AT237603B - Verfahren zur Herstellung von neuen o-Toluididen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen o-Toluididen 
Die Erfindung betrifft ein   neues Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch   wirksamen Toluididen der allgemeinen Formel 
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 worin R eine Alkylgruppe mit   2 - 4,   vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,   d. h.   von   (a-Monoalkylaminopropionyl) -o-toluidinen, in denen   die Alkylgruppe vorzugsweise Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl ist und auch   Isobutyl-[-CH-CH-(CHJ]   sein kann, aber vorzugsweise nicht n-Butyl ist, das mehr als 3 C-Atome in einer geraden Kette angelagert an den Aminostickstoff besitzt.

   Die Verbindungen dieser allgemeinen Formel zeigen einen mindestens so guten anästhetischen Effekt beim klinischen Gebrauch wie   Diäthylaminoacetyl-2, 6-xylidin   und sie sind völlig frei von Nebeneffekten bei allen vernünftigen Dosierungen. In Anbetracht ihrer beträchtlich niedrigeren Toxizität besitzen sie jedoch einen günstigeren therapeutischen Index als das genannte Xylidinderivat. Nach der Erfindung wird daher eine neue Gruppe von   Lokalanästhetik'a   für klinischen Gebrauch verfügbar gemacht. Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt in der Tatsache, dass bei der Herstellung dieser Verbindungen o-Toluidin als Ausgangsstoff gebraucht werden kann und diese Substanz im Handel in ausreichend reiner Form für eine Arzneimittelsynthese leicht verfügbar ist. 



   Der klinische Wert der vorliegenden Verbindungen kann auf Grund einiger pharmazeutischer Experimente, die durchgeführt worden sind, beurteilt werden. Die folgende Tabelle enthält die Versuchsergebnisse mit verschiedenen Verbindungen gemäss der obigen allgemeinen Formel, in der R die in der Tabelle unter "Verbindung" angegebene Bedeutung hat, während das Xylidinderivat als Standardbezugssubstanz angegeben ist. Die Verbindungen sind in Form ihrer Hydrochloride geprüft worden. Die Prüfungen wurden gemäss Standardmethoden der Technik ausgeführt. Toxizitätswerte wurden an weissen Mäusen durch subcutane und intravenöse Injektionen vorgenommen ; die angegebenen Zahlen sind die Mengen der Verbindung in g/kg und   mg/kg Körpergewicht der Mäuse,   bei der die letale Dosis für   50%   der geprüften Tiere erhalten wurde.

   Irritation wurde mittels subcutaner Injektion am Kaninchenohr und an der Innenseite des menschlichen Unterarmes beobachtet und bezieht sich auf die Wirkung an der Injektionsstelle. Der anästhetische Effekt wurde durch subcutan Injektion an der Innenseite des menschlichen Unterarmes geprüft und die Latenzzeit (Lat.) sowie die Dauer   (Dur.) wurden   beobachtet. 

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   Tabelle Pharmakologische Prüfungen 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Toxizität <SEP> Irritation <SEP> Anästhetischer <SEP> Effekt
<tb> Verbindung <SEP> als <SEP> Base <SEP> subcut. <SEP> intrav. <SEP> Kanin-Mensch <SEP> Mensch <SEP> subcut.
<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> chenohr <SEP> subcut. <SEP> Lat. <SEP> Dur. <SEP> 
<tb> 



  1 <SEP> Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin <SEP> 0,40 <SEP> 37 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> R <SEP> =-CHg <SEP> 0, <SEP> 72 <SEP> 42 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> R <SEP> =-C3Hn) <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 62 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> R <SEP> =-C.

   <SEP> H., <SEP> (iso) <SEP> 0, <SEP> 73 <SEP> 43 <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0,6
<tb> 5 <SEP> R <SEP> =-C <SEP> H <SEP> (iso) <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> (+) <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> R=-CH <SEP> (n) <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 24 <SEP> +++ <SEP> 0'1 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 
Ferner haben klinische Prüfungen mit der Verbindung 3, die nach der vorstehenden Tabelle anscheinend besonders günstige Eigenschaften besitzt, gezeigt, dass diese Verbindung dem Diäthylaminoacetyl-   - 2, 6-xylidin eindeutig   als Leitungsanästhetikum überlegen ist. 



   Aus diesen Untersuchungen ist ersichtlich, dass alle fünf Verbindungen nach der Erfindung (2 - 6) hinsichtlich des anästhetischen Latenzeffektes mindestens so gut wie   Diäthylaminoacetyl-2, 6-xylidin   sind und unter Berücksichtigung der Fehlergrenzen alle mit Ausnahme der Isopropyl verbindung eine ebenso lange Duration wie die Bezugsverbindung besitzen. Am eindruckvollsten ist, dass die Verbindungen 2 - 4, in denen R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen ist, nicht nur dem   Diäthylaminoacetyl-2,   6-xylidin gleichwertig sind, sondern sogar beträchtlich weniger giftig sind als die Bezugssubstanz und auch bezüglich Irritation zumindest beim Menschen, worauf es bei klinischer Anwendung tatsächlich ankommt, dem Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin gegenüber nicht nur gleichwertig sind.

   Es ist bemerkenswert, dass die n-Propylverbindung einen etwas geringeren irritierenden Effekt als die Bezugsverbindung hat. Auch ist es sehr überraschend, dass die Butylverbindungen (5 und 6) bezüglich Irritation am Menschen und bezüglich Giftigkeit dem   Diäthylaminoacetyl-2, 6-xylidin   nahekommen. Kaninchenohren sind sehr empfindlich, und die relativ starke Irritation, die man für die Irritation am Kaninchenohr mit der n-Butylverbindung (6) erhielt, kann bedeutungsvoll sein, da sie anscheinend andeutet, dass die Methylengruppenkette nicht zu lang sein darf.

   Da   dielsobutylverbundung eindeutig   besser als die n-Butylverbindung ist und den Äthylund Propylverbindungen nahekommt, würde die Schlussfolgerung möglich erscheinen, dass Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen die Alkylgruppe R nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette angelagert an den Aminostickstoff aufweist, eine Gruppe wertvollerer anästhetischer Verbindungen bildet als solche mit längerer gerader Kette. 



   Die Verbindungen werden gemäss der Erfindung auf dem Wege hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin    Xl   Wasserstoff oder zusammen mit X2 eine weitere Bindung zwischen C und N bedeutet, während
X2 neben der vorstehend erwähnten Bedeutung auch Wasserstoff oder eine weitere Bindung an das ot-Kohlenstoffatom in Rl bezeichnen kann, und worin R1, wenn X1 - X2 eine weitere Bindung zwischen C und N ist, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit   2 - 4   Kohlenstoffatomen oder, falls    Xl   und    X   Wasserstoff sind, eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit   2 - 4   Kohlenstoffatomen oder,

   falls X Wasserstoff und X eine weitere Bindung an das ex-Kohlenstoffatom von 

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   Rl ist, eine Alkylidengruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die letztgenannte Gruppe auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung enthalten kann, hydriert wird, bis alle Doppelbindun-   gen des Restes 
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 beseitigt sind. 



   Als Ausgangsstoffe können bei dem neuen Verfahren   z. B.   die folgenden Verbindungen eingesetzt werden : 
 EMI3.2 
 

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 EMI4.1 
 
Oft steht die zu hydrierende Verbindung nicht zur Verfügung, sondern muss aus andern Verbindungen hergestellt werden. In solchen Fällen ist es meist möglich, sie direkt in der Lösung, in welcher sie hergestellt worden ist, ohne vorhergehende Isolierung zu hydrieren. In manchen Fällen ist es sogar möglich, die'Synthese der Verbindung und deren Hydrierung gleichzeitig durchzuführen, wobei die Verbindung gleich bei ihrer Bildung hydriert wird.

   Dies wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 
 EMI4.2 
 oder 
 EMI4.3 
 
In andern Fällen kann es jedoch zweckmässig erscheinen, das gebildete Zwischenprodukt vor der Hydrierung zu isolieren und die Hydrierung bei späterer Gelegenheit durchzuführen. In einem solchen Fall verläuft die Umsetzung beispielsweise gemäss den Reaktionsschemen : 

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 und 
 EMI5.2 
 
Die bei der Herstellung dieser Lokalanästhetika gemäss dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen 40 und 95%, u. zw. gewöhnlich in der Grössenordnung von 75 bis 90%.

   Abgesehen von der Tatsache, dass das Verfahren zu sehr guten Ausbeuten des betreffenden Endproduktes führt, zeigt sich auch der Vorteil, dass das Produkt in einer sehr reinen Form erhalten wird, da die Hauptverunreinigung aus dem zugesetzten Katalysator besteht, der sich leicht mittels Filtration entfernen lässt. 



   Die bei der vorliegenden Synthese erhaltenen Zwischenprodukte, die zum Gebrauch als Ausgangsstoffe bestimmt sind, besitzen alle zu gewissem Grade lokalanästhetische Eigenschaften, sind aber weniger brauchbar zur Anwendung in der Humanmedizin, weil Nebeneffekte und andere Nachteile auftreten können. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ohne Beschränkung erläutert. 



     Beispiel l : l Mol Alanyl-o-toluidin   und 1 Mol n-Propionaldehyd werden in 2   l   Alkohol aufgelöst, worauf ein Brei bestehend aus Alkohol und 10 g Katalysator (Palladium auf Kohle mit 10% Pd) zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird darauf bei etwa   100C   unter normalem Druck hydriert, bis die theoretische Menge   (1   Mol) Wasserstoffgas aufgenommen worden ist. Nach Erhitzen zum Siedepunkt wird die Lösung filtriert und das Filtrat dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in n-Salzsäure aufgelöst und darauf durch Schütteln mit Äther gewaschen.

   Die so gereinigte Salzsäurelösung wird durch Zugabe von   2n-Natriumhydroxyd   alkalisch gemacht, worauf die freigesetzte Base in Äther aufgenommen 
 EMI5.3 
 10 g eines aufgeschlämmten Katalysators (Palladium auf Kohle mit   lolo   Pd) enthält, wird mit 1 Mol n-Propylamin versetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren hydriert wird. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung in einem Verdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Base durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach einer Umkristallisation aus Alkoholäther erhält man farblose Nadeln. Fp. = 167-1680C. Die Ausbeute an Hydrochlorid des   a-n-Propylaminopropiotoluidid- (2)   beträgt   40%.   

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   Beispiel   3 : 1   Mol   &alpha;-Allylamino-2-methyl-propioanilidhydrochlorid   (Fp. 168-169 C, hergestellt durch Umsetzung von   &alpha;-Brom-2-methylpropioanilid   und Allylamin durch Erhitzen auf   800C   in Benzol) wird in   1, 5 1   Wasser gelöst und mit 10 g Katalysator (Palladium auf Kohle mit 10% Pd) versetzt, woran sich eine Hydrierung bei Zimmertemperatur schliesst, bis 1 Mol (theoretische Menge) Wasserstoff verbraucht worden ist. Nach anschliessender   Abfiltrierung   des Katalysators wird die Lösung alkalisch gemacht und die so freigesetzte Base in Äther aufgenommen. Wenn der Äther über Natriumsulfat getrocknet worden ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand unter Vakuum destilliert.

   Kp. =   159 -162oC/0, 1 mm.   Die Ausbeute beträgt   93% o ;-n-Propylaminopropiotoluidid- (2).   



     Bei s pie 1 4 : 1   Mol Alanyl-o-toluidin und 1 Mol Allylamin werden in 2 1 Alkohol (75%iger Alkohol) aufgelöst, worauf 10 g Katalysator (Palladium auf Kohle mit   100/0   Pd) zugegeben werden. Die Reaktionsmischungwird dann bei etwa 100C und normalem Druck hydriert, bis die theoretische Menge (2 Mol) Wasserstoffgas verbraucht worden ist. Darauf wird die Reaktionsmischung, wie schon im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Ausbeute beträgt 55%   &alpha;-n-Propylaminopropiotoluidid-(2).   



   Die so hergestellten Verbindungen können als freie Basen gebraucht werden, jedoch ist es im Hinblick auf ihre Löslichkeit und Reinheit zweckmässig, dass die erhaltenen Basen gemäss an sich bekannten Methoden in Salze von physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Picrinsäure und natürlichen oder halbsynethetischen Penicillinen umgeformt werden. Einige dieser Salze sind hygroskopisch und absorbieren in Berührung mit einer feuchten Atmosphäre Wasser in unterschiedlichem. 



  Ausmass. 



   Die Erfindung ist natürlich nicht auf die vorstehenden Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern kann von einem Fachmann innerhalb des Rahmens des Erfindungsgedankens abgewandelt werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen o-Toluididen der allgemeinen Formel 
 EMI6.1 
 worin R eine Alkylgruppe mit 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 worin Xl Wasserstoff oder zusammen mit    X   eine weitere Bindung zwischen C und N bedeutet,    X   ausser der vorerwähnten Bedeutung auch Wasserstoff oder eine weitere Bindung an das a-Kohlenstoffatom in   R   bezeichnet und   R,wennX-X eine   weitere Bindung zwischen C und N ist, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit   2 - 4   Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls Xl und
X2 Wasserstoff sind,

   eine ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls   X,   Wasserstoff ist und X2 eine weitere Bindung an das   Cl-Kohlenstoffatom   von   R   bezeichnet, eine Alkylidengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die letztgenannte Gruppe auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung enthalten kann, hydriert wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von oc-n-Propylaminopropiotoluidid- (2), dadurch gekennzeichnet, dass man von &alpha;-Allylamino-propiotoluidid-(2) ausgeht. <Desc/Clms Page number 7>

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von a-n-Propylaminopropiotoluldid- (2), dadurch gekennzeichnet, dass man von &alpha;-Propylidenaminopropio-toludid-(2) ausgeht.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von &alpha;-n-Propylaminopropiotoludid-(2), dadurch gekennzeichnet, dass man von a-Propyliminopropio-toluidid- (2) ausgeht.