DE2411406B2 - Benzylalkylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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.Substituierte Hexylaiiiine, wie das 2-lsopropyl-amino-6-methylheptan und das N-2-Cyclohexyläthyl-hexylamin sind schon als Arzneimittel mit antihistaminischer bzw. vasodilatierender Wirkung in Form ihrer Hydrochloride eingesetzt worden.

Die reduktive Alkylierung von Aminen, z. B. mit einem Überschuß von Natriumcyanoborhydrid und Formaldehyd in Acetonitril, mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd, Wasserstoff und Palladiumkohle in Gegenwart von Wasser ist bekannt, ebenso die Umsetzung von Amin mit Natrium in Pyridin und die Äthylierung der Amingruppe mit Äthylen.

Aus einer Veröffentlichung sind Benzylaminoätherverbindungen bekannt, die zum Teil Acetamidgruppen aufweisen bzw. die in Form von 2,4- oder 3,4-Dichloroder4-Nitrobenzylderivaten vorliegen können. Demgegenüber sind nach vorliegender Erfindung keine Alkanoylverbindungen vorgesehen, ebensowenig Ätherverbindungen mit einer Nitrogruppe oder Benzylderivate mit Halogensubstituenten in 3- oder4-Stellung.

Eine weitere Druckschrift beinhaltet Dihalogen-benzylacetamide. Hierbei handelt es sich um eine andere Verbindungsklasse als nach vorliegender Erfindung.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Basis an substituierten Aminen für therapeutische Zwecke durch therapeutisch wirksame Benzylalkylamine der allgemeinen Formel I

R'—CH₂-N-R²

R³

oder deren Säureaddilionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren erweitern läßt, worin in Formel 1

R¹ ein substituierter Phenylrest, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit I bis 4, zusammen jedoch mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei neben einem in p-Stellung stehenden Alkyl-Substituenten keine weiteren in m-Stellung stehenden Alkylreste vorhanden sind, oder eine p-Nitrogruppe oder ein p-Chlor- oder p-Fluoratom oder 1 oder 2 Brom- oder Chloratome, wobei, wenn 2 Chlor-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung zur substituierten Aminomethylengruppe angeordnet sind, enthält,

R² ein durch Methylgruppen verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der mindestens 4 Kohlenstoffatome in einer Kette enthält, wobei die Alkylkette durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen und bzw. oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei bei einer Verzweigung in j3-Stellung zum Stickstoffatom noch eine weitere Verzweigung vorliegt und die Alkylkette höchstens zwei Verzweigungen enthält und die p-Nitrogruppe im Rest R¹ nur dann vorhanden ist, wenn R² ein unsubstituierter und ununterbrochener Alkylrest ist,

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest oder einen Methylrest bedeutet, der mit einer Dimethyloxophosphinylgruppe der Formel

CH,
— P

Il \

O CH₃

substituiert sein kann.

Zweckmäßig ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen R¹ ein Phenylrest, der durch 3 Alkylreste in ortho-, ortho-, para-Stellung substituiert ist.

Der Rest R² ist vorteilhaft ein substituierter Alkylrest mit 5 bis 8, vorzugsweise bis 7 C-Atomen, der frei von Sauerstoffunterbrechungen ist. Dieser Alkylrest R² kann iiuch in Nachbarstellung zum Stickstoffatom eine Methylgruppe aufweisen.

Vielfach sind solche Verbindungen besonders geeignet, in denen R² ein reiner, jedoch verzweigter Alkylrest mit höchstens zwei Verzweigungen ist, in dem die Aikylsubstituenten benachbart oder durch 1, 3,4 oder 5 weitere C-Atome der Hauptkette voneinander getrennt sind. Das gleiche gilt für Verbindungen, in denen R² eine unverzweigte Alkylkette mit 4 bis 6 oder 8 bis IOC-Atomen ist, die durch ein Äthersauerstoffatom unterbrochen ist. Auch Verbindungen, in denen R² ein verzweigter Alkylrest ist, der durch Äthersauerstoffatom unterbrochen ist, haben gute Eigenschaften.

Bei den beanspruchten Aralkylaminen handelt es sich um bisher nicht beschriebene Verbindungen, die als solche oder zweckmäßig in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können. Die beanspruchten Verbindungen zeigen gefäßtonisierende kapillarabdichtende und bzw. oder antiarrhythmische Wirkungen. Physiologisch verträgliche Säuren sind z. B. Mineralsäure^, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure, Carbonsäuren, wie Gluconsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Adipinsäure.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der Formel

R¹—CH₂-N-R²
R³

durch Umsetzung von A) Halogen- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen und B) sekundären Ami-⁴⁽¹ nen, wobei

a) Komponente A) der Formel

R¹—CH₂-X (II)

und Komponente B) der Formel

HN-R² (III)

R³

oder

b) Komponente A) der Formel

X-R² (IV)

und Komponente B) der Formel
R^l—CH₂-NH (V)

R³

oder
bo c) Komponente A) der Formel

X-R³ (VI)

und Komponente B) der Formel

R^l—CH₂-N-R² (VII)

H
entspricht, oder durch Reduktion von Säureamiden der

Formeln

R¹—C—Ν —R²

Il I

O R¹
R¹—CH₂-N-C-R⁶

R³ O
R¹—CH₂-N-R²

C-= O

R⁷
R¹— C— N — R²

Il I

S R³

(X)

PCI)

PCM)

(XIII)

CH₃

— P

oder durch an sich bekannte Alkylierung von Aminen der Formel (VII), wobei in den Formeln die Reste

R¹, R² und R^J die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch im Fall c) R¹ kein Wasserstoffatom ist und der Rest X eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, im Fall a) ein Chloratom und im Fall c) auch eine Halogengruppe bedeutet,

R^b dieselbe Bedeutung wie R² hat, jedoch ein Kohlenstoffatom weniger aufweist als R² und

R⁷ ein Äthylrest oder ein Methylrest ist, der mit einer Dimethyloxophosphinylgruppe der Formel

O CH₃

substituiert ist, wobei die Produkte als solche genommen oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

Geeignete Verbindungen der Formel Il sind

2,4,6-Trimethylbenzylchlorid,

2,3,5,6-Tetramethylbenzylbroinid,

4-tert.-Butyl-2,6-dimethyl-benzyljodid,

S-tert.-Butyl-e-methyl-benzylchlorid,

4-Chlor-benzylchlorid,

3-ChIor-benzylchlorid,

2-Chlor-benzylchlorid,

2,6- Dichlor-benzylchlorid,

3-Brombenzylchlorid,

2-Brombenzylchlorid,

4-Nitrobenzylchlorid oder

2,4,6-Trimethylbenzyltoluolsulfonsäureesleroder

4-Fluorbenzylchlorid.

Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z. B. 1-, 2- oder 3-Chlor-, Brom- oder Jod-pentan, -hexan. -heptan, -octan, -nonan, -decan, i-Chlor-4-methyl-pcntan, l-Chlor-2-äthyl-hexan, 2-Chlor-3-methyl-pentan, 2-|od-6-methyl-heptan, 2^1110^5-1^^^-5^611^1-heptan. 3-Chlor-propyl-äthyläther, 3-Chlor-propyl-butyläther, 3-Chlor-propyl-hexyläther, 3-Chlor-propyl-isopropyläther und Heptyl(2)-toluolsulfonsäureester.

Als Verbindungen der Formel Vl können z. B. Methyljodid, Propylbromid, n- oder iso- Butyl-chlorid und Dimethylphosphinylmelhylchlorid eingesetzt werden.

Geeignete Amine der Formel III sind z. B. die

verschiedenen 1-, 2- oder 3-Aininopentanc, -Aminohe-Kane, -Aminoheptane, -Aniir.ooctane, -Aminononane.

-Aminodecane, wie die normalen Verbindungen oder die folgenden verzweigten Verbindungen:

1 -, 2- oder 5-Amino-4-methyl-pentanc,

1 -Amino-2-äthyl-hexanc,
'" 2-Amino-3-melhyl-pentane,

2-Amino-5-methyl-hexane,

2-Amino-4-methyl-hexane,

2-Amino-6-methyl-heptane,

2-Amino-5-hydroxy-5-methyl-heptane,
3-Aminopropyl-älhyl-äther,

3-Aminopropyl-hexyl-älher,

3-Aniinopropyl-isopropyl-äther,

2-Methyl-amino-heptan,

2-Propylamino-heptan,

2-Dimethylphosphinylmethyl-aminoheptan,

2-Amino-n-nonan.

2-Amino-n-decan,

3-Amino-n-octan,

2-Amino-7-methyl-octan,
²' 2-Amino-3,6-dimethyl-heptan.

Als Amine der Formel V werden beispielsweise genannt:

so 2,4,6-Trimelhyl-benzylamin,

2,3,5,6-Tetramethyl-benzylamin,

4-tert.-Butyl-2,6-dimcthylbenzylamin,

3-tert.-Butyl-6-methylbenzylamin,

4-Fluorbenz.ylamin,
)■> 4-ChIorbenzylainin,

3-Chlorbenzylamin,

2-Chlorbenzylamin,

2,6-DichlorbenzyIamin,

3-Brombenzylamin,
2-Brombenzylamin,

4-Nitrobenzylamin,

aber auch die entsprechenden sekundären Amine, die am Stickstoffatom, z. B. mit einem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Dimethylphosphinylmethyl- oder Dimethylphosphinyl-propylrest substituiert sind.

Ein Amin der Formel VII ist z. B. 2-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-aminoheptan.

Sofern die genannten sekundären Amine mindestens

so ein optisch aktives Kohlenstoffatom aufweisen, lassen sie sich auch in Form ihrer Razemate oder ihrer optisch aktiven Isomeren einsetzen.

Die Umsetzung gemäß Arbeitsweisen a) und b) können zweckmäßig in Lösungsmitteln erfolgen. Nach Arbeitsweise a) sind inerte Lösungsmittel, wie Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dimethylformamid, zweckmäßig. Dies ist insbesondere bei der Umsetzung von Alkylestern von Mineralsäuren

bo oder organischen Sulfonsäuren der Fall. Mit Vorteil setzt man hierbei in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. einer mindestens äquimolaren Menge mindestens eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins bzw. in Gegenwart eines mindestens äquimolaren Überschusses der sekundären Amine der Formeln III, V oder VII um. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 160⁰C, vorzugsweise bei 75 bis 135°C. Benutzt man Dimethylformamid als Lösungsmittel, ist

/war kein Säureakzcptor, aber meist eine Temperatur von 70 bis 160°C nötig.

Als Alkalicarbonat kommen z. Ii. Nalriumhydrogencarbonat. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in Frage. Aus der Reihe der tertiären Amine haben sich Diisopropylamin, Tributylamin, Triethylamin, Picolin und Pyridin bewährt. Im Falle der Umsetzung eines Aralkylchlorids kann die Reaktion durch einen geringen Zusatz von Natriumjodid beschleunigt werden.

Wenn Alkyl-, insbesondere Methyl- und bzw. oder Äthylamine der Formel I nach Ausführungsform —C— hergestellt werden sollen, können die üblichen Synthescwcge benutzt werden.

Zur Reduktion der Carbonsäureamide der Formeln X, Xl und XII wird in an sich bekannter Weise z. B. in Tetrahydrofuran oder in einem Dialkyläther, wie Diätliyl-, Diisopropyl- oder Dibutyläthcr, vorzugsweise am Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, mit geeigneten Mctallhydridcn, wie Lithiumaluminiumhydrid oder geeigneten Borhydriden, wie Diboran, umgesetzt. Die Zersetzung des im ersten Falle nicht isolierten Adduktes kann mit Lssigsäureäthylester, Wasser oder gesättigter Natriunisulfatlösung erfolgen.

Die Reduktion speziell der Thiosäurcamide der Formel XIII wird in an sich bekannter Weise durchgefühlt, indem man die Thiosäureamide in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton oder in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen — gegebenenfalls auch deren Gemischen mit Wasser — mit Raney-Nickel behandelt oder elektrolytisch reduziert.

Hs ist auch möglich, daß nach der Arbeitsweise c) eine Verbindung der Formel VII, die durch Hydrierung

d) einer Azomclhinvcrbindung der Formel
R¹— CH = N-R² (VIII)

oder

c) einer Verbindung der Formel

R¹-CH, -N=---- R^N (IX)

worin K* ein Alkylidcnrcst mit derselben Bedeutung wie R² ist. hergestellt worden ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R^! Wasserstoff ist, umgesetzt wird. Hierfür kommt die an sich bekannte Methode der rcduktiven Alkylierung in Frage (siehe »Organic Reaclions, Vol. IV, Seiten 174 ff.). Bei dieser katalytischen Wasserstoffanlagerung werden als Katalysatoren /.. B. Platin. Palladium. Nickel und Kobalt bevorzugt. Auch Reduktionen mit Natrium oder Natriumamalgam in Alkohol, Zink in Essigsäure und elektrolytisch an der Blei- oder Kupferkathode sind durchführbar.

Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gewöhnlich kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenteral, icctale und äußerliche Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischen passender und verträglicher fester oder flüssiger Hilfs- oder Trägerstoffc, wie Slärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze. Lösungsmittel, Lösungsvermiulcr, Zäpfchenmasse, Chloriden. Phosphaten und Carbonaten. /.. B. Natriumcarbonat, erfolgen, und zwar in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees. Kapseln, Lösungen, Pasten oder Suspensionen.

Wie die pharmakologischcn Versuche zeigten, handelt es sich bei den beanspruchten Verbindungen um Gefäßtonus regulierende Substanzen. Diese Verbindungen erhöhen den Venentonus, ohne einen Spasmus auszulösen, erweitern die Widerstandsgefäße, setzen die erhöhte Permeabilität der Gefäße herab und entfallen antiödematöse und analgctischc Wirkungen. Das ^ri genannte Wirkungsspektrum sowie die gute Verträglichkeit macht die erfindungsgemäßen Substanzen als gefäßaktive Mittel besonders interessant und den bisher bekannten Slandardpräparaten überlegen.

Kl r> · · I

Beispiele

1) 2-(2,3,5,6-Tetramethyl-benzyl)-aminoheptanhydrochlorid (siehe Formelblatt Nr. 1)

ι ■> 36,5 g (0,2 Mo!) 2,3,5,6-Tetramethyl-benzylchlorid läßt man 2 Stunden mit 46,0 g (0,4 Mol) 2-Aminoheptan in 100 ml siedendem Benzol reagieren. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Freisetzung der Base gibt man darauf zum Rückstand eine Lösung von

2(i 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in Methanol. Das Reaktionsprodukt läßt sich vom ausgefallenen Natriumchlorid mittels einer Filternutsche und von 2-Aminoheptan mittels Vakuumdestillation befreien. Zur Überführung in das gewünschte Hydrochlorid behandelt man

r> das verbleibende 2-(2,3,5,6-Telramethyl-benzyl)-aminoheptan mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert aus Methanol/Essigester um. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 155°C. Ausbeute: 55,4 g (93% der Theorie).

2)2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptanhydrochlorid (siehe Formelblau Nr. 2)

Γ) Die Lösung von 168,7 g (1 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid in 250 ml Toluol wird mit einer Lösung von 230,4 g (2 Mol) 2-Aminoheptan in 250 ml Toluol versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abdampfen des Toluols im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit einer Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml Wasser gut vermischt und die organische Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

4) Der Eindampfrückstand ergibt bei der Vakuumfraktionicrung neben 115 g 2-Aminoheptan 236 g (95,5% der Theorie) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan vom Siedepunkt 175 bis 178° C (bei 12 Torr). Durch Behandlung der Base mit ätherischer Salzsäure erhält

■><> man das gewünschte 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid, dessen Kristalle nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther (1 : 1) einen Schmelzpunkt von 167°C zeigen. Bei der Umsetzung kann 1 Mol 2-Aminoheptan durch 1 Mol einer inerten

ν-, tertiären Base, wie Triethylamin, Tributylamin oder Diisopropylamin ersetzt werden.

Das Fortschreiten und der Abschluß der Umsetzung läßt sich dünnschichtchromalographisch verfolgen:

M) Sorptionsmittel: Kieselgel IV.4 (Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt)
Platte: 5 χ 20 cm

Fließmittel: I Chloroform-Methanol-85%ige Ameisensäure^+ 10+5 Volumenteile)
M IIChloiofcrm-MethanoligO+IO)

Laufstrecke: 10 cm
Detektion: Fluoreszenzlöschung
/?/(bci(bei Kammersättigung) I 0.54 Il 0,68.

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ίο

3)2-[N-(Dimethyloxophosphinylmethyl)-N-(2,4,b-tri-

methylbenzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid

(siehe Formelblatt Nr. 30)

a) 12,4 g (0.05 Mol) 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan (Beispiel 2) werden mit 6,4 g (0,05 Mol) Chlormcthyl-dimethyl-phosphinoxyd in einer Mischung von 100 ml Toluol und 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 7,5 g Trimethylamin bei einer Badtemperatur von 135°C bis zum chromatographisch kontrollierten Ende der Reaktion umgesetzt. Nach Abtrennung von gebildetem Triäthylamin-hydrochlorid, restlichem Triethylamin und Lösungsmittel wird das Reaktionsprodukt in Äthylacetai aufgenommen. Durch Zugabe von einem geringen Überschuß einer ätherischen Salzsäurelösung wird 2-[N-(Dimethyloxophosphinylmethyl)-N-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten.

Schmelzpunkt: 123°C. Ausbeute: 17,2 g (92% der Theorie).

b) 10,3 g (0,05 Mol) 2-(Dimethylphosphinylmethyl)-aminoheptan werden analog a) mit 8,5 g (0,05 Mol) 2,4,6-Trimelhylbenzylchlorid und

c) 12,0 g (0,05 Mol) Dimethylphosphinylmethyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amin werden mit 9,0 g (0,05 Mol) 2-Bromheptan analog a) umgesetzt.

Die nach a), b) und c) erhaltenen Hydrochloride sind identisch.

4)2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydroehiorid (siehe Formelblatt Nr. 2)

2,8 g (0,01 Mol) Thio-(2,4,6-trimcthylbenzy!)-2-heptylamid werden in 100 ml 80°/oigem wäßrigen Äthanol mit 3 g Raney-Nickel bei Siedetemperatur im Verlauf von 3 Stunden entschwefelt. Nach Entfernung von Raney-Nickel und Lösungsmittel zeigt die den Rückstand bildende 2-(2,4,6-Trimcthyl-benzyl)-aminoheptan-Base einen Siedepunkt von 175 bis 178°C (bei 12 Torr). Hieraus wird analog Beispiel 2 das Hydrochloric! hergestellt. Es ist in allen physikalischen Eigenschaften identisch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensprodukt. Ausbeute: 2,2 g (90% der Theorie).

5)2-(2,4,6-Trimethyl-ben/yl)-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt Nr. 2)

14,8 g 2,4,6-Trimethyl-benzaldehyd und 11,5 g 2-Aminoheptan werden in etwa 100 ml Benzol am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt, bis 1,8 ml Wasser abgeschieden sind. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl in etwa 200 ml Methanol gelöst. Unter Umschütteln werden portionsweise 19,0 g Natriumhydrid zugefügt. Man läßt über Nacht stehen, setzt etwa 200 ml Wasser zu und extrahiert das sich abscheidende Öl mit Melhylenchlorid. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das verbleibende öl in Älhcr gelöst. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure fällt das gewünschte Endprodukt aus, welches aus Methylenchlorid-Äther umkrisiullisicrt wird. Schmelzpunkt I67"C, Ausbeute über 80%.

6)2-[N-Äthyl-N-(2,4,6-irimethylben/.yl)-amino]-hep(anhydrochlorid (siehe Formelblatt 32)

In einem dichtvcrschlossenen Dreihalskolben, der von der einen Seite mit trockenem Stickstoff geflutet wird und dem auf der anderen Seite eine Waschflasche mit Aceton nachgcschaltet ist, werden 1,7 g (0,045 Mol) Nalriiimborhydrid unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers suspendiert und mit 14,5 g (0,05 Mol) N-Acetyl-2-(2,4,6-trimeihyl-benzyl-amino)-heptan ver setzt. Unter Beibehaltung der Stiekstoffatmosphäri werden innerhalb einer Stunde 7,8 g (0.055 Mol Bortrifluoridiitherat ebenfalls unter Rühren bei Raum temperatur hinzugetropft. Der Ansatz wird eine weitere Stunde nachgerührt. Anschließend werden unter Aus schluß von Luft 30 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Wasser hinzugefügt. Das eventuell noch im Kolben befindliche Diboran wird mit Hilfe vor

ίο Stickstoff in die Waschflasche mit Aceton zweck Zerstörung übergeleitet. Das Reaktionsgemisch wird irr Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Man saugt von den anorganischen Salzen ab versetzt das Filtrat mit einem Überschuß von 20%iger Natronlauge und extrahiert die organische Phase mi Äther. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet auf ein kleines Volumen eingeengt und mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das gewünschte Endproduk aus. Man saugt ab und trocknet die farblosen Kristalle schnell im Hochvakuum über Diphosphorpentoxyd Durch Eindampfen der ätherischen Lösung kann noch ein weiterer Anteil 2-[N-Äthyl-N-(2,4,6-trimethylben zylj-aminoj-heptan-hydrochlorid vom Schmelzpunk 1I9°C gewonnen werden. Die dünnschichtchromato graphische Untersuchung ergibt mit Fließmittel I (sieht Beispiel 2) den /?_rWert 0,45.

6 b) und c)2,4,6-Trimethylbenzyl-aminoheptan- «I hydrochlorid

Es wird gearbeitet wie nach Beispiel 6, jedoch wire anstelle der Acetylheptanverbindung nunmehr die äquivalente Menge des Amins der 2,4,6-Trimelhylben zoesäure bzw. der 2,4,6-Trimethylthiobenzoesäure unc jeweils des 1-Aminoheptans umgesetzt. Man erhält da; 2,4,6-Trimethylbenzyl-aminoheptan-hydrochlorid (siehe Formelblatt 16) vom Schmelzpunkt I35°C.

7)N-Äthyl-2-(2,4,6-trimethylbcnzylamino)-hcptan-hydrochlorid

12 g 2-(2,4,6-Trimethylbenzylamino)-hcptan, 5,4 Äthylbromid, 10 g Triäthylamin und 100 ml Toluo werden als Gemisch 3 Stunden auf 90⁰C gehalten, bidie dünnschichtchromatographischc Prüfung eine Um Setzung anzeigt. Nach dem Abkühlen der Lösung wire mit wäßriger Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat gclrockne

w und unter vermindertem Druck (< 13 mm Hg) eingc dampft. Nach dem Lösen des Rückstands in Äther wire mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach kurzer /.ei kristallisiert das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von etwa 50% mit einem Schmelzpunkt von 119"C aus.

8) 2-(2,4,6-TriniethyIbenzyl)-aminoheptaM-hydrochlorid (siehe Formclblutt Nr. 2)

Ib8,7 g (1 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid lint

hu 230,4 g (2 Mol) 2-AminohepIan werden in 500 ml Toluo i Sliindcn unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird da; Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Freisetzung de Base versetzt mim den Rückstand mit 500 ml einei IO%igen wäßrigen Nairiumhydroxydlösiing und 500 m

_hr, Methylenchlorid. Die organische Base wird abgelrenn und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Daran entfernt man im Vakuum Methylenchlorid und 2-Ami noheptan.

Beim Versetzen des verbleibenden 2-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-aminoheptans mit ätherischer Salzsäure scheiden sich die farblosen Kristalle des gewünschten Hydrochlorids ab. Der Schmelzpunkt liegt bei I67"C.

8a) Es wird gearbeitet wie nach Beispiel 9, jedoch werden nunmehr anstelle von 1 Mol 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid 304 g 2,4,6-Trimethylbcnzyl-toluolsulfonsäureester umgesetzt. Man erhält dasselbe Produkt wie nach Beispiel 9 mit gleich gutem Ergebnis.

8b) Es wird gearbeitet wie nach Beispiel 9, jedoch werden anstelle von I Mol 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid nunmehr 228 g 2,4,6-Trinieihylbenzylsulfonsäureester umgesetzt. Man erhält dasselbe Produkt wie nach Beispiel 9 mit gleich gutem Ergebnis.

9)2-[N-Dimethyloxophosphinylmethyl)-N-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid

a) Azomethin

29.6 g (0,2 Mol) Mesitylaldehyd und 23 g (0,2 Mol) 2-Aminoheptan werden in etwa 200 ml Toluol am Wasserabscheider auf I15°C erhitzt. Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand löst sich in 350 ml Äthanol und wird unter normalen Druck in Gegenwart von 1,3 g Palladium auf Kohle bei 25°C bis zur Aufnahme von 0,2 Mol Wasserstoff katalytisch hyJriert.

b) Alkylierung

Nach Entfernung des Katalysators wird das Lösungsmittel gegen ein Gemisch von 350 ml Toluol, 200 ml Dimethylformamid, 47 ml Triethylamin und 26 g Chlormethyl-dimethyl-phosphinoxyd ausgetauscht. Das Ende der bei einer Badtemperatur von 135°C geführten Umsetzung läßt sich chromatographisch ermitteln. Durch Abtrennung des Lösungsmittels und des wasserlöslichen Triäthylamin-hydrochlorids erhält man das Reaktionsprodukt, das nun in 350 ml Essigsäureäthylcster mit einem geringen Überschuß einer 8%igen ätherischen Salzsäurelösung versetzt wird. Es werden 68 g (91% der Theorie) farbloser Kristalle von 2-[N-(Dimethyloxophosphinyl-methyl)-N-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino]-heptan-hydrochlorid erhalten.

Schmelzpunkt 123¹¹C.

10) Verbindung IX (siehe Formelblatt)

Es wird gearbeitet wie nach Beispiel 9a) und 9b), jedoch werden an Stelle von Mesitylaldehyd und 2-Aminohcptan nunmehr 29,8 g (0,2 Mol) 2,4,6-Trimethyl-bcnzylamin und 22,8 g (0,2 Mol) Methyl-peniylketon eingesetzt. Man erhält dasselbe Produkt wie nach Beispiel 9b) mit gleich gutem Ergebnis.

Pharmakologische Prüfung

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemä-1.1 en Substanzen ergibt sich aus folgenden Versuchen.

I) Isolierter Venen- und Aortenstreifen

Die Versuche wurden an isolierten Venen- und Aortenslreifen von Kaninchen nach der abgewandelten Methode von Furchgott et al. (|. Pharmacol, exp. Thcr. 108 [1953], Seile 129) vorgenommen. Die Ergebnisse sind aus Tabellen I und 2 ersichtlich. Dabei wurde die Kontraktion des Venenstreifens in Adrenalin und die des Aortenstreifens in Noradrenalin mit einer Menge von jeweils IO ^hg/ml mit einem Wert von 100 /ugrundegelegl.

2) Isolierte Rattenpfortader

Die Versuche an der Rattenpfortader, einem Organ

mit Eigenrhythmik, wurden unter Berücksichtigung der

■-> Methode von Bert i et al.(Arch. int. Pharmacodyn. 184 [1970], Seile 328) durchgeführt. In Tabelle 3 ist die Tonussieigerung in Milligramm in Abhängigkeit von der Adrenalinkonzentration angegeben. Zum Vergleich sind die Werte für die bekannte Substanz Heptaminol mit

in angegeben.

3) Durchflußänderung am isolierten Kaninchenohr

Die Versuche wurden nach K r a k ο w - P i s s e m s k i (Priügers Archiv 151 [1913], Seite 583, und 156 [1914],

ι > Seite 426) durchgeführt. In Tabelle 4 sind die ermittelten Werte für die gefäßverengende Wirkung in Ringer-Lösung und in Tabelle 5 für die gefäßerweiternde Wirkung in Ringer-Norfenefrin-Lösung in Abhängigkeit von der Konzentration der jeweiligen Lösung zusammengestellt. Zum Vergleich wurden die mit dem bekannten Präparat Aescin-Natrium ermittelten Werte angegeben.

4) Relative Coronardurchflußänderung am isolierten
Meerschweinchenherz nach Langendorfi

Nach diesem bekannten Verfahren (Pflügers Archiv 61 [1895], Seite 219) wurden die Werte im Vergleich zu den Ergebnissen mit dem bekannten Heptaminol in Tabelle 5 zusammengestellt.

_i(| 5) Histamin-Quaddel-Test

Der Test nach H a 1 ρ e r η (Presse medicale 65 [1949], Seite 949) wurde modifiziert und dabei die kapillarpermcabilitätshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft. Die Blaufärbung an 2 intracuta-J-; nen Histamin-Injektionsstellen pro Tier, ausgelöst durch i. v. verabreichtes Trypanblau (2 Minuten vor Histamin), wird nach der folgenden Wertskala beurteilt:
Keine Blaufärbung = 0
angedeutete Blaufärbung = 2
Mt deutliche Blaufärbung = 4

starke Blaufärbung = 6

Die vorstehende Bewertung ergibt sich aus der Summe der beiden Injektionsstellen.

Die Prüfsubstanzen werden 30 Minuten vor der •o Histamin-Injektion i. p. verabreicht. Die Ergebnisse im Vergleich zu Aescin-Natrium zeigt Tabelle 6. Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium wurde wegen ihrer optimalen Wirksamkeit 16 Stunden vor der Injektion verabreicht, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.

6)Toxizität an der Maus

Die Toxizität wurde nach Li tch field und WiI-c ο χ ο η (J. Pharmacol, exp.Ther. 97 [1949], Seite 399) an der Maus bestimmt. Im Vergleich dazu wurden die ■>"> Weile mit dem bekannten Aescin ermittelt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 7 ersichtlich. Die vergleichende Prüfung mit jeweils 0,1 %iger Lösung auf Vencn- und Augenverträglichkeit am Kaninchen führte zu gleichsinnigen Ergebnissen.

7) Hemmung des Carrageenin-Pfotenödcnis

Nach diesem Test wurden entzündungshemmende und antiödeniatöse Effekie am Carrageenin- und Serotonin-Pfotenödem an der Ratte nach Sieg m u η d h^r, et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95 [1957], Suite 729) nachgewiesen. Die Werte sind in Prozent, bezogen auf die Werte der schcinbchandellcn Kontrollversuchc angegeben. Dabei wurde die antiphlogistische Wirkung

der erfindungsgcmäßcn Substanzen geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 8.

8)Writhing-Tcsl

Nach dieser Prüfung (siehe Winter et al., Proc. Sot·, exp. Biol. Med. Ill [1962], Seite 544) wurde die Hemmung der Schlcifbcwcgungen an der Mauk. beobachtet, um etwaige analgctischc Wirkungen der 14

erfindungsgemäßen Verbindungen festzustellen. Die IErgebnisse sind in Tabelle 9 zusammengestellt.

9)Hot-pliitc-Tcst

Dieser Test wurde nach C" h c η und Heck mn η (siehe Science 113 [195t], Seite 631) an der Maus durchgeführt.

Tabelle 1

Isolierter Venenstreifen

Beispiel Nr.
2 3

g/ml

12

Xl

26

27

28

30

Aescin-Natrium (Vergleich)

10"⁵
3-10"⁵
10"⁴
1,6-10"⁴

*) Prüf-Substanz in Propandiol gelöst.

15
16
32

6
16

16*) 20

18*)

60*)

14 28 19 30

13

19

Tabelle 2

Isolierter Aortenstreifen

Beispiel Nr.

2 3

g/ml

10

24

27

28

Aescin-Natrium (Vergleich)

10

22

15 18 14

Tabelle 3 Isolierte	Rattenpfortader	22	27	28	Heptaminol (Vergleich)
	Beispiel Nr. 2 g/ml	+ 65 + 225 + 271	- 9 + 19 + 250	+ 21 + 57 + 84	+ 9 + 9 + 47
10~(l ΙΟ"5 10~4	+ 106 + 185

Tabelle 4

Relative Durchflußänderung am perfundierten Kaninchenohr (gefäßverengende Wirkung)

	0	Nr.	4 7
	0	3
	0		(Ringer-Lösung)
Beispiel	Wirkung
2
ß/ml		0
a) Gefäßverengende	0	+ 8
10 "	0	0
3· 10"
10~5
3-1Ο"5
10 4

12

14

20

22

-42

23

+ +

15

Beispiel Nr. 2 3

g/ml

20

22

23

b) Gefäßerweiternde Wirkung (Ringer-Norrenefrin-Lösung) KT⁷
1(Γ⁶
3· 10 ^fc
ΙΟ"⁵
3- 10 ⁵

+ 3 + 31

+ 73

+ 3 + 43

+ 105 + 38

+ +

+ +

+

+

+

ΙΟ"⁴ +112

Tabelle 4 (Fortsetzung)

+ 12

+ 4 + 30 + 131

Beispiel Nr. 25 26

g/ml

27

28

Aescin-Natriun (Vergleich)

a) Gefäßverengende Wirkung (Ringer-Lösung)

-13

b) Gefäßerweiternde Wirkung (Ringer-Norfenefrin-Lösung)

+

10"'	+	3	+ 7
ΙΟ"6	+	1	+ 29
310"6	+	39
ΙΟ"5	+	93	+ 58
3- ΙΟ"5
ΙΟ"4	+	147

+

+

	0	- 6
	0	-33
	+ 12	-92
	+ 41
+ 79
+ 67	0

+ 87

**) Es wurde ein Vergleich mit Heptaminol durchgeführt, der eine Verengung ergab.

Tabelle 5

Relative Coronardurchflußänderung am isolierten Meerschweinchenherz (Langendorff)

	Beispiel Nr.	5 (Fortsetzung)	17	3 4	31	26	5 6	10	29	15 16	17
	1 2	Beispiel Nr. 19 με	72		76	+ 28			+ 52
	με	+ 30/-15	120	+ 14 +	125	+ 57	+ 118 +	129 +33	+ 111	+ 55	+ 86
10	+ 53/-14 +	+ 71/-1O		+ 19 +			+ 280 +	187		+ 68/-2I +61	+ 138
30	+ 130/-Il +		21	+ 30 +					+ 85/-17
100	+		+ 22
Tabelle		+ 23	22	28	Heptaminol 30 (Vergleich)	Aescin- Natrium (Vergleich)
			+ 63	+ 29	+ 158 0	- 8
10		+ 109	+ 118	+ 211 0	-38
30		+ 226	+ 232 0
100

6ü9 5iü/2!

17 18

Tabelle Histamin-Quaddel-Test

Beispiel Nr. 2 mg/kg i.p.

22

25

26

28

29

Aescin-Natrium (Vergleich)

0,1 0,3 1,0 2,5 3,0 10,0

3,5 3,4 2,6

1,7 1,9

2,5 2,5

3,1

1,7

2,6 1,3

1,3 1,4

1,8 3,6

1,2 1,9 2,9

1,7

2,6

2,2 3,8

Tabelle

Toxizität an der Maus (mg/kg)

Appl.-Art Beispiel Nr.

1

Aescin-Natrium

(Vergleich)

Lp. p.o.

50-100

11,7	10,8	12,4
114	50-100	50-100
940

100-250 25-100

1,4-3,2 100-250 5-10

134-320

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Appl.-Art Beispiel Nr.

11

13

14

16

17

Aescin-Natrium (Vergleich)

100-250 100-250 100-250 50-100 50-100 50-100

25-50

1,4-3,2

5-10

134-320

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Appl.-Art Beispiel Nr.

18

20

21

23

24

Aescin-Natrium (Vergleich)

50-100

100-250 50-100 50-100 25-50 100-250 50-100

1,4-3,2

5-10

134-320

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Appl.-Art Beispiel Nr.

25

27

28

30

31

Aescin-Natrium (Vergleich)

50-100 50-100

100-250 50-100 2400 50-100

50-100 100-250

1,4-3,2

5-10

134-320

Tabelle 8 Hemmung des Carrageenin-Pfotenödems (%) 3 h p.a. (antiphlog. Wirkung) Beispiel Nr.

2 3

mg/kg p.o.

31

25	53
63	52
100	46 11
200
Tabelle 9
Hemmung	der Schleifbewegungen, %

53 71

14

26

Beispiel Nr.

mg/kg p.o.

25

26

40	32	46
50	53
63	51	67
100	80	77

15 46

45

Diskussion der Ergebnisse

Nach Tabellen 1 und 2 zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere Verbindung 26 in Tabelle 1 und Verbindung 27 in Tabelle 2, stärkere vasotonisierende Effekte als das Vergleichspräparat Aescin-Natrium.

Die Ergebnisse nach Tabelle 3 stehen in Übereinstimmung mit den Befunden in den vorhergehenden Tabellen. An der isolierten Pfortader entfalten die erfindungsgemäßen Substanzen — insbesondere Verbindungen 2 und 22 — eine deutlich stärkere Tonussteigerung als die Vergleichssubstanz Heptaminol.

Besonders günstige Ergebnisse im Vergleich zum Aescin-Natrium sind die Effekte am perfundierten Kaninchenohr, vgl. Tabelle 4. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Tabelle 4a keine Gefäßspasmen. Aescin-Natrium löst dagegen bereits mit 10-■'■ g/ml Gefäßstenosen bis nahe zum Verschluß aus (siehe Tabelle 4a).

An Organen mit tonisierenden Gefäßen erweitern die erfindungsgemäßen Verbindungen konzentrationsabhängig die Gefäße, und zwar sowohl am mit Ringer-Norfenefrin-Lösung perfundierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) als auch am perfundierten Meerschweinchenherz (siehe Tabelle 5). Im Gegensatz dazu verstärkt die Vergleichssubstanz Heptaminol am Kaninchenohr die Ringer-Norfenefrin-Verengting (sie-

Formelblatt

he Tabelle 4b) und zeigt am Meerschweinchenherz keine Wirkung (siehe Tabelle 5). Die Vergleichssubstanz Aescin-Natrium zeigt am ionisierten Kaninchenohr (siehe Tabelle 4b) keine Wirkung und zeigt am Meerschweinchenherz Coronargefäß verengende Effekte.

Wie der Histamin-Quaddel-Test nach Tabelle 6 zeigt, bewirken die hier zusammengestellten Verbindungen eine deutlich bessere Hemmung der durch Histamin bedingten Kapillarpermeabilitätssteigerung als Aescin-Natrium.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Substanz an der Maus (siehe Tabelle 7) ist deutlich günstiger als die von Aescin-Natrium. Analoge Ergebnisse zeigen auch Versuche mit Kaninchen.

Etwaige entzündungshemmende und antiödematöse Effekte der erfindungsgemäßen Substanzen ergeben sich aus den Versuchen am Carrageenin- und Serotonin^ Pfotenödem. Die hierbei, insbesondere anhand von Tabelle 8, nachgewiesenen Effekte sowie die ermittelten analgetischen Wirkungen der Substanz bei Writhing-Test (siehe Tabelle 9) und im Hoi-plate-Test machen das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Substanzen, insbesondere von solchen mit gefäßerweiternder Wirkung, besonders interessant.

Lfd. Formel
Nr.

H₁C CH_{3 CH}

\ / ι ^J

</ V-CH₂-¹NH-CH-(CH₂I₄-CH, HCI

H₃C CH,

Fp.

155

Hergestellt
nach Beispiel

21

22

•ΌιΊΜΜ/ιιημ

JcI. Ιιιιηκ Mr.

H,C

CH,

CH,

H₁C

-CH2	— NH — CH-(CM2)4-CH,	• HCl
CH.,		Riizenial
CH3	CH3
-CH2	-NH-CH-(CH2I4-CH,	• HCI
CH3		rechlsdrehend
CH3	CH1
-CH2	-NH-CH-(CH2I4-CH,	HCl linksdrchend

CH,

CH,

H,C\

/^CHl

CH,

-CH₂-NH-CH-(CH₂I₄-CH, HCI

CH₁

CH₁

-CH₂-NH-CH-(CHJ₄-CH₁ HCI

H₃C-C-CH₃

CH,

₂-NH-CH-(CH₂)₄-(

CH₃

Cl—<f>—CH₂-NH- CH-(CH₂J₄-CH₃ · HCl

rechlsdrehend

CH₃

J-NH-CH-(CH₂J₄-CH₃ HCI

Cl
Cl

CH₃
CH₂-NH-CH-(CH₂J₄-CH₃ HCl

Cl

CH₃

CH₂-NH-CH-(CH₂U-CH₃ HCl

Br

163

130

lilTl'L-SUil

167

161 I

165

144

193 I

89 I

121

150

23

lorlsci/uiiu

kl I oiiiii'l

24

Ip.

llcrticslclll nach Ik'ispi

NH-CH-(CH₂I₄-CH, · HCI

75

Br

CH₁

O₂N < ^N>-CH₂ NH-CH -(CH₂I₄-CH.,

CH,

H.,C·--^ V- CH₂ NH "(CH₂I₄-CH,

CH,
/Ή,

H₄C f > CU, Nil (CH₂I₅ CH,

'cn.,

cn,

II,C --^' /CH₂ Nil (CH₂I₁₁-CH₃

CH,

Λ^ΊΙ-'

Π_λ(~ :^;/ CII₂ NH (CH₂I₇-CH.,

CH,

89

140

135

135

123

H₁C ^; CH, Nil (CH₂I₈-CH.,

120

CH,

H.,C / ■ CH₂ Nil (CH₂), - CII

174

CH₁

II, C C\[₂ Nil (CH₂), O CH,

CH,

155

■Oriscl/iing

I.Id. lormul

25 26

llcriicstclll iKich Mcispicl

HjC-<' ^-CH₂-NH-(CH₂).,-0-CH₂-CH, HCl K)O

H₁C

H₁C

H.,C

CFl₁-NH-(CH₁I₁-O-(CH₁I₅-CH₁ · HCI

CH,

CH_{1 CH}

CH₁-NH-(CH₁I₁-O-CH HCl

\ CH₁ ^CH<

■^CH3 CH,

CH₂-NH-Ch-CH₂-CH₂-CH, · HCl

CH, CH,

H₁C

CH.,

CH₁NH CH-(CH₁), -CH,

CH, CH,

CH,

CH₁ -NH-CH-(CH₂I₅- CH₁ CH,

CH₁ CH₁ HjC—<f ^-Ch₂-NH-CH-CH-CH₂-CH₁ HCl

CH,

2K H₁C

CH,

CH₂ -NH CH CW₂ CIl-Ul₂ -CH., HCI

CH., CH, H₁C'-·<f >- CH₂ Nil C\l (CH₂I₁ CH CH₁ HCl 134

178

Kp.

102 bei 0,1 Torr

142

IK5

I7X

I7K

CH,

27

28

l-orlsct/iini;	Funnel	CH,	cn,
ld. Nr.			>3-C-CHj I
	H,C-^		I ()H
M)
		-N-CH-(CH2I4-CH1	r-CH,
		CH, /
	H3C--^	CH1-P7 ll\
Ή		Il \ O CH,
		CH,
	H3C-^	-NH-CH-(CH2
		CH,
	-N-CH-(CH,). I
CH, /
V-CH2	:h:-ch,
\ CH,
CH,
V-CH2
\ CH,
CH,
VcH2
\ CH,

Ip.

123

NH-SO₁-H 154

119

Hergestellt nach Beispiel

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Benzylalkylamine der allgemeinen Formel

R¹—CH₂-N-R² (I)

R³

dadurch geken nzeich net, daß ι ο

R¹ ein substituierter Phenylrest, der als Substituenten 2 bis 4 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, zusammen jedoch mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wobei neben einem in p-Stellung stehenden Alkyl-Substituenten keine r, weiteren in m-Stellung stehenden Alkylreste vorhanden sind, oder eine p-Nitrogruppe oder ein p-Chlor- oder p-Fluoratom oder 1 oder 2 Brom- oder Chloratome, wobei, wenn 2 Chlor-Substituenten vorhanden sind, diese nur in o-Stellung zur substituierten Aminomethylengruppe angeordnet sind, enthält,

R² ein durch Methylgruppen verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, der mindestens 4 Kohlenstoff- j--, atome in einer Kette enthält, wobei die Alkylkstte durch ein Äthersauerstoff a torn unterbrochen und bzw. oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei bei einer Verzweigung in ^-Stellung zum Stickstoffatom jo noch eine weitere Verzweigung vorliegt und die Alkylkette höchstens zwei Verzweigungen enthält und die p-Nitrogruppe im Rest R¹ nur dann vorhanden ist, wenn R² ein unsubstituierter und ununterbrochener Alkylrest ist, r>

R^J ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest oder einen Methylrest bedeutet, der mit einer Dimethyloxophosphinylgruppe der Formel

CH.,

— P

Il \

O CH,

4^r>

substituiert sein kann

oder deren Säureadditionssalze ein- oder mehrbasischer physiologisch verträglicher Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Aralkylaminen der Formel

R¹—CH₂-N-R²
R³

(D

durch Umsetzung von A) Halogen- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxyverbindungen und B) sekundären Aminen, wobei

a) Komponente A) der Formel

R'-CHj-X (II)

und Komponente B) der Formel
HN-R² (HI)

b) Komponente A) der Formel

X-R² (IV)

und Komponente B) der Formel

R¹—CH₂-NH (V)

R³

oder

c) Komponente A) der Formel

X-R³ (VI)

und Komponente B) der Formel

R¹ —CH₂-N-R² (VII)

entspricht oder durch Reduktion von Säureamiden der Formel

R¹

C—N —R²

Il I

O R³

R¹—CH₂-N-C-R" R³ O

R¹—CH₂-N-R² C=O R⁷

R¹ —C—N —R²
S R³

(X)

(XI)

(XII)

(XUl)

oder durch an sich bekannte Alkylierung von Aminen der Formel (VII), wobei in den Formeln die

R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch im Fall c) R¹ kein Wasserstoffatom ist und der Rest X eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, im Fall a) ein Chloratom und im Fall c) auch eine Halogengruppe bedeutet,

R° dieselbe Bedeutung wie R² hat, jedoch ein Kohlenstoffatom weniger aufweist als R² und

R⁷ ein Äthylrest oder ein Methylrest ist, der mit einer Dimethyloxophosphinylgruppe der Formel

R^J

substituiert ist, wobei die Produkte als solche genommen oder mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 neben mindestens einem festen oder flüssigen Träger- oder Zusatzstoff.