DE3886075T2 - Verwendung von Metformin zur Herstellung von Arzneimitteln. - Google Patents
Verwendung von Metformin zur Herstellung von Arzneimitteln.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Metformins und seiner Salze für die Herstellung von Medikamenten für neue therapeutische Anwendungen.
- Ihr Ziel ist die Verwendung des Metformins für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von Erkrankungen des Mikro-Gefäßsystems bestimmt ist, insbesondere bei Störungen der spontanen vasomotorischen Kraft, der Kapillarpermeabilität oder der Blutgefäßneubildung aufgrund einer anormalen Wucherung von endothelialen Zellen.
- Es ist bekannt, daß Störungen der vasomotorischen Kraft von Mikrogefäßen, des Mikrokreislaufs und der Kapillarpermeabilität aufgrund ihrer Häufigkeit ein Hauptgrund für schwere und arbeitsunfähig machende Erkrankungen sind.
- Wenige Substanzen haben sich als geeignet erwiesen, metabolische und Kreislaufstörungen, die mit Ischämie (Blutleere) und Anoxie verbunden sind, erfolgreich zu beheben.
- Die Verbindung der Erfindung ist eine Base, die, insbesondere wenn eine lösliche oder schnell diffundierbare Form erwünscht ist, mit einer pharmazeutisch akzeptierbaren Mineral- oder organischen Säure in Salze überführt werden kann. Es lassen sich insbesondere Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfite, Dithionate, Acetate, Benzoate, Citrate, Glycolate, Glyoxylate, Mercaptoacetate, γ-Hydroxybutyrate, Salze der 4,4'-Methylen-di(3-hydroxynaphthalincarbonsäure), Aspartate, Glutamate, Pyrrolidon-Carboxylate, Methansulfonate, Naphthalinsulfonate, Glucose-1-phosphat, Chlorphenoxyacetate erwähnen.
- Das Metformin: N,N-Dimethylimidodicarbonimid-diamid ist für seine antidiabetischen Eigenschaften bekannt.
- Es wurde vor kurzem gefunden, daß das Metformin und seine Additions-Salze eine Wirkung ausüben, die vollkommen verschieden ist von den bisher für diese Produkte bekannten Wirkungen. Sie stimulieren die spontane, mikroarterielle vasomotorische Kraft, den Mikrokreislauf und korrigieren krankhafte Kapillarpermeabilitäten.
- Diese Wirkungen stehen in keinerlei Zusammenhang mit den für diese Produkte bereits bekannten Wirkungen. Diese neuen Eigenschaften verleihen diesen Verbindungen antiischämische und antianoxische Eigenschaften. Es bestätigt sich somit, daß im Fall von Ischämie oder kapillaren Schädigungen, wie es der Fall bei Netzhauterkrankungen ist, die Verbindungen gemäß der Erfindung fähig sind, eine Umverteilung des Blutflusses zu gewährleisten, eine normale Sauerstoffverteilung wieder herzustellen und Erscheinungen wie Blutaustritt und Ödeme, die auf Hyperpermeabilität zurückzuführen sind, zu vermeiden.
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung finden diesbezüglich eine neue therapeutische Anwendung, um metabolische und Kreislaufstörungen, die mit der Ischämie und der Anoxie von Geweben verbunden sind, zu antagonisieren und zu korrigieren. Diese Störungen findet man insbesondere bei Netzhauterkrankungen, chronischen oder akuten Anfällen der Blutleere (Ischämie), Folgen eines Gehirnschlags, von Arterienentzündungen, der Raynaud'schen-Krankheit, von Coronaritis.
- Die Medikamente, die in Hinblick auf diese neue therapeutische Anwendung hergestellt wurden, enthalten eine wirksame Menge der aktiven Substanz für die Behandlung der Ischämie und Anoxie der Gewebe. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine wirksame Menge des Metformins, in freier oder Salzform, in eine Grundmasse oder ein inertes, nicht-toxisches, pharmazeutisch akzeptierbares Vehikel eingebaut.
- Die Medikamente können in diversen pharmazeutischen Formen angeboten werden. Diesbezüglich lassen sich Formen aufführen, die zur parenteralen Verabreichung wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, auto-injizierbaren Spritzen, Mehrfachdosen-Fläschchen oder in Beuteln für Venen-Infusionen konditioniert sind, bestimmt sind; Formen für die orale Verabreichung wie z. B. als bloße, beschichtete oder Brausetabletten, Beutelchen, Gelatinekapseln, Kapseln, Dragees, Pulvern, Granulaten, als trinkbarer gelöster Stoff oder als trinkbare Suspension, Mikrogranulat und in einer Form für eine zeitlich verzögerte Freisetzung.
- Für die Behandlung der Ischämie, der Gewebe-Anoxie und der Kapillar-Hyperpermeabilität, variiert die übliche Dosierung von 1 bis 4 Verabreichungen täglich und die Einheits-Konzentration variiert von 100 bis 1000 mg der aktiven Substanz pro Einnahme. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist eine weitere neuartige Anwendung, die sich auf die Behandlung von Mikro-Gefäßerkrankungen (Angiopathie), die mit der Entwicklung von neu gebildeten Blutgefäßnetzen verbunden sind, bezieht.
- Man hat festgestellt, daß Metformin und seine Salze eine weitere Wirkung ausüben, die vollständig verschieden von den bisher für diese Pro-dukte bekannten Wirkungen ist. Sie wirken der Erscheinung der Gefäßneubildung von unterschiedlicher Herkunft, mittels eines zur Zeit noch unbekannten Mechanismus entgegen. Diese Wirkung steht in keinem Zusammenhang mit den bereits für diese Produkte festgestellten Wirkungen. Diese neue Eigenschaft verleiht diesen Verbindungen die Fähigkeit, dem Fortschreiten von vaskulären Schädigungen, insbesondere im Bereich der Retina oder der Entwicklung neovaskulärer Gefäßnetze, die schwere Netzhautverglasungs-Komplikationen nach sich ziehen, entgegenzuwirken oder sie zu begrenzen. Phänomene der gleichen Art treten gleichermaßen bei Knorpelveränderungen sowie in bestimmten Tumorregionen auf.
- Die Verbindungen der Erfindung finden deshalb eine neue therapeutische Anwendung, um das Auftreten der Gefäßneubildung zu bekämpfen oder die Entwicklung einer bestehenden Gefäßneubildung zu vermindern. Diese Störungen findet man insbesondere bei Netzhauterkrankungen, in Fällen der Kniegelenksarthrose, der Polyarthritis und bei Tumor-Erkrankungen.
- Die für die Behandlung oder den Rückgang einer Gefäßneubildung bestimmten Medikamente enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der aktiven Substanz bei der genannten Behandlung. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine wirksame Menge Metformin in freier oder in Salzform, wie vorstehend definiert, in eine Grundmasse oder in ein pharmazeutisch annehmbares, inertes, nicht-toxisches Vehikel eingebaut.
- Die wirksame Menge an Metformin gemäß der Erfindung beträgt von 100 bis 1000 mg pro Einheitsdosis.
- Die Dosierung variiert gemäß dem Verabreichungsmodus und der therapeutischen Indikation. Die tägliche Dosierung wird im allgemeinen von 1 bis 4 Verabreichungen variieren.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung der Gefäßneubildung bestimmt sind, sind solche, die zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen geeignet sind, die in Ampullen, auto-injizierbaren Spritzen, Mehrfachdosen-Fläschchen oder in Beuteln für Venen-Infusionen konditioniert sind oder zur oralen Verabreichung (Beutelchen, Brausetabletten, Gelatinekapseln, bloße oder beschichtete Tabletten, Dragees, Ampullen oder als trinkbarer gelöster Stoff, Mikrogranulate, in einer Form für eine zeitlich gedehnte Freisetzung) geeignet sind.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch darauf beschränken.
- Brausetabletten zu 0,500 g Metformin:
- . Metformin-Hydrochlorid... 641,5 g
- . Lactose... 105,0 g
- . Mono-Kaliumphosphat... 17,5 g
- . Citronensäure... 16,0 g
- . Natriumbicarbonat... 8,4 g
- . Magnesiumstearat... 2,1 g
- auf 1000 mit einem mittleren Gewicht von 0,790 g hergestellte Tabletten.
- Injizierbare Form zu 250 mg aus:
- . Metformin-Hydrochlorid... 321 mg
- . Sorbitol... 400 mg
- . Wasser p.p.i ...q.s.p. ... 10 ml
- Mikrokapseln zu 250 mg aus: Metformin-Hydrochlorid Maisstärke Gummilack Polyvidon-Grundmasse Polyoxyethylenglycol 4000 Saccharose Talk Gelatinekapsel der Größe 1 : 1 Gelatinekapsel
- Die Fähigkeit zur Verbesserung der mikrovaskulären, vasomotorischen Kraft sowie des Mikroblutkreislaufs und zur Verminderung der kapillaren, pathologischen Permeabilität, die das Metformin offenbart, wurde durch verschiedene Tests aufgezeigt, insbesondere dem des Hautfensters der wachen Hamsters (A.Colantuoni, S. Bertuglia und M. Intaglietta, Microvascular Research 28 143.158 (1984).
- Das Fenster wird durch Transmission beleuchtet, man beobachtet das Kapillarbett im Mikroskop mit Dreifach-Okular. Das Bild wird durch eine Kamera in ein Videosignal überführt. Die Aufzeichnung des Durchmessers der Mikrogefäße wird im Kontinuum durchgeführt.
- Das zu untersuchende Produkt wird auf intravenösem Weg verabreicht. Man beobachtet eine Freqenzzunahme der Kontraktionen und Dilatationen der terminalen Arteriolen, die von einer Minute bei Vergleichstieren zu 10 Minuten bei den mit Metformin mit einer Dosis von 2 mg/100 g auf intravenösem Weg behandelten Tiere übergeht.
- Bei dem Modell der Backe des Hamsters (A. Colantuoni, P.G. Berardi, G. Oréfice, The Journal of Nuclear Medicine and Allied Sciences, 23, Nr.1-2, 49, 54 (1979), ergibt die Untersuchung des Mikroblutkreislaufs, des mit Pentobarbital betäubten Tiers durch Beobachtung im Transmissions-Mikroskop, ein Verschwinden der rhythmischen Kontraktionen der präkapillaren, weichen Muskelzellen. Nach der Behandlung mit Metformin auf intravenösem Weg, mit einer Dosis von 1-2 mg/100 g, stellt man ein Wiederauftreten der rhythmischen Kontraktionen und Relaxationen der präkapillaren, weichen Muskelzellen fest. Dieser Effekt wird entlang der terminalen Arteriolen beobachtet. Er stellt wieder ein pulsierendes Durchströmen in den Kapillar-Verzweigungen her und gewährleistet eine Wiederverteilung des Blutes in den Mikrogefäßen.
- An dem gleichen experimentellen Modell erlaubt die Anpassung eines Systems der mikrofluorimetrischen Beobachtungen [A. Colantuoni...(1979), K.Ley und K.E.Arfors, Microvascular Research 31, 84-99 (1986)], die Untersuchung des Durchgangs von fluoreszierenden Makromolekülen vom Inneren der Mikrogefäße des Kapillarbetts zum Zwischengewebsbereich.
- Der verwendete Marker ist "Fluorescein-Isothiocyanat-Dextran" mit einer molaren Masse von 150000.
- An dem Modell der vermehrten kapillaren Permeabilität zeigt die Tabelle I auf, daß eine Behandlung mit Metformin, auf oralem Weg mit 3 mg/100 g pro Tag, in beträchtlichem Maß die Prozentzahlen der Fälle mit vermehrter Permeabilität, die am Ende von 60 bis 90 Tagen bei den nichtbehandelten Tieren beobachtet werden, vermindert. Tabelle I % der Fälle mit erhöhter Permeabilität nach 60 Tagen nach 90 Tagen ohne Behandlung Metformin, oral, 3 mg/100 g/Tag
- In einem Modell der peripheren Ischämie bei der Ratte, führt die Injektion von Mikrokügelchen in die Oberschenkelarterie zum Auftreten eines Ödems der Pfote sowie zu einer Verminderung der motorischen Fähigkeiten des Tieres. Eine Behandlung mit Metformin auf intraperitonealem Weg von 20 mg/kg vermindert das Ödem zu 60 % und erlaubt die totale Wiederherstellung der Motorik.
- - Die Blutgefäßneubildung ist das Ergebnis einer anormalen Wucherung von endothelialen Zellen, insbesondere in einer hypoxischen Umgebung.
- * Diese Situation kann in vitro reproduziert werden, wenn man eine derartige Wucherung auf einer Kultur humaner, endothelialer Zellen untersucht, die mit Sauerstoff unterversorgt werden. Metformin, in Konzentrationen von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;¹² mol, inhibiert diese Wucherung stark. Im Gegensatz zu den mitosehemmenden Mitteln weist das Metformin keine Zytotoxizität auf Zellkulturen auf.
- * Diese, die Blutgefäßentwicklung hemmende, Wirkung ist in zwei Modellen der pathologischen Blutgefäßentwicklung in vivo verwirklicht worden. Zuerst im klassischen Modell der Blutgefäßneubildung der Hornhaut des Kaninchens (M.A. Gimbrone Jr., R.S. Cotran, S.B. Leafman und A.J. Folkman, J. Natl. Cancer Inst. 52). Die in situ-Verabreichung des Metformins inhibiert das Auftreten neu gebildeter Blutgefäße.
- Darüber hinaus wurde die Fähigkeit der Neubildung von Blutgefäßen entgegenzuwirken, die das Metformin aufweist, insbesondere an einem experimentellen Untersuchungsmodell der Neubildung von Blutgefäßen aufgezeigt( C.J. Pournaras, J. Ilic, N. Gilodi, Klin. Mbl. Augenheilk. 186 (1985) 471-476). Die Experimente wurden am Zwergschwein durchgeführt. Es wurde ein irreversibler venöser Verschluß durch Photokoagulierung mittels eines Argon-Lasers erhalten. Die fluoreszierende Angiographie erlaubt es 4 Wochen nach dem Verschluß, in den Zonen, in denen die stellvertretenden Zellen in nicht zahlenmäßig ausreichender Menge vorliegen, um die Abflußfunktion zu gewährleisten, die Entwicklung einer Blutgefäßneubildung sichtbar zu machen. In einem Vergleichsversuch, der an 6 Zwergschweinen durchgeführt wurde, die mit Metformin auf oralem Weg mit einer täglichen Dosis von 100 mg während 4 Wochen behandelt wurden, hat man die vollständige Unterdrückung des Auftretens einer Blutgefäßneubildung festgestellt.
- Im Bereich der tumoralen Pathologie, insbesondere in bezug auf den metastasischen Prozeß, läßt die Wirkung auf das vaskuläre Endothel daran denken, daß die extra-vaskuläre Koloniebildung durch die sich verbreiternden Krebszellen in vitro und in vivo durch das Metformin gehemmt werden könnte.
- Tatsächlich inhibiert das Metformin in vitro, bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup4;-10&supmin;&sup5; mol, das Eindringen der kanzerogenen Zellen durch das Kultur-Endothel auf seine extrazelluläre Matrix.
- In vivo bewirkt das Metformin in einem Modell von Lungenmetastasen bei der Maus (Cancer Chemoth. Reports, 1972), auf oralem Weg bei 25 bis 12,5 mg, eine Erniedrigung um 50 % der Anzahl der Metastasen.
Claims (11)
1. Verwendung des Metformins für die Herstellung eines
Medikaments, das für die Behandlung von Erkrankungen des
Mikro-Gefäßsystems bestimmt ist, insbesondere bei
Störungen der spontanen vasomotorischen Kraft, der
Kapillarpermeabilität oder der Blutgefäßneubildung aufgrund einer
anormalen Wucherung von endothelialen Zellen.
2. Verwendung des Metformins nach Anspruch 1 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von
Störungen der spontanen vasomotorischen Kraft bestimmt
ist.
3. Verwendung des Metformins nach Anspruch 2 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von
Störungen der spontanen vasomotorischen Kraft im Fall von
Hypoxie oder Anoxie des Gewebes, von
Netzhauterkrankungen, chronischen oder akuten Anfällen der Blutleere
(Ischämie), Folgen eines Gehirnschlags, von
Arterienentzündungen, der Raynaud'schen-Krankheit, von
Coronaritis bestimmt ist.
4. Verwendung des Metformins nach Anspruch 1 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von
Störungen der kapillaren Permeabilität bestimmt ist.
5. Verwendung des Metformins nach Anspruch 4 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von
Netzhauterkrankungen bestimmt ist.
6. Verwendung des Metformins nach Anspruch 1 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung der
Blutgefäßneubildung bestimmt ist.
7. Verwendung des Metformins nach Anspruch 6 für die
Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung der
Blutgefäßneubildung im Fall von Netzhautverglasungs-
Komplikationen, die aus der Bildung neuer Blutgefäßnetze
im Bereich der Retina herrühren und von Polyarthritis
bestimmt ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das Metformin in Form eines Salzes
einer Mineralsäure oder in organisch-pharmazeutisch
verträglicher Form vorliegt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
das Salz ausgewählt ist aus Gruppen, die aus
Chlorhydraten, Sulfaten, Nitraten, Phosphaten, Sulfiten,
Dithionaten, Acetaten, Benzoaten, Citraten, Glycolaten,
Glyoxylaten, Mercaptoacetaten, γ-Hydroxybutyraten, Pamoaten,
Aspartaten, Glutamaten, Pyrrolidon-Carboxylaten,
Methansulfonaten, Naphthalinsulfonaten, Glucose-1-Phosphaten
und Chlorphenoxy-Acetaten bestehen.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Metformin von 100 bis 1000 mg pro
Einheitsdosis beträgt.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Medikament als gelöster Stoff und
in Form von injizierbaren Suspensionen, als bloße,
beschichtete oder Brausetabletten, Beutelchen,
Gelatinekapseln, Kapseln, Dragees, Pulvern, Granulaten, als
trinkbarer gelöster Stoff oder als trinkbare Suspension,
Mikrogranulat und in einer Form für eine zeitlich
gedehnte Freisetzung vorliegt.
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