DE2648830A1 - Pyrrolidoncarbonsaeuresalz des kreatinins, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Pyrrolidoncarbonsaeuresalz des kreatinins, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische mittel

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Description

prof. dr. dr. j. reitstötter
dr.-ing! wolfram bunte
dr. werner kinzebach
D-aOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 ■ FERNRUF ;O89> 37 65 63 · TEUEX S2152O8 ISAR O POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 780
München, den 27. Oktober 1976 M/17 258
Dominique BOCHER 11, rue du Moulin Vert, F-75014 Paris
Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische
Mittel
Die Erfindung betrifft das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von Asthenien jeglichen Ursprungs, von Psychasthenie, von neurotischen Zuständen und von Gedächtnisstörungen.
Das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, oder das 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz von 2 ' -Irtiino-1' -methyl-4 ' imidazolidinon entspricht der Summenformel:
9 14 4 4*
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M/17 258
-ΤΗ
Diese Verbindung kann durch folgende Formel dargestellt werden:
COOH
HN ' ^®" ^O ti
Sie hat ein Molekulargewicht von 242,21 und folgende Elementaranalyse:
C = 44,62 %
H = 5,82 %
0 = 26,41 %
N = 23,08 %
Diese Verbindung liegt in Form eines amorphen, cremefarbenen bis gelben Pulvers mit charakteristischem Geruch und bitterem Geschmack vor.
Ihr Schmelzpunkt beträgt 155 C.
In 10 %-iger wässriger Lösung liegt sie in Form einer klaren Lösung mit einem pH zwischen etwa 3,5 bis 4,5 vor.
Diese Verbindung ist in Wasser sehr leicht, und in Alkohol leicht löslich, in einigen organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol, Chloroform und Äther jedoch unlöslich.
Ihre analytische Zusammensetzung beträgt 53,3 % Pyrrolidoncarbonsäure und 46,7 % Kreatinin.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin.
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M/l? 258 f
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in einer wässrigen, bevorzugt äquimolaren Mischung Pyrrolidoncarbonsäure und Kreatininbase in der Wärme umsetzt.
Die Reaktion wird bevorzugt 15 bis 45 Minuten lang durchgeführt während die Lösung am Sieden ist.
Nach der Umsetzung läßt man die Mischung abkühlen und filtriert ab, dann engt man im Vakuum zur Trockne ein (bei einer Temperatur von etwa 50 °C wobei man
der Konzentration verringert).
ratur von etwa 50 C wobei man das Erhitzen entsprechend
Der isolierte Feststoff wird dann verrieben-, und gewünschtenfalls in Wasser umkristallisiert, damit er in gereinigter Form vorliegt.
Bei diesem Verfahren kann man das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in rohen Zustand in sehr hoher Ausbeute erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren kann natürlich in gewissen Grenzen variiert werden, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
Die Erfindung betrifft auch das Pyrrolidoncarbonsäuresalz als neues pharmazeutisches Mittel.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger vor.
Gewisse Pyrrolidoncarbonsäuresalze anderer Basen wurden bereits als pharmazeutische Mittel zur Behandlung von insbesondere· Asthenien jeglichen Ursprungs, neurotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen vorgeschlagen; diese Salze waren jedoch, wenn sie eine sehr gute Aktivität aufwiesen, nicht frei von gewissen Nebenwirkungen, die ihre Anwendung bei der Therapie schwierig machten.
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M/17 258 - ir-
Es hat sich nun gezeigt, daß das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin völlig frei ist von den Nachteilen der bekannten Pyrrolidoncarbonsäuresalze und insbesondere aufgrund seiner sehr geringen Toxizität zur Behandlung von depressiven Zuständen und Gedächtnisstörungen besonders zu empfehlen ist.
Wie oben bereits gesagt, ist das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin ein neues Molekül mit eigenen physikalischen und chemischen Eigenschaften und sehr genau umrissenen therapeutischen Indikationen.
Das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin gemäß der vorliegenden Erfindung ist insbesondere wegen seiner die Erschöpfung beseitigenden und energetischen Wirkung sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin von besonderem Wert.
Bei pharmakologischen Tierversuchen konnten die ausgezeichneten Eigenschaften des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin nachgewiesen werden. Diese Eigenschaften beruhen insbesondere in einer ausgezeichneten stimulierenden Wirkung auf das Nervensystem mnd einer gegen Muskelermüdung resistent machenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin hat somit eine allgemeine tonische Wirkung und besitzt insbesondere durch seine rekonstituierenden Eigenschaften eine rasche und dauerhafte anti-asthenische Wirkung, erhöht durch seine dynamisierenden Eigenschaften die Widerstandskraft des Organismus gegen Erschöpfung, gegen Agressionen und gegen ■Infektionen, verbessert durch seine psycho-entgiftenden Eigenschaften das Gedächtnis und die intellektuelle Leistungsfähigkeit, ohne psychische Erregung hervorzurufen und erlaubt schließlich aufgrund seiner psycho-energetischen Eigenschaften eine psychische Besserung, begünstigt den Schlaf und die physische und intellektuelle Leistung durch Einwirkung auf den cerebralen Stoffwechsel.
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M/17 258
Die toxikologischen Untersuchungen, die an männlichen Swiss-Mäusen und Wistar-Ratten durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß das Pyrrolidoncarboxylat des Kreatinins praktisch frei von jeglicher Toxizität ist.
I. Akute Toxizität bei der Maus
1) Bei oraler Verabreichung: (Ösophagus-Sonde)ϊ Das Pyrrolidoncarboxylat von Kreatinin wird oral in einer Menge von 6000 mg/kg in 60 %-iger Lösung in destilliertem Wasser verabreicht. Sieben Tage nach der Behandlung stellt man keinerlei toxisches Phänomen und keine Sterblichkeit fest.
2) Bei intraperitonealer Verabreichung:
Das Pyrrolidoncarboxylat von Kreatinin wird in einer Menge von 3000 mg/kg in 30 %-iger Lösung in destilliertem Wasser verabreicht. Sieben Tage nach der Behandlung wird keinerlei Sterblichkeit festgestellt.
II. Akute Toxizität bei der Ratte:
Bei intraperitonealer Verabreichung: Man verabreicht mg/kg und 5000 mg/kg in 30 %-iger oder 5O %-iger Lösung in destilliertem Wasser. Sieben Tage nach der Behandlung stellt man folgendes fest: bei 3000 mg/kgr Null % Sterblichkeit bei 5000 mg/kg: 40 % Sterblichkeit.
XII. Subakute Toxizität bei der Maus: ·
Man'verabreicht während 5 aufeinanderfolgender Tage an Mäuse:
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1) oral (Ösophagus-Sonde) 2000 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin.in. Lösung in einem Volumen von 0,2 ml/20 g.
Sieben Tage nach der Behandlung verzeichnet man keinerlei Sterblichkeit und bemerkt auch keine Erregungszustände. j
2) Intravenös 650 mg/kg Pyrrolidoncarbonsäuresalz von
i Kreatinin in Form von 0,4 ml/20 g. Bei keinem der ί
behandelten Tiere wurde der Tod festgestellt. ι
Bei den Versuchen hinsichtlich der akuten und subakuten Toxizität konnte nachgewiesen werden, daß im Zentralnervenbereich keine größeren Nebenwirkungen auftraten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten im allgemeinen 0,05 bis 80 Gew.% Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin.
Diese erfindungsgemäßen Mittel können beispielsweise in flüssiger Form vorliegen-, wobei die aktive Verbindung dann in einer Nährflüssigkeit, wie einer aromatisierten wässrigen Lösung vorliegt, oder sie liegen in fester Form als Granulate, Pillen, Tabletten, Dragees oder Geleekugeln oder auch in injizierbarer Form vor.
Die Trägermaterialien, die zur Herstellung der festen, zum Einnehmen bestimmten erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden, sind die herkömmlicherweise bei solchen Mitteln verwendeten, solche ,Trägermaterialien sind beispielsweise in der US-PS 2 888 380 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Mittel erlauben eine Behandlung von Asthenien jeglichen Ursprungs, von neurotischen Zuständen und Gedächtnisstörungen, wobei man bevorzugt oral ein pharmazeutisches Mittel verabreicht, das das Pyrrolidoncarbonsäure-
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salz des Kreatinins in einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Die Behandlungsdauer kann je nach der Art des Falles variieren, beträgt im allgemeinen jedoch zwischen einer und drei bis vier Wochen mit täglichen Dosen in der Größenordnung von 0,250g bis 5 g, bevorzugt jedoch 0,5 bis 2 g Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin.
Vorzugsweise verabreicht man die tägliche Dosis in zwei Einzeldosen während der Mahlzeiten, beispielsweise die eine morgens und die andere mittags.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann das Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin allein oder in Mischung mit anderen therapeutischen Mitteln vorliegen.
Die Wirksamkeit des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin wurde auch durch bedeutende klinische Versuche am Menschen nachgewiesen.
Bei diesen klinischen Versuchen konnte die ausgezeichnete therapeutische Wirkung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin bei physischen und psychischen Asthenien, post-operativer Rekonvaleszenz, Schulversagen und geistiger Überarbeitung nachgewiesen werden.
Die bei zwei Personen erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend ·zusammengefaßt.
1. Beobachtungsperson, Herr Rene FAv... 48 Jahre. Dieser Patient befand sich im Stadium der Rekonvaleszenz nach einer besonders ernsten Virusinfektion, er zeigte große Müdigkeit, konnte seine Aufmerksamkeit nicht auf etwas richten und hatte Gedächtnisschwierigkeiten.
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Ao
Er wurde einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in Dosen von 0,250 g zweimal täglich, was einer Tagesdosis von 0,5 g (in Fruchtsaft verdünntem Pulver) entspricht, behandelt. Nach 5 Tagen war die Müdigkeit vorbei, er konnte normal lesen und hatte seine Gedächtnisfähig- : keiten wiedergefunden. .
2. Beobachtungsperson, Francois MON.... 53 Jahre. Dieser !
i Patient litt an einer reaktiven Depression aufgrund beruflicher Schwierigkeiten. Er war in einem Zustand der Prostration und tiefer Melancholie und neigte zur Misanthropie.
Er wurde 8 Tage lang einer Behandlung mit Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin in einer Dosis von 1 g pro Tag in zwei Einzeldosen (2 mal 0,5 g) , morgens und mittags behandelt.
Nach dieser Behandlung hat der Patient nach und nach seine normalen Fähigkeiten wiedererlangt und seine Schlaflosigkeit war total verschwunden.
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin und mehrere Beispiele für dieses enthaltende pharmazeutische Mittel sollen die Erfindung näher veranschaulichen sie jedoch nicht einschränken.
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M.
Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes von Kreatinin
In 6,5 Liter Wasser gibt man 1290 g (10 Mol) Pyrrolidoncarbonsäure und 1131 g (10 Mol) Kreatininbase.
Diese Mischung erhitzt man .dann auf etwa 70 0C damit sich : eine völlige Auflösung der beiden Reaktionskomponenten
ergibt. i
Dann bringt man die Lösung etwa eine halbe Stunde zum Sieden, ;
läßt dann langsam abkühlen und filtriert ab.
Nach dem Abfiltrieren wird das Wasser bei einer Temperatur von etwa 50 0C zur Trockne eingedampft, wobei man das Erhitzen entsprechend der fortschreitenden Konzentration verringert, um jegliche Verunreinigung des Produkts zu verhindern.
Das so erhaltene rohe Produkt wird dann verrieben und gegebene,nfalls aus Wasser umkristallisiert, um das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in gereinigter Form zu erhalten.
Bei diesem Verfahren erhält man 2300 g Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins, was einer Ausbeute in der Größenordnung von 95 % entspricht.
Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt etwa 150 bis 155 C (nach Umkristallisation 154 bis 155 0C) .
Elementaranalyse: C 62 H ,82 N ,08 0 /41
berechnet: 44·, 68 5 /90 23 ,62 26 /17
gefunden: 44, 5 22 26
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Beispiele für pharmazeutische Kittel:
Beispiel 1
Erfindungsgemäß stellt man einen Sirup her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin 15 g
Sirup 70 ml
Himbeeraroma 4 ml
mit destilliertem Wasser auffüllen auf 100 ml
Beispiel 2
Man stellt Tabletten her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin 0,250 g
Honigparfum 0,025 g
Karamelparfum 0,075 g
weißer Kristallzucker 2,2 g
Tragantgumiui lösung - 0,2 g
Beispiel 3
Man stellt Trinkampullen mit einem Inhalt von 10 cm her, indem man folgende Bestandteile mischt;
Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin 0,250 g
aromatisierter Träger soviel wie erforderlich für 10 ml
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Bei dieser Ausführungsform wird das Mittel in einer Schachtel angeboten, die 20 Trinkampullen enthält.
BeisDiel 4
Man stellt erfindungsgemäß Gelkugeln her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Pyrrolidoncarbonsäuresalz von Kreatinin 0,250 g
Träger für ein Gelpräparat soviel wie nötig.
Bei dieser Ausführungsform wird das Medikament in einer Dose angeboten, die 20 Gelkugeln enthält.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins der Formel:
    COOH
    CH3 -
    HN
  2. 2) Verfahren zur Herstellung des Pyrrolidoncarbonsäuresalzes des Kreatinins, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung von Pyrrolidoncarbonsäure und der Kreatininbase in der Wärme reagieren läßt und die Lösung dann zur Trockne einengt.
  3. 3) Verfahren gemäß Anspruch- 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur*erfolgt.
  4. 4) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine äquimolare Menge Pyrrolidoncarbonsäure und Kreatininbase zur Reaktion bringt.
    709818/1118
    ORIGINAL INSPECTED
    M/17 258 V?
  5. 5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins nach Anspruch 1.
  6. 6) Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem herkömmlichen pharmazeutischen Träger Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins enthält.
  7. 7) Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in einer Menge zwischen etwa 0,05 bis 80 Gew.-% enthält.
  8. 8) Mittel gemäß einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Lösung in einer Nährmittellösung vorliegt.
  9. 9) Mittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer aromatisierten wässrigen Lösung vorliegt.
  10. 10) Mittel gemäß einem der Ansprüche 6 ^ und 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in fester Form vorliegt und das Pyrrolidoncarbonsäuresalz des Kreatinins in einem genießbaren Träger enthält.
  11. 11) Mittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Dragees, Gelkugeln, Tabletten oder Granulat vorliegt.
    709818/1118
DE2648830A 1975-10-29 1976-10-27 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2648830C3 (de)

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BE847740A (fr) 1977-04-28
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