AT374792B - Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolidin -derivates - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrrolidin-Derivats, nämlich des   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidons,   welches die Formel 
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 hat und wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzt. 



   Diese Verbindung eignet sich daher zur Verwendung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Lei-   stungsfähigkeit.   



   Das   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon   der obigen Formel (I) kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R, niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R, die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, mit p-Methoxybenzoylchlorid behandelt, worauf dann-ohne Isolierung der entstandenen Verbindung der Formel   (II) - die   Hydrolyse durchgeführt wird. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel   (I)   aus einer Verbindung der Formel (III) über eine Verbindung der Formel (II) handelt es sich um die Herstellung eines N-acylierten Lactams über einen N-acylierten Enoläther, und derartige Methoden sind an sich bekannt. 



  Die Herstellung des N-acylierten Enoläthers aus der Verbindung der Formel (III) und dem p-Methoxybenzoylchlorid erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (wie Benzol   od. dgl.) und   gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Lithiumhydrid. Je nach den Reaktionsbedingungen bei der Herstellung des N-acylierten Enoläthers und dessen Hydrolyse kann man neben dem gewünschten N-acylierten Lactam   (d. h.   im vorliegenden Fall der Verbindung der Formel (I)) in wechselnden Mengen auch den durch Ring- öffnung entstehenden entsprechenden Amidoalkylester erhalten.

   Falls man bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel arbeitet, so überwiegt bei der Hydrolyse die Bildung des gewünschten Produktes,   d. h.   der Verbin- 

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 dung der Formel (I). Die Verbindung der Formel (II) wird - wie gesagt - nicht gefasst, sondern direkt hydrolysiert, wobei die Hydrolyse in an sich bekannter Weise durch Zugabe von Wasser, von wässerigem Alkali   (z. B. Lithiumhydroxydlösung)   oder wässeriger Säure   (z. B.   wässeriger Salzsäure) erfolgen kann. 



   Wie eingangs erwähnt, ist das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der Formel (I) eine neue Verbindung mit wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Die Verbindung der Formel   (I)   weist nur eine sehr geringe Toxizität auf, und es hat sich gezeigt, dass sie in den nachstehend beschriebenen Tierversuchen experimentell auf verschiedene Weise hervorgerufener cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermag. 



   A)   Posthypercapnische"Avoidance"-Acquisition  
Die Test-Apparatur ist eine "shuttle box" mit einer 10 cm hohen Hürde in der Mitte und elektrifizierbarem Gitterboden. In der schalldichten Kammer ist ein Lautsprecher montiert. 1 oder 3 h nach Verabreichung von Kontroll- oder Präparat-Injektion werden unerfahrene Ratten (120 bis 150 g ; 10 pro Gruppe) für 12 s in reines   COz-Milieu gebracht.   Eine dritte Gruppe von 10 Ratten wird weder mit dem Präparat noch mit C02 behandelt. 3 min nach   Cor-Behandlung   müssen die Ratten aller drei Gruppen in der "shuttle box" in folgendem Programm einen bedingten und unbedingten Reflex erlernen : 10 s Stille - 5 s Ton ("avoidance response")-15 s Ton + Fuss-Schock ("escape   response") ;   sechsmal hintereinander.

   Für jeden der sechs Einzelversuche wird die Reaktionszeit (Zeit, bis die Ratte über die Hürde springt) jeder Ratte gemessen und die statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen mittels Rang-Test berechnet. 



   Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparates, welche während der sechs Einzelversuche eine signifikante Wirkung zeigt ; dabei müssen die mit dem Präparat und   CO2   behandelten Tiere signifikant besser lernen als die nur mit C02 behandelten Tiere und gleich gut wie die weder mit dem Präparat noch mit   CO2   behandelten Tiere. 



     B)"Passiver Avoidance"-Test   mit Elektroschock-Amnesie
Die Testapparatur ist eine Skinnerbox mit elektrifizierbarem Gitterboden und einer grauen Viereckplattform in einer Ecke. Unerfahrene männliche Ratten, 100 bis 120 g schwer, werden auf die graue Plattform gesetzt. Jedesmal, wenn sie auf den Gitterboden hinuntersteigen, erhalten sie einen Elektroschock. Nach 3 bis 5 Versuchen zeigen die Ratten eine sogenannte "passive avoidance response", d. h. Weigerung, von der Plattform herunterzusteigen. Unmittelbar nach Acquisition der Weigerung werden drei Gruppen zu je 20 Ratten gebildet. Eine Gruppe erhält einen Elektroschock (45 mA, 2 s) durch die Ohren und eine i. p. NaCl-Injektion. Die zweite Gruppe erhält einen Elektroschock durch die Ohren und eine   i. p.   Injektion der Testsubstanz. Die dritte Gruppe erhält nur NaCl.

   Nach 3 h wird jede Ratte einmal auf die Plattform gesetzt und die Verweildauer (max. 60 s) gemessen. Die signifikante Wirkung der Testsubstanz im Vergleich zu den beiden Kontrollgruppen wird mittels Rang-Test berechnet. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparates, welche eine signifikante Schutzwirkung gegen den Elektroschock zeigt (die mit aktiver Dosis eines Präparates und Elektroschock behandelten Tiere zeigen eine lange Verweildauer, ebenso die nicht mit Elektroschock behandelten Tiere, wogegen die mit NaCl und Elektroschock behandelten Tiere eine kurze Verweildauer zeigen). 



   C) Verzögerung des   haloperidol-induzierten"knock out"in einem"Continuous   Avoidance"- - Programm mit Totenkopfaffen
Männliche, erwachsene Totenkopfaffen (Saimiri sciureus),   0, 6   bis 1, 2 kg schwer, einzeln gehalten, werden in einer 2-Tasten Skinnerbox auf folgendes "Continuous Avoidance"-Programm trainiert :"Avoidance-shock"-Intervall 40 s   ;"shock-shock"-Intervall   20   s ;   Fuss-Schock max. 5 s. Affen mit regelmässiger Grundleistung erhalten Haloperidol 1, 0 mg/kg   p. o.   zur Bestimmung der   "knock-out"-Zeit.   (Blockierung   von "avoidance" und "escape".)   Affen mit stabilen "knock-out"- - Zeiten werden für die Evaluation von Versuchspräparaten als potentielle cerebrale Insuffizienzverbesserer selektioniert.

   Die Präparate können zu verschiedenen Zeiten vor der Behandlung mit Haloperidol injiziert werden. Als "aktiv" bezeichnet man diejenige Dosis eines Präparates, welche bei Verabreichung vor der Behandlung mit Haloperidol eine signifikante Verzögerung des "knock out"-Zeitpunktes in einem 3 h-Test bewirkt. 

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   D) Anti-Anoxie-Test
Männliche Ratten im Gewicht von 300 bis 350 g werden für die Versuche verwendet. Unter Halothannarkose werden die Tiere tracheotomiert und je eine epidurale Cortexelektrode gesetzt. 



  Nach Abschluss der Präparation wird die Narkose abgesetzt, sämtliche Wunden und Druckstellen werden mit Xylocain infiltriert, d-Tubocurarin wird infundiert, und das Tier wird künstlich beatmet. Das EEG wird während der ganzen Versuchsdauer kontinuierlich aufgezeichnet. Anoxien werden in stündlichen Abständen durchgeführt, indem das Tier mit 99, 9% N2 beatmet wird bis zum Erreichen eines isoelektrischen EEG. Nach einer Periode von 30 s mit isoelektrischem EEG wird wieder mit normaler Raumluft beatmet. 



   Als Prüfgrössen werden definiert :   1. "survival time" :   Zeit bis zum Erreichen eines iso- = ST elektrischen EEG unter N2-Beatmung. 



     2. "recovery time" :   Zeit zwischen Wiederbeatmung mit = RT Raumluft und erster elektrischer
Aktivität im Cortex. 



   Die Substanzen werden 60 oder 120 min vor der ersten Anoxie verabreicht. Die ST- und RT-Werte von behandelten Ratten werden mittels Rang-Test mit placebo-behandelten Kontrollen verglichen. Eine Verlängerung von ST und/oder Verkürzung von RT wird als Schutzwirkung gegen eine Anoxie angesehen. Als "aktiv" wird diejenige Dosis eines Präparates bezeichnet, welche eine signifikante derartige Schutzwirkung entfaltet. 



   In den vorstehend beschriebenen Versuchen zeigt das   l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon,   welches eine sehr geringe akute Toxizität aufweist [DL 50 > 5000 mg/kg p. o. (Maus)] bereits bei den folgenden Dosen eine signifikante Aktivität : 
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<tb> 
<tb> Versuch <SEP> erste <SEP> signifikant <SEP> wirksame <SEP> Dosis
<tb> A <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h)
<tb> 30 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (nach <SEP> 1 <SEP> h) <SEP> 
<tb> B <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  C <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 



  0, <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  D <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> 
 



   Das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der Formel (I) kann als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral,   z. B.   in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal,   z. B.   in Form von Suppositorien, oder parenteral,   z. B.   in Form von Injektionslösungen, erfolgen. 



   Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln kann das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verabreicht werden. Als solche Excipientien kann man   z. B.   für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. verwenden. 



   Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien   z. B.   vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw. 



   Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien   z.   B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose   u. dgl.   

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   Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle usw. 



   Für Suppositorien eignen sich als Excipientien   z. B.   natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole   u. dgl.   



   Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxydantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Das l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon der Formel (I) kann man bei der Bekämpfung bzw. 



  Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit verwenden, beispielsweise bei cerebralen Insulten, in der Geriatrie, bei Alkoholismus usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 2500 mg l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze im Hinblick auf die geringe Toxizität des l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinons ohne weiteres überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung illustrieren, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, sind sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 276 mg Lithiumhydrid (98%ig), 40 ml Benzol und 4, 2 g 2-Methoxypyrrolin werden 2 h unter Stickstoff und unter gutem Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 25  werden 6,6 g   p-Methoxybenzoylchlorid,   gelöst in 25 ml Benzol, zugegeben, worauf 2 h unter Rückfluss und 16 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden dann 100 ml Essigester und danach   3,   0 g Lithiumhydroxyd (98% ig), gelöst in 25 ml Wasser, innerhalb von 15 min bei Raumtemperatur zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol erhält man l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon vom Schmp. 119 bis   120 .   



   Beispiel 2 : 4, 2 g 2-Methoxypyrrolin werden in 25 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6,6 g   p-Methoxybenzoylchlorid,   gelöst in 30 ml Benzol, versetzt. Man rührt 60 min bei Raumtemperatur und 4 h bei Rückflusstemperatur, worauf 30 ml Benzol zugegeben werden und das Reaktionsgemisch weitere 24 h am Rückfluss gekocht wird. Die flüchtigen Anteile werden abdestilliert ; der Rückstand wird in Äthylalkohol aufgenommen, worauf man einengt, den Rückstand mit Diäthyl- äther verrührt, filtriert und den Filterkuchen in Essigester aufnimmt. Die Essigesterlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum sublimiert, und man erhält   1- (p-Methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon   vom Schmp. 119 bis   120 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen l- (p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinons der Formel EMI4.1 <Desc/Clms Page number 5> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R, niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert.