AT240366B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons-(4) - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-   (2'-methyl-3'-chlor-     - phenyl)-chinazolons- (4)   der Formel : 
 EMI1.2 
 und seines Hydrochlorids. 



   Chinazolone sind in letzter Zeit als gut wirksame Sedativa bekanntgeworden, so das 2-Methyl-3-   - (2'-methyl-phenyl)-chinazolon- (4).    
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
<tb> 
<tb> (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolon- <SEP> (4) <SEP> und <SEP> sein <SEP> Hydrochlorid <SEP> besitzen
<tb> Substanz <SEP> :

   <SEP> DL <SEP> Dosis <SEP> sedative <SEP> Wirkung
<tb> in <SEP> mg/kg-in <SEP> mg/kg
<tb> 1. <SEP> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-phenyl)- <SEP> 
<tb> -chinazolon- <SEP> (4)-hydrochlorid <SEP> 400 <SEP> 80 <SEP> +
<tb> 2. <SEP> 2-Methyl-(2'-chlor-phenyl)-
<tb> - <SEP> chinazolon- <SEP> (4)-hydrochlorid <SEP> 1100 <SEP> 50 <SEP> + <SEP> 
<tb> 3. <SEP> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon- <SEP> (4)-hydrochlorid <SEP> 1300 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 
<tb> 
 
Die Bestimmung der akuten Toxizität (DL50) erfolgte an weissen Mäusen peroral 24 h nach der Applikation. 



   Die Prüfung der sedativen Wirkung erfolgte an weissen Mäusen, die mit 100 mg/kg Coffein in einen schwachen Erregungszustand versetzt worden waren. Es wurden die Dosen bestimmt, die mindestens zu- 

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 geführt werden müssen, um   5   o   der Tiere einzuschläfern. Die Aktivität der Tiere wurde in einem   "Zitterkäfig"registriert.   



   Für das Verhältnis von   DL   zur sedativen Dosis DN ergeben sich folgende Werte : 
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<tb> 
<tb> Substanz: <SEP> DNDL50
<tb> "so
<tb> 2-Methyl-3-(2'-methyl-phenyl)-chinazolon-(4) <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-3- <SEP> (2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon-(4) <SEP> 32,5
<tb> 
 
Hier zeigt sich besonders die grosse Überlegenheit der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Substanz. 



   Eine weitere Methode, welche die Überlegenheit der erfindungsgemäss   erhältlichen,   neuen Substanz hinsichtlich ihrer sedativen Wirksamkeit demonstriert, ist die Untersuchung am Drehstab mit weissen Mäusen. Die Fähigkeit der Versuchstiere, sich auf einem langsam rotierenden Stab mindestens 120 sec zu halten, dient als Test für die Wirksamkeit von Sedativa. Je mehr Tiere einer Versuchsgruppe vor Ablauf von 120 sec herunterfallen, um so stärker ist die sedative Wirksamkeit der applizierten Substanz. Der Test wird alle 30 min wiederholt, so dass auch der Wirkungsverlauf ermittelt werden kann. Mit einer. 



  Dosis von 50 mg/kg wurden folgende Ergebnisse erhalten : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Nr. <SEP> maximale <SEP> Wirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> Dauer <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> die <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> herabgefallenen <SEP> Tiere
<tb> Nr. <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> 
<tb> Nr.3 <SEP> 90 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 180
<tb> 
 
Bei diesem Versuch zeigte bis zu einer Dosis von 50 mg/kg das bekannte als Schlafmittel angewendete 2-Methyl-3-(2'-methyl-phenyl)-chinazolon-(4) keine Wirkung, während die neue, erfindungsgemäss erhältliche Substanz bei dieser Dosis bereits sehr gut wirksam war. 



   Das neue, erfindungsgemäss erhältliche 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolon-(4) zeigte im Tierversuch selbst bei hohen Dosen keinerlei Einfluss auf Blutdruck, Herz- und Kreislauf, Blutbild und Atmung. Auch bei einer chronischen Verabreichung an Ratten und Kaninchen über   länger7   Zeit (4 Monate) zeigten sich keine   krankhaften Veränderungen   der inneren und äusseren Organe. Es trat nur die sedative Wirkung ein. Damit erwies sich die neue erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als stark wirkendes und praktisch ungiftiges Sedativum. Sie soll daher als Heilmittel, aber auch als Zwischenprodukt für die Herstellung weiterer Heilmittel verwendet werden. 



   Das Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolons-(4) ist dadurch gekennzeichnet, dass man   Anthranilsäure- (2'-methyl-3'-chlor-anilid)   in Gegenwart eines   wasserabspaltendenMittels     mit Essigsäure   oder bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid oder einem Acetylhalogenid umsetzt, und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Hydrochlorid des 2-Methyl-3- 
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 (4) insodann die überschüssige Essigsäure im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit 200 ml Wasser auf, filtriert und versetzt mit   30iger Sodalosung   bis zur alkalischen Reaktion. Es fällt zunächst ein Öl aus, welches dann kristallin erstarrt. Die Kristalle werden in Alkohol gelöst, konzentrierte Salzsäure wird zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft.

   Der Kristallbrei wird erneut in wenig heissem Alkohol gelöst und die Lösung mit Tierkohle entfärbt. Es kristallisieren etwa 35 g des Hydrochlorids des 2-Methyl-3'   -   (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons-(4) aus; F. 244-2460C. 

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   An Stelle von Essigsäure und Phosphoroxychlorid kann auch Essigsäureanhydrid verwendet werden. 



  Man kocht dann unter Rückfluss   4 - 6   h und arbeitet auf, wie oben angegeben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons- (4) der Formel : EMI3.1 bzw. seines Hydrochlorids, dadurch gekennzeichnet, dass man Anthranilsäure- (2'-methyl- - 3'-chlor-anilid) in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels mit Essigsäure oder bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid oder einem Acetylhalogenid umsetzt, und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Hydrochlorid des 2-Methyl-3- (2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons- (4) in die freie Base umwandelt.