt werden.
  • Wenn Alkyl-, insbesondere Methyl- und/oder Äthylamine der Formel I nach Ausführungsform III hergestellt werden sollen, können die ueblichen Synthesewege benutzt werden.
  • Zur Reduktion der Carbonsäureamide der Formeln X, XI und XII wird in an sich bekannter Weise z.B. in Tetrahydrofuran oder in einem Dialkyläther, wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Dibutyläther, vorzugsweise am Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, mit geeigneten Hetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder geeigneten Borhydriden, wie Diboran, umgesetzt. Die Zersetzung des im ersten Falle nicht isolierten Adduktes kann mit Essigsäureäthylester, Wasser oder gesättigter Natriumsulfatlösung erfolgen.
  • Die Reduktion speziell der Thiosäureamide der Formel XIII wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man die Thiosäureamide in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton oder in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - gegebenenfalls auch deren Gemischen mit Wasser - mit Raney-Nickel behandelt oder elektrolytisch reduziert.
  • Es ist auch möglich, daß nach der Arbeitsweise c) eine Verbindung der Formel VTJ die durch Hydrierung d) einer Azomethinverbindung der Formel VIII oder e) einer Verbindung IXI (- 3 hergestellt worden ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, umgesetzt wird. Hierfür kommt die an sich bekannte Methode der reduktiven Alkylierung in Frage (siehe "Organic Reactions, vol. IV, Seiten 174 ff). Bei dieser katalytischen Wasserstoffanlagerung werden als Katalysatoren z.B. Platin, Palladium, Nickel und Kobalt bevorzugt. Auch Reduktionen mit Natrium oder Natritimamalgam in Alkohol, Zink in Essigsäure und elektrolytisch an der Blei- oder Kupferkathode sind durchführbar.
  • Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gewöhnlich kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenterale, rectale und äußerliche Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischen passender und verträglicher fester oder flüssiger Hilfs- oder Trägerstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, z.B. Natriumcarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten Dragees, Kapseln, Lösungen, Pasten oder Suspensionen.
  • Wie die pharmakologischen Versuche zeigten, handelt es sich bei den beanspruchten Verbindungen um Gefäßtonus regulierende Substanzen. Diese Verbindungen erhöhen den Venentonus, ohne einen Spasmus auszulösen, erweitern die Widerstandsgefäße, setzen die erhöhte Permeabilität der Gefäße herab und entfalten antiödematöse und analgetische Wirkungen. Das genannte Wirkungsspektrum sowie die gute Verträglichkeit macht die erfindungsgemäßen Substanzen als gefäßaktive Mittel besonders interessant und den bisher bekannten Standardpräparaten überlegen.
  • Beispiele 1) 2-(2,3,5,6-Tetramethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Nr.l) 36,5 g (0,2 Mol) 2,3,5,6-Tetramethyl-benzylchlorid läßt man 2 Stunden mit 46>0 g (0,4 Mol) 2-Aminoheptan in 100 ml siedendem Benzol reagieren. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Freisetzung der Bases gibt man darauf zum Rückstand eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in Methanol-. Das Reaktion produkt läßt sich vom ausgefallenen Natriumchlorid mittels einer Filternutsche und von 2-Aminoheptan mittels Vakuumdestillation befreien. Zur Überführung in das gewünschte Hydrochlorid behandelt man das verbleibende 2-(2,3,5,6-Tetramethyl-benzyl)-aminoheptan mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert aus Methanol/Essigester um. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 1550C.
  • Ausbeute: 55,4 g (93t der Theorie) 2) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Nr. 2) Die Lösung von 168,7 g (1 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid in 250 ml Toluol wird mit einer Lösung von 230,4 g (2 Mol) 2-Aminoheptan in 250 ml Toluol versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abdampfen des Toluols im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit einer Lösung von 50 g Natriunhydroxyd in 500 ml Wasser gut vermischt und die organische Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand ergibt bei der Vakuumfraktionierung neben 115 g 2-Aminoheptan 236 g (95,5 Z der Theorie) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan vom Siedepunkt 175-1780C (bei 12 Torr). Durch Behandlung der Base mit ätherischer Salzsäure erhält man das gewünschte 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid, dessen Kristalle nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther (1:1) einen Schmelzpunkt von 167° zeigen. Bei der Umsetzung kann 1 Mol 2-Aminoheptan durch 1 Mol einer inerten tertiären Base, wie Triäthylamin, Tributylamin oder Diisopropylamin ersetzt werden.
  • Das Fortschreiten und der Abschluß der Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen: Sorptionsmittel: Kieselgel F254 (Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt), Platte: 5 x 20 cm Fließmittel: I Chloroform-Methanol-85 Zige Ameisensäure (85 + 10 + 5 Voluaenteile) II Chloroform-Methanol (90 + 10) Laufstrecke: 10 cm Detektion: Fluores zenzlöschung Rf (bei Kammer- I 0,54 sättigung) II 0,68 3) (2-Dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino-heptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Nr. 30) a) 12,4 g (0,05 Mol) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan (Beispiel 2) werden mit 6,4 g (0,05 Mol) Chlormethyl-dimethyl-phosphinoxyd in einer Mischung von 100 ml Toluol und 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 7,5 g Trimethylamin bei einer Badtemperatur von 1350C bis zum chroaatographisch kontrollierten Ende der Reaktion umgesetzt. Nach Abtrennung von gebildetem Triäthy lamin-hydr ochlor id, restlichem Triäthylamin und Lösungsmittel wird das Reaktionsprodukt in Äthylacetat aufgenommen. Durch Zugabe von einem geringen Überschuß einer ätherischen Salzsäurelösung wird (2-Dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl)-aminoheptan-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten.
  • Schmlezpunkt: 123°C, Ausbeute: 17,2 g (92% der Theorie) b) 10,3 g (0,05 Mol) 2-(Dimethylphosphinylmethyl)-aminoheptan werden analog a) mit 8,5 g (0,05 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid und c) 12,0 g (0,05 Mol) Dimethylphosphinylmethyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amin werden mit 9,0 g (0,05 Mol) 2-Bromheptan analog a) umgesetzt.
  • Die nach a), b) und c) erhaltenen Hydrochloride sind identisch.
  • 4) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Nr. 2) 2,8 g (0,01 Mol) Thio-(2,4,6-trimethylbenzyl)-2-heptylamid werden in 100 ml 80 Zigem wäßrigen Äthanol mit 3 g Raney-Nickel bei Siedetemperatur im Verlauf von 3 Stunden entschwefelt. Nach, Entfernung von Raney-Nickel und Lösungsmittel zeigt die den Rückstand bildende 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-Base einen Siedepunkt von 175-1780C (bei 12 Torr). Hieraus wird analog Beispiel 2 das Hydrochlorid hergestellt. Es ist in allen physikalischen Eigenschaften identisch mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensprodukt. Ausbeute: 2,2 g (90 % der Theorie).
  • 5) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Pormelblatt Nr. 2) 14,8 g 2,4,6-Trimethyl-benzaldehyd und 11,5 g 2-Aminoheptan werden in etwa 100 ml Benzol am Wasserabscheider zuR Rückfluß erhitzt, bis 1,8 ml Wasser abgeschieden sind. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und das verbleibende öl in etwa 200 ml Methanol gelöst. Unter Umschütteln werden portionsweise 19,0 g Natriumhydrid zugefügt. Man läßt über Nacht stehen, setzt etwa 200 ml Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende bl mit Methylenchlorid. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das verbleibende öl in Äther gelöst. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure fällt das gewünschte Endprodukt aus, welches aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 1670C, Ausbeute über 80%.
  • 6) 2-[thyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)g -aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt 32) In einem dicht verschlossenen Dreihalskolben, der von der einen Seite mit trockenem Stickstoff geflutet wird und dem auf der anderen Seite eine Waschflasche mit Aceton nachgeschaltet ist, werden 1,7 g (0,045 Mol) Natriumborhydrid unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers suspendiert und mit 14,5 g (0,05 Mol) N-Acetyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzyl-amino)-heptan versetzt. Unter Beibehaltung der Stickstoffatmosphäre werden innerhalb einer Stunde 7,8 g (0,055 Mol) Bortrifluoridätherat ebenfalls unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugetropft.
  • Der Ansatz wird eine weitere Stunde nachgerührt. Anschließend werden unter Ausschluß von Luft 30 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Wasser hinzugefügt. Das eventuell noch im Kolben befindliche Diboran wird mit hilfe von Stickstoff in die Waschflasche mit Aceton zwecks Zerstörung übergeleitet. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Man saugt von den anorganischen Salzen ab, versetzt das Filtrat mit einem Überschuß von 20 Ziger Natronlauge und extrahiert die organische Phase mit Äther. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeeengt und mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das gewünschte Endprodukt aus. Man saugt ab und trocknet die farblosen Kristalle schnell im Hochvakuum über Diphosphorpentoxyd. Durch Eindampfen der ätherischen Lösung kann noch ein weiterer Anteil trimethyl-benzyl>J-aminoheptan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1190C gewonnen werden.
  • Die dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt mit Fließmittel I (siehe Beispiel 2) den Rf-Wert 0,45.
  • Pharmakologische Prüfung Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen ergibt sich aus folgenden Versuchen.
  • 1) Isolierter Venen- und Aortenstreifen Die Versuche wurden an isolierten Venen- und Aortenstreifen von Kaninchen nach der abgewandelten Methode von Furchgott et al (J. Pharmacol. exp. Ther. 108 (1953), Seite 129) vorgenommen, Die Ergebnisse sind aus Tabellen 1 und 2 ersichtlich. Dabei wurde die Kontraktion des Venenstreifens in Adrenalin und die des Aortenstreifans in Noradrenalin mit einer Menge von jeweils 10 g/ml mit einem Wert von 100 zugrundegelegt.
  • 2) Isolierte Rattenpfortader Die Versuche an der Rattenpfortader, einem Organ mit Eigenrhytmik, wurden unter Berücksichtigung der Methode von Berti et al (Arch. int. Pharmacodyn. 184 (1970), Seite 328) durchgeführt. In Tabelle 3 ist die Tonussteigerung in Milligramm in Abhängigkeit von der Adrenalinkonzentration angegeben. Zum Vergleich sind die Werte für die bekannte Substanz Heptaminol mit angegeben.
  • 3) Durchflußänderung am isolierten Kaninchenohr Die Versuche wurden nach Krakow-Pissemski (Pflügers Archiv 151 (1913), Seite 583 und 156 (1914), Seite 426) durchgeführt. In Tabelle 4 sind die ermittelten Werte für die gefäßverengende Wirkung in Ringer-Lösung und in Tabelle 5 für die gefäßerweiternde Wirkung in Ringer-Norfenefrin-Lösung in Abhängigkeit von der Konzentration der jeweiligen Lösung zusammengestellt. Zum Vergleich wurden die mit dem bekannten Präparat Aescin-Natrium ermittelten Werte angegeben.
  • 4) Relative Coronardurchflußänderung am isolierten Meerschweinchenharz nach Langendorff Nach diesem bekannten Verfahren (Pflügers Archiv 61 (1895), Seite 219) wurden die Werte im Vergleich zu den Ergebnissen mit dem bekannten Heptaminol in Tabelle 5 zusammengestellt.
  • 5) Histamin-Quaddel-Test Der Test nach Halpern (Presse medicale 65 (1949), Seite 949) wurde modifiziert und dabei die kapillarpermeabilitätshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Ver- -bindungen geprüft. Die Blaufärbung an 2 intracutanen Histamin-Injektionsstellen pro Tier, ausgelöst durch i.v. verabreichtes Trypanblau (2 Minuten vor Histamin), wird nach der folgenden Wertskala beurteilt: keine Blaufärbung X 0 angedeutete Blaufärbung - 2 deutliche Blaufärbung - 4 starke Blaufärbung - 6 Die vorstehende Bewertung ergibt sich aus der Summe der beiden Injektionsstellen.
  • Die Prüfsubstanzen werden 30 Minuten vor der Histamin-Injektion i.p. verabreicht.
  • Die Ergebnisse im Vergleich zu Aescin-Natrium zeigt Tabelle 6. Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium wurde wegen ihrer optimalen Wirksamkeit 16 Stunden vor der Injektion verabreicht, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.
  • 6) Toxizität an der Maus Die Toxizität wurde nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 97 (1949), Seite 399) an der Maus bestimmt. Im Vergleich dazu wurden die Werte mit dem bekannten Aescin ermittelt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 7 ersichtlich.
  • Die vergleichende Prüfung mit jeweils 0,1 Ziger Lösung auf Venen- und Augenverträglichkeit am Kaninchen führte zu gleichsinnigen Ergebnissen.
  • 7) Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems Nach diesem Test wurden entzündungshenanende und antiödematöse Effekte am Carrageenin- und Serotonin-Pfotenödem an der Ratte nach Siegmund et al (Proc. Soc.
  • exp. Biol. Med. 95 (1957), Seite 729) nachgewiesen. Die Werte sind in Prozent, bezogen auf die Werte der scheinbehandelten Kontrollversuche angegeben. Dabei wurde die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen geprüft.
  • Die Ergebnisse zeigt Tabelle 8.
  • 8) Writhing-Test Nach dieser Prüfung (siehe Winter et al Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962), Seite 544) wurde die Hemaung der Schleifbewegungen an der Maus beobachtet, um etwaige analgetische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen festzustellen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengestellt.
  • 9) Hot-plate-Test Dieser Test wurde nach Chen und Beckman (siehe Science 113 (1951), Seite 631) an der Maus durchgeführt.
  • T a b e l l e 1 Isolierter Venenstreifen Beispiel-Nr. 2 3 4 6 12 13 14 22 26 27 28 30 Aescin-Natrium (Vergleich) g/ml 10-5 4 14 13 3 x 10-5 15 8 28 10-4 16 18 6 16+) 20 14 18+) 60+) 19 20 19 15 1,6 x 10-4 32 16 30 +) Prüf-Substanz in Propandiol gelöst T a b e l l e 2 Isolierter Aortenstreifen Beispiel-Nr. 2 3 4 10 22 24 27 28 Aescin-Natrium (Vergleich) g/ml 10-4 10 19 22 9 15 15 18 14 0 Tabelle 3 Isolierte Rattenpfortader Beispiel-Nr. 2 22 27 28 Heptaminol g/ml (Vergleich) 10-6 + 65 - 9 + 21 + 9 + 106 +225 + 19 + 57 + 9 + 185 +271 +250 + 84 + 47 T a b e l l e 4 Realtive Durchflußänderung am perfurndierten Kaninchenohr (gefäßverengende Wirkung) Beispiel-Nr. 2 3 4 7 8 12 14 20 22 23 25 26 27 28 29 30 31 Aescin-Natrium g/m (Vergleich) a) Gefäßverengende Wirkung (Ringer-Lösung) 10-6 - 6 3 x 10-6 -33 10-5 0 0 0 - 2 +11 - 6 0 -92 3 x 10-5 0 0 + 8 -5 0 - 4 -13 -41 10-4 0 0 -42 +25 0 b) Gefäßverengende Wirkung (Ringer-Norfenefrin-Lösung) 10-7 + 3 + 3 + 4 + 3 +7 10-6 + 31 + 43 + 40 + 3 + 12 + 1 +29 +4 +12 3 x 10-6 + 39 10-5 + 73 +105 +104 + 4 + 93 +58 +79 +41 3 x 10-5 + 38 + 31 +34 +66 +12 + 30 0 +12 +47 +19 +67 0 10-4 +112 +131 +147 +87 ++) ++) Es wurde ein Vergleich mit Heptaminol durchgeführt, der eine Vergleich ergab T a b e l l e 5 Realtive Coronadurchflußänderung am isolierten Meerschweinchenherz (Langendorff) Beispiel-Nr. 1 2 3 4 5 6 10 15 16 17 19 21 22 26 28 29 30 Hept- Aescin-Natrium µg aminol (Vergleich) (Vergleich) 10 + 53/-14 + 17 +14 + 31 +118 +129 +33 +55 + 86 +30/-15 +22 + 63 +28 + 29 + 52 +158 0 - 8 30 +130/-11 + 72 +19 + 76 +280 +187 +68/-21 +61 +138 +71/-10 +23 +109 +57 +118 +111 +211 0 -38 100 +120 +30 +125 +85/-17 +226 +232 0 T a b e l l e 6 Histamin-Quaddel-Test Beispiel-Nr. 2 3 4 22 25 26 27 28 29 31 Aescin-Natrium mg/kg i.p. (Vergleich) 0,1 3,5 0,3 3,4 1,0 2,6 2,5 3,1 2,6 1,8 3,6 3,3 2,2 2,5 3,8 3,0 1,7 2,5 1,7 1,3 1,3 1,2 1,9 2,9 1,7 10,0 1,9 1,4 2,6 T a b e l l e 7 Toxizität an der Maus (mg/kg) Beispiel-Nr. 1 2 3 4 7 8 9 11 12 13 14 Aescin-Natrium Appl.-Art (Vergleich) i.v. 11,7 10,8 12,4 1,4 - 3,2 i.p. 50-100 114 50-100 50-100 100-250 25-100 100-250 100-250 100-250 100-250 50-100 5 - 10 p.o. 940 134 - 320 Beispiel-Nr. 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Aescin-Natrium Appl.-Art (Vergleich) i.v. 1,4 - 3,2 i.p. 50-100 50-100 25-50 50-100 100-250 50-100 50-100 25-50 100-250 50-100 50-100 5 - 10 p.o. 134 - 320 Beispiel-Nr. 26 27 28 29 30 31 Aescin-Natrium Appl.-Art (Vergleich) i.v. 50-100 1,4 - 3,2 i.p. 50-100 100-250 50-100 50-100 100-250 5 - 10 p.o. 2400 134 - 320 T a b e l l e 8 Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems (%) 3 h p.a. (antiphlog. Wirkung) Beispiel-Nr. 2 3 4 7 13 26 31 mg/kg p.o.
  • 25 53 53 63 52 71 17 100 46 11 16 59 39 200 26 T a b e l l e 9 Hemmung der Schleifbewegungen % Beispiel-Nr. 2 7 8 25 26 mg/kg p.o.
  • 40 32 46 50 53 15 46 45 63 51 67 100 80 77 Diskussion der Ergebnisse Nach Tabellen 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere Verbindung 26 in Tabelle 1 und Verbindung 27 in Tabelle 2, stärkere vasotonisierende Effekte als das Vergleichspräparat AescinNatrium.
  • Die Ergebfnisse nach Tabelle 3 stehen in Übereinstimmung mit den Befunden in den vorhergehenden Tabellen. An der isolierten Pfortader entfalten die erfindungsgemäßen Substanzen - insbesondere Verbindungen 2 und 22 - eine deutlich stärkere Tonussteigerung als die Vergleichssubstanz Heptaminol.
  • -Natrium Besonders günstige Ergebnisse im Vergleich zum AescinYslnd die Effekte am perfundierten Kaninchenohr, vgl. Tabelle 4. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Tabelle 4a keine Gefäßspasmen. Aescin-Natrium löst dagegen bereits mit 10 5 g/ml Gefäßstenosen bis nahe zum Verschluß aus (siehe Tabelle 4a).
  • An Organen mit tonisierenden Gefäßen'erweitern die erfindungsgemäßen Verbindungen konzentrationsabhängig die Gefäßes und zwar sowohl am mit Ringer-Norfenefrin-Lösung per fundierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) als auch am perfundierten Meerschweinchenherz (siehe Tabelle 5). Im Gegensatz dazu verstärkt die Vergleichssubstanz Heptaminol am Kaninchenohr die Ringer-Norfenefrin-Verengung (siehe Tabelle 4b) und zeigt am Meerschweinchenherz keine Wirkung (siehe Tabelle 5). Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium zeigt am tonisierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) keine Wirkung und zeigt am Meerschweinchenherz CoronargefäS verengende Effekte.
  • Wie der Histamin-Quaddel-Test nach Tabelle 6 zeigt, bewirken die hier zusammengestellten Verbindungen eine deutlich bessere Hemmung der durch Histamin bedingten Kapillarpermeabilitätssteigerung als Aescin-Natrium.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Substanz an der Maus (siehe Tabelle 7) ist deutlich günstiger als die von Aescin-Natrium. Analoge Ergebnisse zeigen auch Versuche mit Kaninchen.
  • Etwaige entzündungshemmende und antiödematöse Effekte der erfindungsgemäßen Substanzen ergeben sich aus den Versuchen am Carrageenin- und Serotonin-Pfotenödem. Die hierbei, insbesondere anhand von Tabelle 8, nachgewiesenen Effekte sowie die ermittelten analgetischen Wirkungen der Substanz bei Writhing-Test (siehe Tabelle 9) und im Hot-plate-Test machen das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere von solchen mit gefäßerweiternder Wirkung, besonders interessant.

Claims (10)

Patentansprüche
1.. Aralkylalkylamine der Formel dadurch gekennzeichnet, daß R ein substituierter Phenylrest, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, zusammen jedoch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei etwa in p-Stellung stehende Alkyl-Substituenten von wenigstens einem anderen Alkylrest durch ein Ring-C-Atom getrennt sind, oder I oder 2 Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei etwa vorhandene Fluor-Substituenten in p-Stellung angeordnet sind und, wenn 2 Halogen-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung zur substituierten Aminomethylengruppe angeordnet sind, enthält, R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, jedoch mindestens 4 in einer Kette ist, wobei die Alkylkette durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei a) etwaige Verzweigungen in ß-Stellung zum N-Atom nur zusammen mit mindestens einer'weiteren Verzweigung vorliegen, b) die Alkylkette höchstens drei Verzweigungen enthält, c) ein alleiniger Alkylrest in a-Stellung.zum N-Atom stets Methyl ist,und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der mit einer Dialkylphosphinylgruppe der Formel substituiert ist, worin R und R5 je einen Alkylrest mit zusammen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Phenylrest ist, der durch 3 Alkylreste in ortho-, ortho-, para-Stellung substituiert ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein unsubstituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen ist, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist.
4. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch-gekennzeichnet, daß R2 in Nachbarstellung zum N-Atom eine Methylgruppe aufweist.
5. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Säureadditionsaalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren sind.
6. Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der F8r1 (1) durch Umsetzung von A) Halogen- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen -und B) sekundären Aminen, wobei a) Komponente A) der Formel II und Komponente Bltder Formel III oder b) Komponente A) der Formel IV und Komponente B) der Formel V oder c) Komponente A) der Formel VI und Komponente B) der Formel VII entspricht, oder durch Reduktion von Säureamiden der Formeln X bis XIII oder durch an sich bekannte Alkylierung von Aminen der Formel VII, wobei in den Formeln die Reste R1, R² und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch im Fall c) R3 kein Wasserstoffatom ist, und X eine Halogen-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, R6 dieselbe Bedeutung wie R2 hat, jedoch ein C-Atom weniger aufweist als und R7 ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen ist, der mit einer Dialkyloxophosphiiiylgruppe der Formel substituiert ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Arbeits-, weise c) eine Verbindung der Formel VII, die durch Hydrierung d) einer Azomethinverbindung der Formel VIII oder e) einer Verbindung IXt hergestellt worden ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Aralkylaminen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch geken.nzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen oder flüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und/oder mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, in eine geeignete Dosierungsform bringt.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen oder flüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
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