AT263801B - Verfahren zur Herstellung des neuen Lactons des 2-Allyl-2-(β-oxypropyl)-malonsäureureids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des neuen Lactons des 2-Allyl-2-(β-oxypropyl)-malonsäureureidsInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen Lactons des 2-Allyl-2- ( -oxypropyl)-malonsäureureids
Es ist bekannt, dass Verbindungen mit der Gruppierung NHL-CO-NH-CO- (Allophanylgruppe) therapeutisch wirksam sind. Von dieser Verbindungsklasse leiten sich Stoffe mit hypnotischen, sedativen und antikonvulsiven Eigenschaften ab.
EMI1.1
(8-oxypropyl)-malonsäureureids ( (x-Allophanyl-- a-allyl- y-valerolacton) der Formel
EMI1.2
für diese Verbindungsklasse nicht zu erwartende, neue Eigenschaften aufweist.
Diese neue Verbindung ist ein weisses, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 1410C.
Gegenstand der Erfindung ist demnach das Verfahren zur Herstellung des Lactons des 2-Allyl-2- (ss- -oxypropyl)-malonsäureureids der obigen Formel. Nachfolgend werden besondere Eigenschaften dieser Verbindung beschrieben.
Akute Toxizität
Weisse Maus :
EMI1.3
<tb>
<tb> DL <SEP> po <SEP> : <SEP> > <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> DL50 <SEP> ip <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 4-l, <SEP> 6 <SEP> g/kg
<tb>
Subchronische Toxizität
Diese wurde an Meerschweinchen getestet, die 28 Tage lang in einer Dosierung von 100 mg/kg täglich behandelt wurden. Weder in der Gewichtszunahme der Tiere noch in den verschiedenen Blutuntersuchungen ergab sich bei den behandelten Tieren ein Unterschied zu den unbehandelten Kontrollen. Am 29. Tag wurden die Tiere getötet und bei der Sektion alle Organe makroskopisch genau inspiziert und die wichtigsten Organe gewogen. Es zeigte sich, dass weder bei der Inspektion noch bei der Wägung der Organe ein Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten Tieren auftrat.
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
Pharmakologie
Die pharmakologische Untersuchung ergab einen völlig überraschenden Wirkungsmechanismus, da diese Verbindung keine den bisher bekannten ähnliche Eigenschaften aufweist. Die erfindungsgemässe
Verbindung hat keine hypnotischen Eigenschaften. Die antikonvulsiven Eigenschaften sind wohl noch vorhanden, dagegen abgeschwächt gegenüber andern bekannten Verbindungen dieses Typus. Neuartig an der Verbindung ist, dass sie eine ausgesprochene Wirkung auf die Hirnzelle aufweist. Untersuchungen an der Ratte haben ergeben, dass sie das Ratten-EEG im Sauerstoffmangel normalisiert und die Glucose- utilisation der Hirn- und Herzmuskelzelle fördert. Diese Untersuchungen wurden mit radioaktiv-mar- kierter Glucose vorgenommen. Genau die gleichen Eigenschaften zeigte die Verbindung auch in vitro im Warburg-Apparat.
Zum besseren Verständnis werden die durchgeführten Versuche im folgenden eingehender erläutert :
Elektrokrampf
Die antikonvulsive Wirkung der Substanz wurde am Elektrokrampf der Maus untersucht. Der zum
Elektrokrampf führende Reiz (Reizdauer 0, 2 sec, Impulsbreite 1 msec, Frequenz 60 Hz, Reizstärke 50mA) wurde den Mäusen über Cornealelektroden appliziert. Das Lacton des 2-Allyl-2- (ss-oxypropyl)- - malonsäureureids wurde 30 min vor der Reizapplikation i. p. in 0, 5% iger Lösung injiziert. Das Zeitin- tervall von 30 min erwies sich nach Vorversuchen für die Testung der antikonvulsiven Wirksamkeit der
Substanz als geeignet.
Das Ergebnis der Versuche zeigt folgende Tabelle :
EMI2.1
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Versuche <SEP> V* <SEP> H* <SEP> +*
<tb> Kontrollen <SEP> 20 <SEP> 19 <SEP> 18 <SEP> 7
<tb> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> 11 <SEP> 9 <SEP> 3
<tb> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> 250 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
* V = Krampf der Vorderpfoten *H = Krampf der Vorder- und Hinterpfoten *+ + = tot
Aus den Versuchen ergibt sich, dass eine Dosis von 100 mg/kg des Lactons des 2-Allyl-2- (ss-oxy- propyl)-malonsäureureids eine deutliche antikonvulsive Wirkung hat, nach grober Schätzung ist die Dosis von 100 mg/kg etwa die Ex50.
Krampfauslösung durch i. v. Applikation von Kardiazol
Das Lacton des 2-Allyl-2- (ss-oxypropyl)-malonsäureureids wurde in 0, 8% iger Tylose homogen verrieben und mit der Schlundsonde peroral appliziert. 1 h später spritzte man den Mäusen gleichmässig langsam, unter Kontrolle der Zeit, eine 0, 5%ige Kardiazollösung in die Schwanzvene, bis der erste Krampf einsetzte. Aus dem Gewicht der Maus und der verabreichten Lösung wurde die verabreichte Kardiazolmenge in mg/kg berechnet.
Ergebnisse :
Kontrolle : Bis zum ersten Krampf mussten durchschnittlich 27,3 mg/kg Kardiazol i. v. appliziert werden.
300 mg/kg po : Durchschnittlich brauchte es 46,2 mg/kg Kardiazol bis der erste Krampf ausgelöst wurde.
100 mg/kg po : Es brauchte durchschnittlich 35,7 mg/kg Kardiazol bis zum ersten Krampf.
200 mg/kg sc : Es mussten durchschnittlich 33,4 mg/kg Kardiazol bis zum ersten Krampf verabreicht werden.
Die antikonvulsive Wirkung ist signifikant.
Der Einfluss auf das Sauerstoffmangel-EEG und-EKG
Für diese Untersuchung dienten Ratten eines Stammes, der eine hohe Anfälligkeit für audiogen auslösbare epileptische Krämpfe aufweist. Die Tiere wurden in eine Unterdruckkammer gebracht und unter
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gleichzeitigem Ableiten vom EEG und EKG bis auf eine Nennhöhe von 11000 m gebracht.
Resultat :
Alle fünf mit einer einmaligenDosierung von 200 mg/kg ip, 30 min vor dem Versuch, behandelten
Tiere zeigten eine Verbesserung der Höhenfestigkeit im EEG und EKG.
Wurde eine Dosierung von jeweils 100 mg/kg 6 Tage nacheinander gegeben, konnte bei allen 5
Tieren dieser Gruppe ebenfalls eine eindeutige Verbesserung der Höhenfestigkeit beobachtet werden.
Einfluss auf den Glucose-Transport aus dem Blut ins Gehirn
Mäuse im Gewicht von 20 bis 30 g erhielten die Substanz in einer Dosierung von 200 mg/kgi.p. in- jiziert. 30 min später erhielten die Tiere zugleich mit einer Vergleichsgruppe, die in gleicher Weise behandelt und ernährt war wie die Versuchsgruppe, 1, 3 JlC C-markierte Glucose i. v. injiziert. Nach 10min wurden die Tiere getötet und das Gehirn in folgende Teile zerlegt : Grosshirnhemisphären, Klein- hirn und Hirnstamm. Nach Trocknung und Veraschung der Hirnteile wurde die Aktivität gemessen und die 14C-Aktivität des Himgewebes in Prozent der Blutaktivität angegeben.
Resultat :
Bei einmaliger Dosierung konnte bei der Hälfte der untersuchten Tiere eine Verbesserung der Glu- coseutilisation beobachtet werden. Im chronischen Versuch, d. h. nach sechsmaliger Applikation von
100 mg/kg/Tag konnte ein signifikanter Unterschied im Hirnstamm und Kleinhirn, nicht aber im Gross- hirn beobachtet werden. Die Glucoseutilisation wird somit im Himstamm und Kleinhirn signifikant ver- bessert.
Der Einfluss des Lactons des 2-Allyl-2- (ss-oxypropyl}-malonsäureureids auf die Atmung von Gehirn- geweben :
Männliche Ratten wurden decapitiert, das Gesamtgehirn abgetrennt und homogenisiert. Die At- mung des Homogenates wurde mit der Warburg-Technik gemessen. Die Wirkung des Lactons des 2-A1- lyl-2- (ss-oxypropyl)-malonsäureureids auf die Gehirnatmung ist abhängig vom physiologischen Zustand des Gewebes. Unter Milieubedingungen, die eine optimale Atmungsaktivität gewährleisten, hat es bis zu einer molaren Konzentration von 2,21 x 10-4 keinen Einfluss auf die Atmung.
Eine völlig andere Wirkung tritt in Erscheinung, wenn die Gewebeatmung durch Hypertonie des
EMI3.1
4-Dinitrophenol36%.
Auf Grund der überraschenden Resultate in der pharmakologischen Prüfung soll diese Verbindung vor allem dort eingesetzt werden, wo eine verminderte Sauerstoff- und Glucoseutilisation der Hirnzelle in Verbindung mit epilepsieformen Erscheinungen eine Rolle im Krankheitsgeschehen spielt. Es sind dies vor allem Erkrankungen wie Migräne, Epilepsie, postcommotionelle Kopfschmerzen, Rehabilitierung nach Insulten, Altersausfallerscheinungen, z. B. Gedächtnisschwäche usw., weiter bei der Verbesserung der Merk- und Lernfähigkeit übermüdeter oder rekonvaleszenter Kinder und Studenten.
Das Lacton des 2-Allyl-2- (ss-oxypropyl)-malonsäureureids der obigen Formel kann somit zur Behandlung von Krankheiten und Störungen, die durch verminderte Sauerstoff- und Glucoseutilisation der Hirnzellen verursacht werden, von Epilepsie und als Psychostimulans verwendet werden.
Klinische Versuche zeigten, dass von 45 Migränefällen 35 erfolgreich behandelt wurden. Von 10 frischen Comotio cerebri wurden 1009to geheilt, ebenso Nachwirkungen, wie Kopfschmerzen und Herabsetzung der Konzentrationsfähigkeit.
EMI3.2
säure anlagert und den entstehenden Schwevelsäureester unter gleichzeitiger Ringöffnung und Lactonbildung mit einer Base aufspaltet.
Der Verlauf der Reaktionen ergibt sich aus folgendem Reaktionsschema :
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
X = Base z. B. Ammoniak oder Pyridin
Die Ausbeute hängt stark vom Lösungsmittel ab, das bei der Reaktion verwendet wird. Im allgemeinen liefern aliphatische Alkohole gute Ausbeuten, doch nimmt die Ausbeute mit steigender Kettenlänge ab. Man verwendet daher vorzugsweise Methanol. Bei Verwendung von Ketonen als Lösungsmittel ist die Ausbeute im allgemeinen geringer.
EMI4.2
l : 540gDiallylbarbitursäurewerden in 1020g 92'7oiger Schwefelsäure gelöst und 10 minpropyl)-barbitursäurelösung wird nun in 6 l Methanol, das 5% Wasser enthält, gegossen, wobei zugleich Ammoniak eingeleitet wird, so dass immer ein kleiner Überschuss davon vorhanden ist. Die Zugabe an
EMI4.3
vom ausgefallenen Ammonsulfat abfiltriert.
Das Ammonsulfat wird nochmals mit 31 wässerigem Methanol und wenig Ammoniak heiss ausgezogen. Von den vereinigten Methanollösungen werden zirka 6 1 abdestilliert und die konzentrierte Lösung abgekühlt. Die auskristallisierte Substanz (410 g) wird abge- nutscht, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene Lacton des 2-Allyl-2- (ss- oxypropyl)-malonsäureureids hat einen Smp. von 135-1360C.
Aus der Mutterlauge lässt sich durch Eindampfen und erneutes Kristallisieren eine zweite Fraktion von 54g gewinnen, so dass die gesamte Ausbeute 464g = 800/0 der Theorie beträgt.
Beispiel 2 : 540g Diallylbarbitursäure und 1020g 92 ige Schwefelsäure werden wie in Beispiel 1 gemischt und in Methanol eingetragen. Gleichzeitig lässt man 1600g Pyridin zufliessen. Nach beendigter Reaktion erhitzt man das Gemisch auf 60 C, lässt es 5 min bei dieser Temperatur stehen und destilliert anschliessend 4 l des Gemisches ab. Der Rückstand wird heiss mit 2 1 Wasser versetzt und zum Auskristallisieren abgekühlt. Man erhält so 700 g eines rohen Kristallisats, aus dem durch Umkristallisieren aus ammoniakalischem Methanol 420 g = 70% der Theorie reines Lacton des 2-Allyl-2- (ss-oxypropyl)-malonsäureureids gewonnen werden können.
. PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen Lactons des 2-Allyl-2-(ss-oxypropyl)-malonsäureureids der Formel
EMI4.4
dadurch gekennzeichnet, dass man an eineAllyldoppelbindungderDiallylbarbitursäure Schwe- felsäure anlagert und den entstehenden Schwefelsäureester unter gleichzeitiger Ringöffnung und Lactonbildung mit einer Base aufspaltet.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base einen Stoff verwendet, der in alkoholischer Lösung eine Base bildet. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1
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