<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen pharmakologisch wirksamen Pentanolderivates, u. zw. des neuen 4- (n-Propyl)-n-heptanol-3-carbamates der Formel
EMI1.1
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Alkohol der Formel
EMI1.2
mit Phosgen bei Zimmertemperatur und in einem inerten Medium, beispielsweise Toluol, umsetzt und das entstandene Chlorformiat anschliessend mit Ammoniak kondensiert.
Der Alkohol der Formel (B) kann hergestellt werden, indem man 4- (n-Propyl)-n-heptanon-3 der Formel
EMI1.3
in einem organischen Medium, beispielsweise einem Alkohol, wie Äthanol, mit Natriumborhydrid oder Was- serstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, reduziert. Diese Reduktion kann bei Umgebungstemperatur oder durch gelindes Erhitzen der Reaktionskomponenten durchgeführt werden.
4- (n-Propyl)-n-heptanon-3 ist eine bekannte Verbindung und wurde in Bull. Soc. Chim. France 49 [1931], S. 1875 bis 1880 beschrieben.
Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem beispielsweise 2- (n-Propyl)-valeronitril mit einem Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt und der so gebildete Komplex hydrolysiert wird, oder indem 2- (n-Propyl)-valerylchlorid mit Äthylcadmiumchlorid behandelt wird.
Es wurde gefunden, dass 4- (n-Propyl)-n-heptanol-3-carbamat wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist, welche es für die Human-und Veterinärtherapie geeignet machen. Insbesondere wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung einen weiten Bereich an psychotropen Eigenschaften und insbesondere Antidepressiva-und Tranquilizer-Eigenschaften einschliesslich einer anxiolytischen, antiaggressiven und Anticonvulsiv-Wirksamkeit und, bei höheren Dosen, eine milde sedative Wirkung aufweist. Überdies besitzt die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung praktisch keine Muskel-Relaxans-Eigenschaften, und es fehlen ihr vollständig jedwede cataleptische Effekte.
Diese pharmakologischen Eigenschaften machen die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als Ganzes genommen brauchbar für die Behandlung von Geisteskrankheiten, indem sie je nach der verabreichten Dosis eine milde sedative Wirkung oder anderseits eine definitive anreizende Wirkung auf die gestörten geistigen Prozesse ausüben kann.
Die anreizende Wirkung kann bei schwachen Dosen, welche nicht sedativ sind, und die milde sedative Wirkung bei höheren Dosen erzielt werden.
Es ist bekannt, dass ein Patient in einem Zustand tiefer Depression, welcher mit Antidepressiva behandelt wird, Angstreaktionen zeigt, wenn die Depression zu weichen beginnt, und wenn sich der Patient seines depressiven Zustandes bewusst wird.
Über dieses Phänomen wird von RECH und MOORE in"An Introduction to Psychopharmacology" [1971], S. 337 berichtet, wo gesagt wird : "Es wird überSelbstmordversuche während der Anfangsstadien der Behandlung mit antidepressiven Drogen berichtet...., wenn der Patient objektive Zeichen einer Besserung zu zeigen beginnt.
Dieses paradoxe Phänomen während einer scheinbar erfolgreichen Behandlung wurde erklärt als eine Erhöhung des psychomotorischen Triebes bis zu einem solchen Ausmass, dass der Patient imstande ist, einen Selbstmordver-
<Desc/Clms Page number 2>
such auszuführen, jedoch noch unter einem merklichen Grad an depressiver Wirkung leidet."
Um diese Angstreaktion bei Verabreichung von Antidepressiva zu verhindern, hat der Praktiker seine
Zuflucht zu einem Tranquilizer des anxiolytischen Typs genommen, welchen er zusammen mit den Antide- pressivum verabreicht.
Da überdies in allen Fällen von Depression ein Angstzustand in grösserem oder kleinerem Ausmass auf- tritt, wird jedes Mittel, welches die mitwirkende Spannung entlastet, vermutlich eine gewisse Erleichterung bringen. Aus diesem Grund enthalten viele therapeutische Zusammensetzungen sowohl Antidepressiva als auch Tranquilize, r, da die meisten derzeit verwendeten Antidepressiva keine Tranquilizer-Eigens chaften be- sitzen.
Der wesentliche Wert der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung liegt in der Tatsache begründet, dass sie in ein und demselben Molekül von sehr geringer Toxizität den zweifachen Vorteil einer antidepressiven Wirkung, kombiniert mit einer Tranquilizerwirkung des anxiolytischen Typs, bietet. Dieser Vorteil ermöglicht, die allgemein übliche Vereinigung eines Antidepressivums mit einem Tranquilizer in einem einzigen Medikament zu vermeiden. Dadurch wird auch möglich, die Verabreichung eines Antidepressivums und eines Tranquilizers in Form von zwei getrennten Medikamenten zu vermeiden.
Die Eigenheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung liegt in der Tatsache, dass weder ihre antidepressiven Eigenschaften noch ihre Tranquilizer-Eigenschaften mit dem gleichen Intensitätsgrad wirken, wie er die Wirkung der Antidepressiva als solcher einerseits und der Tranquilizer als solcher anderseits charakterisiert.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung vereinigt diese beiden Eigenschaften derart, dass der Tran- quilizer-Effekt die antidepressive Wirkung dieser Verbindung in geringem Masse fördert. Dies liegt darin begründet, dass in das Verhalten des depressiven Patienten wie bereits erwähnt Angstzustände eingreifen.
Auf diese Weise wird es dem Patienten möglich, aus den beiden Eigenschaften, welche die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung aufweist, den grösstmöglichen Nutzen zu ziehen, ohne dabei Gefahr zu laufen, dass unerwünschte Nebeneffekte auftreten, welche die Verabreichung von Antidepressiva und Tranquilizernin Form von getrennten Medikamenten so häufig begleiten.
Unter den Antidepressiva, welche einen Tranquilizer-Faktor aufweisen, können bestimmte tricyclische Antidepressiva genannt werden. Jedoch rufen diese Verbindungen, die zu einem bestimmten Grad Nebeneffekte anti-cholinergischer Natur, beispielsweise Trockenheit im Mund, Schwierigkeiten in der optischen Akkomodation, Schwitzen und Tachykardie, hervor. Diese unerwünschten Nebeneffekte können vermieden werden, wenn die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Dosen verwendet wird, bei welchen eine antidepressive Wirkung, kombiniert mit einer Tranquilizer-Wirkung, erhalten wird.
Überdies ist es bei der Behandlung von epileptischen Patienten mit tricyclischen Antidepressiva im allgemeinen notwendig, die Dosis an Anticonvulsiva zu erhöhen. Dieser Nachteil kann mit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung ebenfalls vermieden werden, da die letztere in beruhigenden und antidepressiven Dosen eine anticonvulsivische Wirkung von merklicher Intensität aufweist.
Die beruhigende Wirkung, welche bei der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung beobachtet wurde,
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
wirksam,ton.
4- (n-Propyl)-n-heptanol-3-carbamat wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet.
1. Akute Toxizität
Die LD wurde an der männlichen Maus des OF-Stammes auf intraperitonealem Wege unter Verwendung der Technik von KARBER und BEHRENS bestimmt. Unter diesen Bedingungen wurde die LD der Ver- bindung A, verglichen mit der LD des Tranquilizers, Diazepam (7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl- - lH-benzo-l, 4-diazepin-2-on), unter den gleichen Bedingungen, wie folgt gefunden :
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> (in <SEP> mg/kg)
<tb> A <SEP> 1400
<tb> Diazepam <SEP> 55
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A bedeutend weniger toxisch ist als Diazepam.
Bei der Ratte wurde die LD der Verbindung A auf intraperitonealem Wege, verglichen mit der LD des Antidepressivums Imipramin [5- (3-Dimethylamino-propyl) -10, ll-dihydro-5H -dibenz[b, f]azepin], unter den gleichen Bedingungen wie folgt gefunden :
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> (in <SEP> mg/kg) <SEP>
<tb> A <SEP> 1100 <SEP>
<tb> Imipramin <SEP> 100
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A bedeutend weniger toxisch ist als Imipramin.
2. Hypnotische Eigenschaften
Die hypnotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung werden durch Studieren des Haltungsreflexes gezeigt.
Männliche Mäuse des OF -Stammes, welche etwa 22 g wiegen, werden in Gruppen zu 10 Tieren eingeteilt. An die Tiere jeder Gruppe wird eine intraperitoneale Dosis der zu untersuchenden Verbindung derart verabreicht, dass jede Gruppe eine höhere Dosis erhält als die vorhergehende Gruppe.
Die Anzahl der Tiere, welche den Reflex 6 bis 10 min nach der Verabreichung verliert, wird festgestellt.
Auf diesem Wege wird die HD bestimmt, d. h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, welche bewirkt, dass 50% der Tiere den Haltungsreflex 6 bis 10 min nach der Verabreichung verlieren.
EMI3.3
a) Neurotoxizität
Der verwendete Test ist als Rotarod-Test bekannt, und wird von BOISSIER (Therapie 1958, xm, S. 1074 bis 1118) beschrieben. Dieser Test bezweckt, die Tiere in Stand zu setzen, ihre zu bewertenden Bewegungen zu koordinieren.
Er wird an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, welche jeweils etwa 22 g wiegen. Die zu untersuchende Verbindung wird auf intraperitonealem Wege an die Tiere jeder Gruppe derart verabreicht, dass jede Gruppe eine höhere Dosis erhält als die vorhergehende Gruppe,
30min nach Verabreichung werden die Mäuse 2 min auf eine Holztrommel mit 4,8 cm Durchmesser gesetzt, welche sich mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdr/min dreht. Die Trommel hat eine rauhe Oberfläche, um zu verhindern, dass die Tiere abgleiten.
Auf diese Weise konnte die neurotoxisch Dosis 50 (NTD ) bestimmt werden, d. h. die Dosis der Verbindung, bei deren Verabreichung die eine Hälfte der Tiere sich während des Zeitraumes, welcher als Bezugsperiode festgesetzt wird, nicht auf der Trommel halten konnten.
Dabei wurde für die Verbindung A eine NTD50 von 330 mg/kg gefunden.
Der Wert dieses Testes ist zweifach. Ein Versagen auf seiten der Tiere gibt eine sehr frühe Anzeige der geringsten Schädigung der neuromuslmlären Funktion, welche auf andere Weise nicht erkannt werden kann. Zweitens dient dieser Test als Grundlage für den Vergleich der Aufstellung von Indexzahlen, die die erhaltenen Ergebnisse umfassen, mit andern Verhaltenstesten. b) Zugtest
Dieser Test, welcher von COURVOISIER In Psychotropic Drugs, Milan [1957], S. 373 bis 391 beschrieben wurde, wird durchgeführt, um die Myorelax-Eigenschaften der erfindungsgemässe hergestellten Verbindung zu bestimmen. Er ermöglicht, den Gleichgewichtssinn sowie den Muskeltonus und die Festigkeit zu bewerten.
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 männlichen Mäusen des OF-Stammes, welche etwa 22 g wiegen,
<Desc/Clms Page number 4>
durchgeführt. Er besteht darin, dass die Mäuse an den Vorderpfoten an einem horizontal gestreckten Draht aufgehängt werden. Zuerst wird die Zeit festgestellt, die eine Gruppe von Kontrolltieren zur Erholung benötigt, d. h. dafür, sich mit zumindest einer ihrer Hinterpfoten an dem Draht festzuhalten.
An jeder Gruppe von Tieren wird eine intraperitoneale Dosis der zu untersuchenden Verbindung derart verabreicht, dass jede Gruppe eine höhere Dosis erhält als die vorhergehende Gruppe. Dann wird die Anzahl der Tiere festgestellt, welche den Zugreflex 30 min nach Verabreichung der Verbindung verloren haben, und dannwirddieED. berechnet, d. h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, welche bewirkt, dass bei 50% 50 der Tiere der Reflex verloren geht.
Unter diesen Bedingungen wurde für die Verbindung A eine ED von 430 mg/kg gefunden. c) Wirkung auf die spontane Motilität
Der Zweck dieses Testes besteht darin, die Dosis der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu bestimmen, welche imstande ist, die Motilität, d. h. einen der Verhaltensfaktoren des Tieres In seiner gewöhnlichen Umgebung, zu erhöhen oder zu erniedrigen.
Mäuse werden in mehrere identische Gruppen, welche jeweils 10 bis 20 Tiere enthalten, eingeteilt. Die Vorrichtungbesteht aus einer doppelten elektromagnetischen Apparatur, auf deren einen Seite sich ein Käfig befindet, welcher die Kontrollgruppe der Tiere enthält, während sich auf der andern Seite ein Käfig befindet, welcher die gleiche Anzahl von Mäusen enthält, welche vorher mit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung auf intraperitonealem Wege behandelt worden waren. Die Dosis der zu untersuchenden Verbindung wird derart berechnet, dass jede Gruppe von Tieren eine höhere Dosis erhält als die vorhergehende Gruppe. Sobald die zu untersuchende Verbindung verabreicht worden war, werden alle Bewegungen der Tiere durch die Störungen registriert, welche sie in dem magnetischen Feld bewirken, und sodann zu jeder Zeitperiode hinzugefügt.
Auf diese Weise wird die merkliche Dosis bestimmt, d. 1. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, welche erforderlich ist, um die Motilität der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrollgruppen um zumindest 30% herabzusetzen. Es wurde gefunden, dass diese merkliche Dosis, d. s. 50 mg/kg, 30 min nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung erreicht wurde.
4. Tranquilizer-Eigenschaften a) Anxiolytische Wirkung
Die anxiolytisohe Wirkung wurde mit Hilfe des Vierplattentestes von BOISSIER (European J. Pharmacol.
4 [1968], S. 145 bis 151) und des "elektrisch provozierten Kampftestes"bestimmt.
Vierplattentest
EMI4.1
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 1
EMI5.1
<tb>
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> in <SEP> 1 <SEP> min <SEP> überquerten <SEP> Platten
<tb> ohne <SEP> Strom <SEP> mit <SEP> Strom
<tb> Kontrollversuch <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> h <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> d <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 15, <SEP> 8 <SEP> zbl, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Diazepam
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Diese Zahlen zeigen, dass Diazepam wirksamer ist als Verbindung A. Jedoch zeigen die ohne Strom erhaltenen Resultate, dass die Verbindung A in bezug auf die normale Motilität der Tiere nicht so depressiv ist wie Diazepam. Überdies hat Diazepam keine antidepressiven Eigenschaften.
Ebenso wird ein toxico-pharmakologischer Index berechnet, indem die LD mit der in dem obigen Test festgestellten ED verglichen wird.
Dieser Index wird durch den folgenden Bruch erhalten :
EMI5.2
Der für die Verbindung A erhaltene Index beträgt 70 und jener für Diazepam 55, welches zeigt, dass Ver- bindung A vorteilhafter ist als Diazepam.
"Elektrisch provozierter Kampftest"
Unter bestimmten Bedingungen reagiert ein Paar von Mäusen auf einen elektrischen Reiz durch eine Rei- he vonKämpfen, welche durch das Angstgefühl der Tiere infolge des elektrischen Schocks hervorgerufen wer- den. DiesesAngstgefüEldrücktsich dureh einen Kampf mit dem andern Tier aus, welches verantwortlich ge- macht wird. Aus diesem Grund kann der vorliegende Test als Mittel zur Bestimmung der anxiolytischen Wir- kung einer Verbindung angesehen werden.
Mäuse werden in mehrere Gruppen zu je 8 Tieren eingeteilt, so dass in jeder Gruppe vier Paare gebildet werden. Die Tiere, die vorher auf eine Diät gesetzt worden waren, welche nur aus Wasser bestand, werden auf eine Metallplatte gestellt, welche mittels eines Stimulators geladen wird, der eine Reihe von elektrischen Impulsen mit einer Intensität zwischen 40 und 8. 0 V je nach der Empfindlichkeit der Tiere erzeugt. Jede Se- rie von Impulsen dauert insgesamt 3 min. Während dieses Zeitraumes wird die Gesamtanzahl von Kämpfen festgestellt, in welche jedes Paar Mäuse verwickelt ist.
Die durchschnittliche Anzahl der Kämpfe kann sodann für jede Gruppe berechnet werden, indem die Ge- samtanzahl der Kämpfe durch die Anzahl der Mäusepaare dividiert wird.
Die Tiere jeder Gruppe werden sodann auf intraperitonealem Wege mit der zu untersuchenden Verbin- dungbehandelt, welche derart verabreicht wird, dass jede Gruppe eine höhere Dosis empfängt als die vorher- gehende Gruppe. 30 min nach der Verabreichung werden die Tiere wieder den elektrischen Impulsen ausge- setzt, undes wird die Abnahme der Anzahl der Kämpfe, in welche die behandelten Tiere verwickelt sind, re- gistriert als Prozentanteil der Anzahl der Kämpfe, in welche die gleichen Tiere vor der Behandlung ver- wickelt waren.
Auf diese Weise ist es möglich, den Grad des Schutzes gegen die Angstzustände, welcher durch jede Do- sis der zu untersuchenden Verbindung geboten wird, zu berechnen.
Es wurde gefunden, dass bei der Verbindung A eine 50%ige Schutzwirkung mit einer Dosis von 85 mg/kg erreicht wird.
Es kann auch ein Aktivitäts-Index berechnet werden durch Vergleich der NTD. mit der beim obigen Test 50 erhaltenenED, d. h. derDosisderVerbindungA, die erforderlich ist, um einen 50% igen Schutz gegen Angst- zustände der behandelten Tiere im Vergleich mit den gleichen Tieren vor der Behandlung zu ergeben.
Dieser Index wird durch den folgenden Bruch erhalten :
EMI5.3
und es wurde gefunden, dass er bei der Verbindung A den Wert 3, 8 aufweist, welcher zeigt, dass eine beträcht-
<Desc/Clms Page number 6>
liche Sicherheitsgrenze zwischen der anxiolytischen und der neurotoxischen Dosis, welche die neuromusku- lären Funktionen beeinflusst, besteht. b) Antiaggressive Wirkung
Aggressivität von isolierten Mäusen
Wenneine männliche Maus 3 bis 4 Wochen in einem Käfig isoliert wird, so wird sie ein anderes Tier der gleichen Gattung, wenn es in den gleichen Käfig gesetzt wird, spontan angreifen. Wenn das andere Tier unter den gleichen Bedingungen ebenfalls isoliert worden war, so wird eine Reihe von Kämpfen stattfinden.
Mäuse werden über einen Zeitraum isoliert, welcher erforderlich ist, um sie spontan aggressiv zu machen. Sodann werden Paare zusammengegeben, und es wird die Anzahl der Kämpfe registriert, welche innerhalb von 3 min stattfinden. Jede Gruppe besteht aus vier Paar Mäusen.
Die Tiere jeder Gruppe werden sodann auf intraperitonealem Wege mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, welche derart verabreicht wird, dass jede Gruppe eine höhere Dosis empfängt als die vorhergehende Gruppe. 30 min nach der Verabreichung werden die Paare weitere 3 min zusammengegeben, und es wird die Anzahl der Kämpfe notiert. Sodann wird die ED50 berechnet, d. i. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, bei welcher die Anzahl der Kämpfe, in welche die behandelten Tiere verwickelt waren, 50% geringer ist als die Anzahl der Kämpfe, in welche die gleichen Tiere vor der Behandlung verwickelt waren.
EMI6.1
EMI6.2
er 6, 5 beträgt.
Dieses Ergebnis zeigt, dass eine breite Sicherheitsgrenze zwischen der wirksamen Dosis und der neurotoxischen Dosis besteht.
Aggressivität von Killer-Ratten
Wenn unter bestimmten Bedingungen männliche Ratten mehrere Wochen in einem Käfig allein gelassen werden, werdensie gegen jede Maus, welche in den gleichen Käfig gesetzt wird, spontan aggressiv und töten sie.
In Käfige, welche eine isolierte Ratte enthalten, werden Mäuse eine nach der andern hineingesetzt, und es werden Ratten ausgewählt, welche augenblicklich drei Mäuse töten. Auf diese Weise werden Gruppen von 6 bis 8 Ratten gebildet. Sodann wird an die Ratten die zu untersuchende Verbindung auf intraperitonealem Wege verabreicht, so dass jede Gruppe eine höhere Dosis erhält als die vorhergehende Gruppe. 30 min nach der Behandlung werden in die Käfige Mäuse gesetzt.
DieAnzahlderproGruppeRa. ttengetoteten Mäuse wird festgestellt, und es wird die ED berechnet, d. h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, bei welcher die Anzahl der durch die behandelten Tiere getöteten Mäuse um 50% geringer war als die Anzahl der durch die gleichen Tiere vor der Behandlung getöteten Mäuse, oder, in andern Worten, die Dosis, welche die Aggressivität der Ratten um 50% herabsetzt.
Unter diesen Bedingungen wurde für die Verbindung A eine ED von 50 mg/kg gefunden. e) Verstärkung der auf das Zentralnervensystem wirkenden Depressiva
EMI6.3
welche die Tiere zum Einschlafen benötigen, und die durchschnittliche Dauer des Schlafes festgestellt. Die vereinigte Wirkung der beiden derart verabreichten Substanzen wird mit jener von 100 mg/kg der gleichen erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, welche unter den gleichen Bedingungen allein verabreicht worden war, und30 mg/kgNatriumpentobarbital, welches ebenfalls unter den gleichen Bedingungen allein verabreicht worden war, verglichen.
Es werden die folgenden Resultate erhalten :
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle 2
EMI7.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Durchschnittliche <SEP> Durchschnittliche <SEP>
<tb> Zeit <SEP> bis <SEP> zum <SEP> Dauer <SEP> des
<tb> Einschlafen <SEP> Schlafes
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> (100 <SEP> mg/kg) <SEP> keine <SEP> Maus <SEP> schlief
<tb> Natriumpentobarbital
<tb> (30 <SEP> mg/kg) <SEP> keine <SEP> Maus <SEP> schlief
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> (100 <SEP> mg/kg) <SEP> 7 <SEP> min <SEP>
<tb> + <SEP> (von <SEP> 10 <SEP> Mäusen
<tb> Natriumpentobarbital <SEP> schliefen <SEP> 8) <SEP> 83 <SEP> min
<tb> (30 <SEP> mg/kg)
<tb>
EMI7.2
6.
Antidepressive Eigenschaften a) Antireserpin-Wirkung
Die Antidepressiva wirken dem sedativen Effekt von Reserpin (Ester der 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure mit Methylreserpat), gemessen mit Hilfe der Ptosis- und Catatonia-Teste bei der Ratte, entgegen oder ver-
EMI7.3
Ptosis
Eine intraperitoneale Dosis von40 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung wird an Gruppen zu 5 männ- lichen Ratten des CF -Stammes, welche durchschnittlich 300 g wiegen, verabreicht. 30 min später wird eine Dosis von 3 mg/kg Reserpin auf gleiche Weise verabreicht. Es wird Ptosis in Beziehung zur Länge der Zeit nach der Verabreichung des Reserpins festgestellt und für jedes Auge gemäss der folgendenskala bewertet.
0 : offene Augenlider
1 : Augenlider 1/4 geschlossen
2 : Augenlider 1/2 geschlossen
3 : Augenlider 3/4 geschlossen
4 : Augenlider vollständig geschlossen.
So wird beispielsweise einem Tier, welches eine Ptosis von 1 für das eine Auge und von 2 für das andere
EMI7.4
5welche mlt5mg/kglmipraminerhalten wurden, werden im folgenden angegeben, wobei jede Zahl den Durchschnitt von 10 Tests darstellt (5 Tiere, von welchen beide Augen untersucht wurden).
Tabelle 3
EMI7.5
<tb>
<tb> Ptosis
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> h
<tb> Kontrollversuch <SEP> 1,3 <SEP> 2,6 <SEP> 3,6 <SEP> 3,4 <SEP> 3,8
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3,2 <SEP> 3,6
<tb> Imipramin <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
EMI7.6
Verbindung A weniger giftig als Imipramin und weist keine anticholinergischen Eigenschaften auf, wie es bei Imipramin der Fall ist. Überdies hat Imipramin zum Unterschied von der Verbindung A keine anxiolytische Wirksamkeit.
Catatonia Eine intraperitoneale Dosis von40 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung wird an Gruppen zu 5 männ-
<Desc/Clms Page number 8>
lichen Ratten des FF-Stammes, welche etwa 300 g wiegen, verabreicht. 30 min später wird eine Dosis von 3 mg/kg Reserpin auf die gleiche Weise verabreicht. Verschiedene Zeiten nach der Verabreichung des Reserpins werden die Tiere an den vier Pfoten auf einem horizontal gestreckten Draht aufgehängt, Die catatonischen Tiere sind jene, welche diese Stellung mindestens 20 sec aushalten.
Die mitder Verbindung A und mit 5 mg/kg Imipramin erhaltenen Resultate werden im folgenden angegeben, wobei jede Zahl einen Durchschnittswert aus 5 Tests darstellt. Jedes Tier, welches die so gegebene Stellung mindestens 20 sec aushält, bekommt die Punktzahl l.
Tabelle 4
EMI8.1
<tb>
<tb> Catatonia
<tb> 30 <SEP> min <SEP> Ih <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 2h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 5h <SEP>
<tb> Kontrollversuch <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> Imipramin <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb>
Diese Resultate zeigen, dass die Verbindung A bei diesem Test wirksamer ist als Imipramin bei den angegebenen Dosen. b) Verstärkung der durch Amphetamin [ ( : ! :) -2-Amino-1-phenylpropan] erzeugten motorischen Hyperakti- vität
Verbindungen, welche antidepressive Eigenschaften aufweisen, verstärken im allgemeinen die von einer Injektion von Amphetamin stammende motorische Aktivität.
Eine intraperitoneale Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung wird an Gruppen zu 10 Mäu- sen verabreicht. 15 minspäter wird eine Dosis von 10 mg/kg Amphetamin an die gleichen Mäuse auf die gleiche Weise verabreicht. Die Kontrolltiere empfingen lediglich die Dosis von Amphetamin. Die so behandelten Tiere werden auf eine doppelte elektromagnetische Vorrichtung gesetzt, welche ihren Grad an Motilität gemäss Versuch 3 c) oben messenkann. Es wird die Veränderung ihrer Motilität über einen gegebenen Zeitraum festgestellt, indem alle ihre Bewegungen, wenn auch schwach, registriert werden.
Die mit10 mg/kg Amphetamin allein und mit 10 mg/kg Amphetamin in Verbindung mit 50 mg/kg Verbindung A erhaltenen Resultate werden im folgenden angegeben :
Tabelle 5
EMI8.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Bewegungen <SEP> von-bis
<tb> 0 <SEP> min <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 25 <SEP> min <SEP> 35 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 55 <SEP> min <SEP>
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 25 <SEP> min <SEP> 35 <SEP> min <SEP> 45 <SEP> min <SEP> 55 <SEP> min <SEP> 65 <SEP> min
<tb> Amphetamin
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 600 <SEP> 615 <SEP> 640 <SEP> 635 <SEP> 675 <SEP> 740
<tb> Amphetamin
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> +
<tb> Verbindung <SEP> A
<tb> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 680 <SEP> 640 <SEP> 725 <SEP> 780 <SEP> 840 <SEP> 835
<tb>
7.
Anticonvulsivische Wirkung
Durch Pentylentetrazol (6, 7, 8, 9-Tetrahydro-5-azepotetrazol) induzierter Anfall
Zweck dieses Versuches, welcher an Mäusen durchgeführt wurde, besteht darin, festzustellen, ob die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung, wenn sie vorbeugend auf intraperitonealem Wege verabreicht wird, beiAnwendung vonbestimmten Dosen imstande ist, einige der Tiere gegen den epileptischen Anfall zu schützen, welcher durch eine entsprechende und vorbestimmte Dosis Pentylentetrazol, die in Abwesenheit der Verbindung A zu 100% tödlich wäre, erzeugt worden war.
Der Test wird an Gruppen zu 10 männlichen Mäusen durchgeführt. Jede Gruppe der Tiere erhielt eine intraperitoneale Dosis der zu untersuchenden Verbindung derart, dass jede Gruppe eine höhere Dosis empfing als die vorhergehende Gruppe. 30 min nach der Verabreichung erhielten die Tiere jeweils 125 mg/kg Pen-
<Desc/Clms Page number 9>
tylentetrazolaufintraperitonealemWege, undes wurde die Anzahl der Todesfälle 3 h nach der Verabreichung des Pentylentetrazols festgestellt.
Es wurde gefunden, dass für die Verbindung A die ED, d. i. die Dosis, welche 50% der Tiere vor dem 50 Tod bewahrt, einen Wert von 125 mg/kg aufweist.
DerWirksamkeits-IndexderVerbindungA wurde ebenfalls berechnet, indem die ED mit der Dosis verglichen wurde, welche erforderlich ist, um einen hypnotischen Effekt bei 50% der Tiere zu erhalten. Dieser letztere Wert wird mit dem Symbol HD oder hypnotische Dosis 50 bezeichnet und der Wirksamkeits-Index durch den Bruch
EMI9.1
wiedergegeben.
Die Wirksamkeits-Indices, die für die Verbindung A und für Phenobarbital (5-Äthyl-5-phenyl-barbitur- säure) erhalten wurden, sind wie folgt :
EMI9.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Index
<tb> A <SEP> 6
<tb> Phenobarbital <SEP> 3,3
<tb>
Diese Zahlen zeigen, dass die Verbindung A bedeutend vorteilhafter ist als Phenobarbital, indem die anticonvulsivische Dosis der Verbindung A von der hypnotischen Dosis bedeutend weiter entfernt ist.
8. Cholinolytische Eigenschaften
Wirkung hinsichtlich Tremorin (1, 4-Dipyrrolidino-2-butjn) Wenn Tremorinund sein Metabolit Oxotremorin in die Maus injiziert werden, erzeugen sie zentrale cho-
EMI9.3
cholinergisched. i. Nässen, Schwitzen, Diarrhöe und Speichelfluss.
Männliche Mäuse des OF-Stammes, die 22 g wiegen, werden in Gruppen zu 10 geteilt. Jede Gruppe erhält auf intraperitonealem Wege 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung und 30 min später 10 mg/kg Tremorin. 30 min nach der Injektion von Tremorin werden die cholinergischen Effekte an jedem Tier gemäss der folgenden Skala festgestellt :
0 keine Wirkung
1 geringe Wirkung
2 durchschnittliche Wirkung
3 starke Wirkung
4 sehr starke Wirkung.
Die mitder Verbindung A und mit 50 mg/kg Imipramin erhaltenen Resultate werden in der folgenden Tabelle angegeben und stellen den mit den Tieren jeder Gruppe erhaltenen Durchschnitt dar :
Tabelle 6
EMI9.4
<tb>
<tb> Periphere <SEP> cholinergische <SEP> Reaktion <SEP> Zentrale <SEP> Reaktion
<tb> Zittern
<tb> Nässen <SEP> Schwitzen <SEP> Diarrhöe <SEP> Speichelfluss <SEP> Normal <SEP> provoziert
<tb> Kontrollversuch <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Imipramin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Diese Zahlen zeigen, dass die Verbindung A zum Unterschied von Imipramin weder die zentralen Effekte noch die peripheren Effekte, die durch Tremorin hervorgerufen wurden, bekämpft.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung für die therapeutische Verwendung im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen oder veterinären Massen verabreicht wird, welche gewünschtenfalls in einer Dosierungseinheit, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet
<Desc/Clms Page number 10>
ist, vorliegen können. So kann die Masse beispielsweise in Form einer überzogenen oder nichtüberzogenen
Tablette, einer Hart-oder Weichgelatinekapsel, einer Suspension zur oralen Verabreichung, die 100 bis 500 mg aktive Substanz zur oralen Verabreichung enthält, vorliegen.
Die Masse kann auch in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung, welches in einer Verabreichungseinheit beispielsweise 100 bis 500 mg aktive Substanz enthält, oder in Form einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung, welche in einer Verabreichungseinheit beispielsweise 50 bis 400 mg aktive Bestandteile enthält, vorliegen.
Je nach der gewählten Art der Verabreichung werden die therapeutischen Massen hergestellt, indem die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung mit einem entsprechenden Bindemittel vereinigt wird, wobei das letztere beispielsweise aus zumindest einem Bestandteil zusammengesetzt ist, ausgewählt aus den folgenden Substanzen : Talkum, Magnesiumstearat, Milchzucker, Saccharose, Carboxymethylcellulose, Stärken, Kaolin, Levulit und Kakaobutter.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel : Herstellung von 4- (n-Propyl) -n-heptanol-3-carbamat : a) 4- (n- Propyl) -n-heptanol-3 :
In einem Erlenmeyerkolben, welcher mit einem Eisbad gekühlt wird, wird mit Hilfe eines magnetischen Rührers eine Suspension von 15, 6g (0, 1 Mol) 4- (n-Propyl)-n-heptanon-3 in 150 ml Äthanol gerührt. Zu dieser Suspension gibt man innerhalb von 30 min tropfenweise eine Suspension von 7, 6 g pulverisiertem Natriumborhydrid in 20 ml Wasser. Wenn die Reaktion beginnt, wird das Eisbad entfernt, die Mischung wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann 12 h stehen gelassen. Dann wird dem Reaktionsmedium Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 6 hinzugefügt, und es wird extrahiert.
Die Lösung wird eingeengt, mit Natriumcarbonat bis auf einen pH-Wert von 8, 5 alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird neuerlich angesäuert, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck sorgfältig zweimal destilliert.
Auf diese Weise erhält man4- (n-Propyl)-n-heptanol-3, Kp. 1950C/760 mm Hg, in einer Ausbeute von 50%, berechnet auf das Ausgangsketon, und 36%, berechnet auf das zur Herstellung des Ausgangsketons verwendete 2- (n-Propyl)-valeronitril.
EMI10.1
nol, 1 ml Triäthylamin und sodann 2 g Raney-Nickel. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 30kg/cm2 2 h bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gas entfernt, die Suspension wird filtriert und die erhaltene Lösung wird eingedampft und sodann im Vakuum destilliert.
Auf diese Weise erhält man4- (n-Propyl)-n-heptanol-3, Kp. 1950C/760 mm Hg, in einer Ausbeute von 46%, berechnet auf das Ausgangsketon, und 44%, berechnet auf das zur Herstellung des Ausgangsketons ver-
EMI10.2
EMI10.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.