AT234700B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolons-(4) - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-   phenyl)-chinazolons- (4)    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-   phenyl)-chinazolons- (4)   der Formel : 
 EMI1.1 
 und seines Hydrochlorids. 
 EMI1.2 
 eine stärkere sedative Wirkung und eine geringere Toxizität als bekannte sedativ wirksame Chinazolone, wie aus der folgenden Tabelle zu ersehen ist. 
 EMI1.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Dosis
<tb> Substanz <SEP> DL50 <SEP> DN50 <SEP> sedative
<tb> Wirkung
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> 1. <SEP> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-phenyl)-chinazolon- <SEP> (4)-hydrochlorid. <SEP> 400 <SEP> 80 <SEP> + <SEP> 
<tb> 2. <SEP> 2-Methyl-(2'-Chlorphenyl)-chinazolon-(4)-hydrochlorid <SEP> ..... <SEP> 1100 <SEP> 50 <SEP> +
<tb> 3. <SEP> 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon-(4)hydrochlorid....................................... <SEP> 1300 <SEP> 40 <SEP> +
<tb> 
 
 EMI1.4 
 der Applikation. 



   Die Prüfung der sedativen Wirkung erfolgte an weissen Mäusen, die mit 100 mg/kg Coffein in einen schwachen Erregungszustand versetzt worden waren. Es wurden die Dosen bestimmt, die mindestens zugeführt werden müssen, um   50%   der Tiere einzuschläfern. Die Aktivität der Tiere wurde in einem   "Zitterkäfig" registriert.    



   Für das Verhältnis von   Also zut   sedativen Dosis   Dingo   ergeben sich folgende Werte : 
 EMI1.5 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> DL,
<tb> DNw
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-phenyl)-chinazolon-(4) <SEP> ............................... <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon-(4) <SEP> ......................... <SEP> 32,5
<tb> 
 
Hier zeigt sich besonders die grosse Überlegenheit der neuen   erfindungsgemäss   erhältlichen Substanz. 



   Eine weitere Methode, welche die Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Substanz hinsichtlich ihrer sedativen Wirksamkeit demonstriert, ist die Untersuchung am Drehstab mit weissen 

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 Mäusen. Die Fähigkeit der Versuchstiere, sich auf einem langsam rotierenden Stab mindestens 120 Sekunden zu halten, dient als Test für die Wirksamkeit von Sedativa. Je mehr Tiere einer Versuchsgruppe vor Ablauf von 120 Sekunden herunterfallen, umso stärker ist die sedative Wirksamkeit der applizierten Substanz. Der Test wird alle 30 Minuten wiederholt, so dass auch der Wirkungsverlauf ermittelt werden kann.

   Mit einer Dosis von 50 mg/kg wurden folgende Ergebnisse erhalten : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> maximale <SEP> Wirkung <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> in <SEP> %, <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> Dauer <SEP> in <SEP> Minuten <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> die <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> herab- <SEP> Dauer <SEP> m <SEP> Minuten <SEP> 
<tb> gefallenen <SEP> Tiere
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 90 <SEP> bis <SEP> 120
<tb> 2 <SEP> 60 <SEP> 30 <SEP> bis <SEP> 120
<tb> 3 <SEP> 90 <SEP> 30 <SEP> bis <SEP> 180
<tb> 
 
Bei diesem Versuch zeigte bis zu einer Dosis von 50 mg/kg das bekannte als Schlafmittel angewandte   2-Methyl-3- (2'-methyl-phenyl)-chinazolon- (4)   keine Wirkung, während die neue,   erfindungsgemäss   erhältliche Substanz bei dieser Dosis bereits sehr gut wirksam war. 



   Das neue   erfindungsgemäss   erhältliche   2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon- (4)   zeigte im Tierversuch selbst bei hohen Dosen keinerlei Einfluss auf Blutdruck, Herz und Kreislauf, Blutbild und Atmung. Auch bei einer chronischen Verabreichung an Ratten und Kaninchen über längere Zeit   (4 Monate) zeigten sich keine krankhaften Veränderungen der inneren und äusseren Organe. Es trat nur die sedative Wirkung ein. Damit erwies sich die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als stark   wirkendes und praktisch ungiftiges Sedativum. Sie soll daher als Heilmittel, aber auch als Zwischenprodukt für die Herstellung weiterer Heilmittel verwendet werden. 



   Das Verfahren zur Herstellung des neuen   2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon- (4)   ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-chloranilin bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und/oder eines wasserabspaltenden Mittels mit N-Acetylanthranilsäure bzw. Acetylanthranil zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Hydrochlorid des   2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolon- (4)   in die freie Base umwandelt. 



   Als Verdünnungsmittel eignen sich vorzüglich Benzol oder Toluol. 



   Setzt man das 2-Methyl-3-chloranilin mit N-acetylanthranilsäure in Gegenwart von Phosphoroxychlorid um, so bildet sich sofort das gut kristallisierende Hydrochlorid des   2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-     chlor-phenyl)-chinazolons- (4)   in hoher Ausbeute, so dass es nicht nötig ist, zunächst die freie Base zu isolieren. 



   Beispiel 1 : 179 g N-Acetylantranilsäure werden in 400-500 ml Toluol suspendiert. In diese Suspension werden 141 g 2-Methyl-3-chloranilin unter Rühren eingetragen. Man rührt das Gemisch 10 Minuten. Daraufhin tropft man unter Rühren 150-160 ml Phosphoroxychlorid hinzu. Das Gemisch wird unter Rühren auf   80-90   C   erhitzt. Wenn die Temperatur   900 C   beträgt, wird die Rühreinrichtung aus dem Reaktionsgefäss entfernt. Bei weiterem Erhitzen setzt eine starke Salzsäureentwicklung ein und auf dem Boden des Reaktionsgefässes scheidet sich eine Ölschicht ab. Nun wird noch 30-40 Minuten weiter erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird die obere Schicht abdekantiert und die untere kristalline Schicht mit 600 ml Wasser, welchem 100 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt werden, unter Zugabe von Entfärbungskohle 
 EMI2.2 
 von Wasser gefällt, so schmilzt die Substanz bei 152-1540 C. 



   Die freie Base wird aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Zusatz von Alkalien, wie Soda, als bräunliches Pulver gefällt, welches sich aus Alkohol umkristallisieren lässt ; F.   143-145  C.   



   Beispiel   2 : 1   Mol Acetylanthranil werden mit 1, 2 Mol 2-Methyl-3-chloranilin 4 Stunden auf 120 bis 150   C erhitzt. Das erstarrte Reaktionsgemisch wird in 2n-Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit 30% iger wässeriger Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion umgesetzt. Das ausgefallene Öl wird drei bis vier Stunden stehen gelassen, dann fügt man 25 Vol.-% Äther, berechnet auf die wässerig-alkalische Phase, hinzu und rührt eine Stunde in einem geschlossenen Kolben, der mit einem   Rückflusskühler   versehen ist. Der Äther, der nicht umgesetztes   2-Methyl-3-chlor-anilin   enthält, wird abgetrennt. Aus der wässerig-alkalischen Phase kristallisiert das   2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolon- (4) aus ;   es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

   F. 143-145  C, Ausbeute   65%.   Will man die freie Base des   2-Methyl-3- (2'-methyl-3-chlorphenyl)-chinazolon- (4)   in das Hydrochlorid überführen, so kann man wie folgt vorgehen :
10 g freie Base von   2-Methyl-3- (2'-methyl-3-chlorphenyl)-chinazolon- (4)   werden in methylalkoholischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons- (4) der Formel : EMI3.1 bzw. seines Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-chloranilin bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und/oder eines wasserabspaltenden Mittels mit N-Acetyl-anthranilsäure bzw. mit Acetylanthranil zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Hydrochlorid des 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolon- (4) in die freie Base umwandelt.