DE2326301A1 - Neue pharmazeutische zubereitungen auf grundlage von derivaten mit eburnanskelett und/oder deren salzen - Google Patents

Neue pharmazeutische zubereitungen auf grundlage von derivaten mit eburnanskelett und/oder deren salzen

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Description

23 9^8 n/wa
Synthelabo, Paris / Frankreich
Neue pharmazeutische Zubereitungen auf Grundlage
von Derivaten mit Eburnanskelett und/oder deren
Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zubereitungen, die eine natürliche oder synthetische Substanz enthalten, welche aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt ist, die das Eburnanskelett aufweisen,.
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Beispielsweise können als derartige Substanzen gemäss der Erfindung, sei es in Form der Base, sei es in Form des Salzes oder in Form des N-Oxides Vincamin, Vincaminol, Vincanol, Vineamon, Vincaminsäure sowie deren Amide und deren Ester, Apovincaminsäure sowie deren Amide und deren Ester,, beispielsweise Apovincamin, Desosyvineaminsäure sowie deren Amide und deren Ester, beispielsweise Desoxyvincamin, genannt werden.
Diese Verbindungen können in ihren verschiedenen stereoisomeren Formen zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung angewandt werden.
Im Rahmen der Erfindung sind die mit der Resorption von Verbindungen mit Eburnanskelett bei den Verdauungswegen zusammenhängenden Probleme untersucht worden» Hierbei wurde insbesondere die Resorption von Vincamin untersucht.
Der Einfluss folgender Verbindungen ist untersucht worden: Saccharose, Mannit,, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, d-Glucosamin, Natriumhexamet phosphat, Dinatriumphosphat, Trinatriumphosphat, Weinsäure,, Trinatriumzitrat, Natriumbenzoat, Polysorbat 80, Trihydromethylaminomethan (ΊΗΑΜ), ,Urethan, Natriumdehydrocholat, Ascorbinsäure und dessen Derivate» In gleicher Weise wurde der Einfluss der Salzbildung des Alkaloids mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säuren (Chlorwasserstoffsäures Dihjdrosy-6#7- cumarinmethylsulfonsäure-4 etc. ...) auf die Resorption des Alkaloids untersucht.
Es wurde gefunden, dass die Resorption von Vincamin durch ge«= wisse der angewandten Verbindungen^, insbesondere Dinatrium» phosphat, d-Glucosamin, Inosit, Pentaerythrit;, Urethan5 Sacoha«
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rose, Natriumbenzoat verbessert wird, und dass es manchmal gleichgültig ist, ob Vincamin in Form seines Salzes mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure verwendet wird. Jedenfalls sind die beobachteten Wirkungen unregelmässig und deren Intensität relativ gering.
Im Gegensatz hierzu rufen überraschenderweise Ascorbinsäure■ und ihre Derivate, wenn man sie bzw. diese mit Vincamin oder einer Substanz, die das Eburnanskelett aufweist, zusammenbringt, eine sehr bedeutende Erhöhung der Resorption der Substanz und ihrer Salze in Höhe bzw» bezüglich des Verdauungstraktes hervor.
Es ist bereits bekannt, dass Ascorbinsäure in pharmazeutischen Zubereitungen auf Grundlage von Vincamin verwendet wurde. Dies geschah jedoch einzig und allein zum Zweck der Zugabe eines Konservierungsmittels für parenteral zu injizierende Lösungen«. Bei derartigen Zubereitungen ist die erforderliche Ascorbinsäuredosis sehr gering und entspricht etwa 10 Gew.% der verwendeten Vincamindosis»
Gemäss der Erfindung erhöht Ascorbinsäure die Resorption der eingenommenen Substanz, die das Eburnanskelett aufweist, durch die Verdauungswege, wenn sie zusammen mit ihr entweder in äquimolaren Mengen in Form des Ascorbats der in Betracht · gezogenen Substanz oder des Gemisches oder in nicht äquimolaren Mengen in Form von Gemischen verabreicht wird.
Bei derartigen Zusammenfügungen kann die Ascorbinsäure entweder in Form der freien Säure oder in Form gewisser bekannter Derivate hiervon, (Salze mit Mineral- oder organischen Basen, Komplexe, die beispielsweise mit Pyridinbasen gebildet werden, etc. ...) vorliegen* und die das Ebumanskelett aufweisende Substanz kann entweder in freier Form oder in Form von
309850/1211 " ~4~
Additionssalzen mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säuren vorliegen.
Unter den im vorstehenden Abschnitt in Betracht gezogenen Ascorbinsäurederivaten kann man entweder den äquimolaren Komplex von Ascorbinsäure und Nicotinamid oder den äquimolaren Komplex von Ascorbinsäure und Pyridoxin, wobei letzterer genauso gut in wasserfreier Form wie in der seines Monohydrates als gut festgestellt wurde, oder die bekannten Salze verwenden, die die Ascorbinsäure mit Mineral- oder organischenbasen bildet.
Die Verhältnisse der Dosen (ausgedrückt in Gewichten der freien Elemente ^/"principes^/) der Substanz, die das Eburnanskelett aufweist, und von Ascorbinsäure, die in den Zubereitungen gemäss der Erfindung verwendet werden, betragen von 4/1 bis 1/200 und insbesondere von 2/1 bis 1/5.
Die die Eigenschaften der erfindungsgemäss,en Zubereitung beweisenden Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt:
a) Verbesserung der Resorption von Vincamin Es werden folgende Definitionen der verwendeten Symbole angeführt:
- Vincaminbase = V
- Vincaminhydrochlorid = V-HCl
- mit der Dihydroxy-6,7 cumarinmethylsulfonsäure-4 und Vincamin gebildetes Additionssalz; = LD 4298
- freie Ascorbinsäure = AA
- äquimolarer Komplex von Ascorbinsäure und Nicotinamid = NAA
Um die Verbesserung der Resorption von Vincamin durch die Verdauungswege durch AA oder deren Derivate zu veranschaulichen wurden zwei Kriterien gewählts nämlich die Erhöhung des plasmatischen Gehaltes an Vincamin nach Einführung einer
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Ansatzdosis des Alkaloides und die Verringerung seiner DL 50 auf oralem Weg.
1. Erhöhung,des plasmatischen Vinoamingehaltes
Die Versuche wurden bei Sherman Ratten beider Geschlechter, die l4o bis ΙβΟ g wogen, seit 18 Sbunden nüchtern gehalten wurden und in Sätzen zu 4 bis β Tieren eingeteilt waren, durchgeführt.
Es wurden die Vincaminderivate in einer Dosis, die immer 300 mg Vincaminbase pro kg Körpergewicht entsprach, und die AscorMnsäurederivate in einer Dosis, die immer 6OO mg freier Säure pro kg Körpergewicht entsprach, durch Verfütterung verabreicht, wobei die beiden Substanzen in Lösung oder in Suspension in destilliertem Wasser in einem Volumen von 1 ml pro.100 g Tierkörpergewicht eingeführt wurden.
Eine Stunde oder 3 h 30 nach Verabreichung von Vincaminbase oder eines ihrer Salze, die gegebenenfalls mit freier Ascorbinsäure oder eines ihrer Derivate assoziiert waren, wurde der unteren Hohlvene unter Betäubung durch Mebubarbital Blut entnommen. Das plasmatische Vincamin wurde in Form seines Hydrochlorides, nach Extraktion der Base durch Heptan, durch spektrophotometrische Bestimmung der U.V. Bande bei 219 ßi/U bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis X zusammengefasst. Jede Tabelle entspricht einer Reihe von Versuchen, die am gleichen Tag unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurden. Alle Zahlen der plasmatischen Gehalte sind Durchschnittswerte der bei einem Rattensatz erhaltenen Ergebnisse.
Man ersieht hieraus, dass die Assoziation von Ascorbinsäure oder eines ihrer Derivate mit Vincamin oder einem der Additions·
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salze der letzteren den plasmatisehen Gehalt des Alkaloides um das 2-. bis 25-fache erhöht. Diese Ergebnisse sind äusserst signifikant, wie durch die Serie der ermittelten Ergebnisse bei paarweiser Folge (Ranking Method von Frank Wilcoxon, Individual Comparisons by Ranking Method, Biometrie Bull., 19^5» I-, Seite 80-82) gezeigt wird.
Das Versuchsprotokoll stellt das gleiche,wie es vorstehend beschrieben wurde, dar. Die Blutentnahmen wurden am Ende einer Stunde durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XI zusammengefasst. Jede Ziffer gibt den Mittelwert eines Satzes von 4 bis 6 Tieren wieder. Die Ziffern jeder horizontalen Linie entsprechen Versuchen, die am gleichen Tag unter gleichen Bedingungen durchgeführt wurden, undjäie Ziffern jeder Spalte entsprechen Versuchen, die bei unterschiedlichen Daten im Zeitraum von etwa 1 Monat durchgeführt wurden.
Die statistische Rechnung zeigt, dass die Unterschiede zwischen V und V-HCl (p = 0,02 zugunsten von V-HCl), zwischen V und V + AA (p = 0,01 zugunsten von V + AA) und zwischen V-HCl und V + AA (p = 0,01 zugunsten von V + AA) signifikant sind.
Tabelle I
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasmatiseher Gehalt an
Vin c amin ( /Ug/ml)
V
V + AA		 2,4
58,7
- 7 309850/121 1
Tabelle II
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasma. - tischer Gehalt an
Vincamin ( /ug/ml)
V
V + AA
V-HCl		 1,6
13.6
3,9
Tabelle III
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasma· - /bischer Gehalt an
Vincamin (Jug/ml)
LD 4298
LD 4298 + AA		 0,8
3,3
Tabelle IV
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasma: - .tischer Gehalt an
Vincamin (/Ug/ral)		 I
V-HCl
3 0 9 8 5 0/1211
Portsetzung Tabelle IV
V-HCl + NAA 11,5
Tabelle V
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasma. - tiseher Gehalt an
Vincamin (/Ug/ml)
V-HCl
V-HCl + AA		 5,4
16
Tabelle VI
Blutentnahme nach Ablauf 1 Stunde
Verbindungen Plasma. - tischer Gehalt an
Vincamin (/Ug/ml)
V
V.+ NAA		 1,8
8,6
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Tabelle VII
Blutentnahme nach Ablauf von 3 h, 30
Verbindungen Plasma - tischer Gehalt an
Vincamin (/Ug/ml)
V
V + NAA		 1,9
10,7
Tabelle VIII
Blutentnahme nach Ablauf von 3 h 30
Verbindungen Plasma - tischer Gehalt an
Vincamin (/Ug/ml)
LD 4298
LD 4298 + AA
V
V + AA		 10,4
19,2
7,4
35,3
Tabelle IX
Blutentnahme nach Ablauf von 3 h 30
309850/1211
- 10 -
Fortsetzung Tabelle IX
Verbindungen
?lasma - tiseher Gehalt an Vincamin ( /Ug/ml)
" V + NAA
1,9 10,7
Tabelle X
Blutentnahme nach Ablauf von 5 h 50
Verbindungen Plasma - tischer Gehalt an
Vi η c amin ( /ug/ml)
LD 4298
LD 4298 + NAA
LD 4298 + AA		 0,5
9,6
- 11 -
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- 11 Tabelle XI
Plasmatischer Gehalt an Vincamin (/Ug/ml)
nach Verabreichung von V Mittel: 1,9 nach Verabreichung von V-HCl nach Verabreichung von V + AA
3,3 1,5 19
2.4 • 2,7 ■ 58,7
1,6 3,9 13,6
O 2,8 34,1
2,3 8,8 13,6
1,7 42,3 49,8
1,1 17,^ 21
2,7 8,3 17
10,9 28,3
'12 -
2. Verringerung der DL 50 auf oralem Weg und Abkürzung der Mortalitätsverzögerung
a) DL 50 bei oraler Verabreichung
Die DL 50 von V, von V + AA, von LD 4298 und von LD 4298 + AA wurden bei Sherman Ratten beider Geschlechter und bei der Swiss Maus beider Geschlechter, die seit 24 Stunden nüchtern waren, bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen XII und XIII wiedergegeben. Im letzteren Fall war der Unterschied zwischen den DL 50 von LD 4298 + AA, die in der Menge von 1 : 2 assoziiert waren und von LD 4298 + AA, die in der Menge von 1 : 4 asoziiert waren, nicht signifikant. Er ist jedoch äusserst signifikant zwischen der allein angewandten LD 4298 und der von LD 4298 + AA, die in der Menge von 1 : 2 oder in der Menge von 1 : 4 asoziiert sind. Der Unterschied zwischen V und V + AA ist signifikant (p = 0,05).
Es erscheint nun, dass wegen der Verbesserdung der Resorption von Vincamin in Gegenwart von Ascorbinsäure dieDL 50 des Alkaloides um etwa 50 fo verringert ist, wenn man es in Form einer Asoziation mit dieser Säure verwendet.
b) Verzögerung der Mortalität im Verlauf der Bestimmungen der DL 50 Werte.
Bei den Mortalitätsdosen von V oder LD 4298 sterben die Mäuse innerhalb eines Verzögerungszeitraums der sich von 15 Minuten bis zu 3 Tagen erstreckt. Dagegen tritt der Tod innerhalb von 20 Minuten bis zu einer stunde dann ein, wenn man V oder LD 4298 in Verbindung mit Ascorbinsäure verabreicht.
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Diese Beobachtungen stellen einen neuen Beweis der Erhöhung und der Regulierung der Verdauungsresorption von Vincamin durch Ascorbinsäure dar»
Es wird jedoch darauf hingewiesen, dassdie Verringerung der DL 50 von Vincamin auf die Hälfte, wenn man es in Assoziation mit Ascorbinsäure verabreicht, durch die Erhöhung des Plasmagehaltes von Vincamin weit ausgeglichen wird. Dieser .ist um das 2-bis 25-fache vervielfacht, wobei der therapeutische Index der erfindungsgemässen Zubereitungen zumindest gleich, häufig jedoch stark bezüglich dem der Vincaminbase verbessert ist. · ·
Tabelle XII
(Ratte) in Teil V pro zwei Teile AA
! ■
Verb-indungen		 DL 50 (g/kg)
V
(/) V + AA		 1,20 (0,91-1,58)
0,660(0,507-0,858)
3 0 9850/1211
Tabelle. XIII (Maus)
Verbindun gen 4298 Dosisverhältnis 3 ,55 DL 50 (g/kg) 2,46)
4298 + AA (in Gewichten) 1 ,8
4298 + AA LD 4298 / AA 2 ,0
LD (2, 54 - • 4,97)
LD 1 : 2 (1, 405-2,300)
LD 1:4 (1, 63 -
c) Verbesserung der Resorption weiterer Substanzen.
Als Beispiele sind in Tabelle XIV die bei der Swiss Maus beider Geschlechter, die seit 24 Stunden nüchtern gehalten wurden, erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst; Sie zeigt die Verringerung der zu 50 % lethal en Dosis (DL 50-) von verschiedenen Substanzen, die das Eburnanskelett besitzen, wenn man diese in einem Gewichtsteil mit 2 Gewichtsteilen Ascorbinsäure assoziiert.
Die Verringerung der DL 50 beweist die Erhöhung und Regu- ■ lierung der digestiven Resorption der in Betracht gezogenen Verbindungen. Wie im Fall von Vincamin ist der.plasmatische Gehalt an diesen Wirkstoffen durch Zusatz von Ascorbinsäure erhöht, was in der Mehrzahl der Fälle--den therapeutischen Index erhöht und es gestattet entweder zum Er- halt des identischen therapeutischen Effektes ein -geringeres;
- 15 -
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Gewicht als üblicherweise angewandt wird oder unter Erhalt einer überlegenen therapeutischen Wirkung eine identische Dosis des Wirkstoffes zu verwenden.
Tabelle XIV
Akute Toxizität bei der Maus von Substanzen, die das Eburnahskelett aufweisen, mit oder ohne Ascorbinsäure
Ve rbindungen ohne Ascorbinsäure >2000 mit
Ascorbinsäure		 750
Form des verabreich- DL5O
ten Produktes mg/kg		 230 170
Apovincamin Suspension 3OOO Form des DL 50
ver abre i ch- mg/kg
ten Produktes		 310
Desoxyvincamin Suspension 850 Lösungs-Su
spension .		 550
Vincamon Suspension 400 Lösung 275
Vincaminol Suspension >4ooo Lösung 1200
Vincanol Lösung-Su
spension		 I75O Lösung I25O
A'thylvinca-
minat		 Suspension I5OO Lösung II70
A'thylapo-
vincaminat		 Lösung-Su
spension		 >4000 Lösung 800
Methyl cydopxjy:
apovincaminate		 .Suspension Lösung
N-Oxid von
Äthylvincami-
nat		 Suspension Lösung
Lösung
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- 16 -
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Association von Ascorbinsäure und ihrer Derivate mit Substanzen, die das Eburnanskelett aufweisen oder deren Salzen Medikamente ergibt, die bei Verabreichung auf oralem Weg in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind. Das therapeutische Gebiet ist das von Vincamin, welches ein Sauerstofflieferant und zerebraler Vasoregulator ist und zur Behandlung zerebraler Mängel, akuter cerebrovaskularer Unfälle bzw. Zustände und insbesondere Nachkrankheiten von Hirntraumata dient.
Die Association wird in Tabletten verabreicht, die umhüllt oder dragiert sein können, und 5 bis 50 mg der Substanz die das Eburnanskelett (in Eorm der Base) aufweist oder eine äquivalente Menge des Salzes der in Betracht gezogenen Verbindung und 5 Ms 1000 mg Ascorbinsäure oder eine äquivalente Menge eines Derivates der letzteren in einem für diese pharmazeutische Form üblichen Trägerstoff enthalten..
Diese Association kann auch in zur oralen Verabreichung geeigneten anderen Formen,wie z.B. Kapseln, Dragees, Gelen, trinkbaren Lösungen oder Suspensionen etc, verabreicht werden. Die Tagesgewichtsmenge beträgt bei Verabreichung in einer einzigen oder in aufgeteilter Dosis von 5 bis 100 mg, bezogen auf die das Eburnanskelett aufweisende Substanz (in Form der Base).
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Pharmazeutische Zubereitungen, die für die orale Verabreichung bestimmt sind, zur therapeutischen Verwendung in der Human-oder Tiermedizin, dadurch gekennzei chnet, dass sie als Wirkstoff eine natürliche oder synthetische Substanz, die aus der Gruppe der Verbindungen, die das Eburnanskelett aufweisen und/oder einem von deren Salzen und/oder einem von deren N-Oxiden ausgewählt ist, in Verbindung mit Ascorbinsäure und/oder einem ihrer Derivate enthalten.
    Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzei chnet, dass die das Eburnanskelett aufweisende Substanz aus der aus Vincamin, Vincaminol, Vincanol, Vincamon, Vincaminsäure, deren Amiden und Estern, Apovincaminsäure, deren Amiden und Estern, Apovincamin, beispielsweise Desoxyvxncaminsäure, deren Amiden und Estern, wie Desoxyvincamin, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei diese Substanzen in ihren verschiedenen stereoisometrischen Formen verwendet werden können.
    Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch ge-kennzei chnet, dass die den Eburnankern aufweisende Substanz in freier Form vorliegt.
    - 18 309850/1211
    4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die das Eburnanskelett aufweisende Substanz in Form eines Additionssalzes mit einer Mineral- oder organischen Säure vorliegt.
    5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche
    1 und 2, dadurch geken-nzei chnet, dass die das Eburnanskelett aufweisende Substanz in Form . eines ihrer N-Oxide vorliegt.
    6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche
    1 bis 5* dadurch gekennzei chnet, dass die Ascorbinsäure in freier Form vorliegt. ;, '
    7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass die Ascorbinsäure in Form eines ihrer bekannten Salze vorliegt.
    8. - Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche
    1 bis 5* dadurch gekennzei ohne t , dass die Ascorbinsäure in Komplexform vorliegt.
    9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzei c hn et , dass der Komplex entweder einen äquimolaren Komplex von Ascorbinsäure und von Nicotinamid oder einen äquimolaren Komplex von Ascorbinsäure und Pyridoxin, darstellt,welcher in wasserfreier Form oder in Form seines Monohydrates angewandt wird.
    - 19 -309850/1211
    10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Association der das Eburnanskelett aufweisenden Substanz und von Ascorbinsäure in Form eines Ascorbates der in Betracht gezogenen Base vorliegt.
    11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verhältnisse der Mengen der das Eburnanskelett aufweisenden Substanz und von Ascorbinsäure, ausgedrückt in Gewichten der freien Stoffe, zwischen 4/1 und 1/200 betragen.
    12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verhältnisse zwischen 2/1 einschliesslich und 1/5 einschliesslich betragen.
    IJ. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch geke.nnzei chnet, dass die das Eburnanskelett aufweisende Substanz Vincamin darstellt.
    14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch Ij5, dadurch .gekennzei chnet, dass Vincamin in Form des Hydrochlorids vorliegt.
    15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch Ij5, dadurch gekennzei chnet, dass das Vincamin in Form des Dihydroxy-6,7 cumarinmethylsulfonat-1!· vorliegt.
    - 20 -309850/1211
    16, Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Vincaminascorbat enthält.
    303850/121 1
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