AT216522B - Verfahren zur Herstellung des neuen N-3,4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffs - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Sulfonyl-Harnstoff und dessen Herstellung. 



   N-4-Methylbenzolsulfonyl-N'-Butylharnstoff, bekannt unter der   Bezeichnung "Tolbutamid",   vermindert die Konzentration des Zuckers im Blut von Menschen und andern Säugetieren bei peroraler Verabreichung und hat bei einigen Fällen von Diabetes mellitus Verwendung in der oralen Behandlung gefunden. 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung wird der neue   N-3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-Tetramethylen-   harnstoff und dessen Salze hergestellt. Es wurde gefunden, dass diese Verbindung bei Versuchstieren auch eine hypoglykämische Aktivität bei oraler Verabreichung aufweist. Die neue Verbindung hat den Vorteil, dass sie einen höheren therapeutischen Index als Tolbutamid hat, sie hat den weiteren Vorteil, dass ihre hypoglykämische Aktivität mit einer Steigerung der Dosis zunimmt. Die hypoglykämische Aktivität von Tolbutamid hingegen vermindert sich bei Erhöhung der Dosis, möglicherweise weil Tolbutamid eine die adrenale Sekretion stimulierende physiologische Stress-Reaktion hervorruft, was eine hyper-   glykämische   Wirkung hat. Die neue Verbindung verusacht offenbar nicht diese Reaktion. 



   Der erfindungsgemässe   N-3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-Tetramethylenharnstoff   wird nach den 
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    :methylbenzolsulfonamid,   wie 3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-isocyanat oder   3, 4-Dimethylbenzolsulfon-   amid, welches in der N-Stellung mit einer Chlorkarbonyl-, Alkoxykarbonyl-, Aminokarbonyl- oder Aryl- 
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 mittels Hydrolyse durch Säure entfernt werden. 



   Die erfindungsgemässe Verbindung kann in Tabletten oder in Lösung oder in irgendeiner andern in der Pharmazie bekannten geeigneten Form verabreicht werden. 



   Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung von 13, 16 g   3, 4-Dimethylbenzolsulfonamid,   25 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 100 ml Chlorameisensäureäthylester wurde während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Überschuss von Chlorameisensäureäthylester wurde in Vakuum entfernt und der zurückbleibende weisse Festkörper in einer verdünnten Natriumbikarbonatlösung gelöst, mit Äther gewaschen und die Ätherwaschflüssigkeit mit einer stärker verdünnten Natriumkarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte ergaben nach Ansäuerung   N-Äthoxykarbonyl-3, 4-dimethyl-benzolsulfonamid   mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95   C, welches in einem verschlossenen Rohr mit 10 ml Pyrrolidin bei ungefähr 200   C während 7 Stunden erhitzt wurde.

   Das im Vakuum befindliche Produkt wurde in Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser wieder aufgelöst und angesäuert. Der weisse Niederschlag wurde aus MethanolWasser umkristallisiert und ergab   N-3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-N/-Tetramethylenharnstoff   mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185   C. 



     Beispiel 2 :   Eine   Lösung von 10, 6   g   Bromcyanin 200 ml Äther wurde tropfenweise   einer gut gerührten Lösung von 17 ml Pyrrolidin in 200 ml Äther hinzugefügt. Die ätherische Lösung wurde vom gummiartigen Pyrrolidin-hydrobromid abdekantiert, getrocknet und fraktioniert, wobei N-Cyanopyrrolidin bei   1030 C   und 16 mm Hg abdestillierte.   4, 8   g N-Cyanopyrrolidin wurden dann langsam einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 10 ml Methanol zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Produkt zur Ausfällung des Natriummethylats in 200 ml Äther einfliessen gelassen, das Filtrat abgedampft und dem Rückstand nochmals Äther hinzugesetzt, um weitere Mengen an Natriummethylat auszufällen. Zugabe von festem Kohlendioxyd entfernte das verbleibende Natriumhydroxyd usw. als Natriumkarbonat.

   Das Filtrat ergab bei 
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 chlorid und 0, 53 g Natriumkarbonat wurde bei Raumtemperatur während 5 Minuten geschüttelt und gerührt, während Wasser (ungefähr 5 ml) tropfenweise hinzugefügt wurde. Eine weitere Menge Wasser (5 ml) wurde hinzugefügt und der resultierende   N-3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-O-methyl-N'-tetra-   methylenisoharnstoff gesammelt. Hydrolyse von 0, 5 g Sulfonylisoharnstoff durch Erwärmen mit 2 ml konzentrierter   Chlorwasserstoffsäure   während 3 Minuten und nachfolgende Verdünnung mit 10 ml Wasser 
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 löslich war.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen N-3, 4-Dimethylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffs, dadurch gekennzeichnet, dass Pyrrolidin mit einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat von 3, 4-Dimethylbenzolsulfonamid behandelt wird oder das 3, 4-Dimethylbenzolsulfonylchlorid mit einem N-Tetramethylen- O-alkylisoharnstoff behandelt wird und die O-Alkylgruppe aus dem resultierenden N-3, 4-Dimethyl- benzolsulfonyl-N'-tetramethylen-O-alkylisoharnstoff durch Hydrolyse mit Säure entfernt wird.