JPH0818978B2 - 虚血症又は酸素欠乏症治療用組成物及び新血管形成防止又は抑制用組成物 - Google Patents

虚血症又は酸素欠乏症治療用組成物及び新血管形成防止又は抑制用組成物

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JPH0818978B2
JPH0818978B2 JP63050627A JP5062788A JPH0818978B2 JP H0818978 B2 JPH0818978 B2 JP H0818978B2 JP 63050627 A JP63050627 A JP 63050627A JP 5062788 A JP5062788 A JP 5062788A JP H0818978 B2 JPH0818978 B2 JP H0818978B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメトホルミン及びその酸付加塩を有効成分と
する虚血症又は酸素欠乏症治療用組成物及び新血管形成
防止又は抑制用組成物に関する。
すなわち、本発明は、心臓血管治療において、低酸素
症又は酸素欠乏症さえ生起する貧血すなわち虚血起源の
病気を治療するための組成物を提供することを目的とす
るものである。本発明はまた、微細脈管病（血管内層障
害）に関連した新血管網の発現を防止又は抑制するため
の組成物を提供することを目的とするものである。
従来、微細血管の血管運動性、微細循環及び毛細血管
透過性の問題は重大であり、人を不具にする病気の主要
な原因であることが知られている。
また、数種の物質が虚血及び酸素欠乏症に関連した代
謝障害及び循環障害を首尾よく治し得ることが判明して
いる。
メトホルミン即ちN,N−ジメチルイミドジカルボンイ
ミド・ジアミドは抗糖尿病活性を有することが知られて
いる。
今般、メトホルミン及びその酸付加塩がこれらの化合
物について既に知られている作用効果とは全く異なる作
用効果を有することが見出された。該化合物は自然の
（spontaneous）細動脈の血管運動性及び微細循環（mic
rocirculation）を促進させ、病変性の毛細血管透過性
を矯正する。
これらの作用効果はメトホルミン及びその酸付加塩の
既に確立されている作用効果とは何ら関連を有するもの
ではない。これらの新しい特性は、これらの化合物に抗
虚血性及び抗酸素欠乏性を付与する。それ故、網膜症の
場合の如く虚血又は毛細血管の障害の場合には、前記化
合物が血流の再配分を確保でき、正常な酸素飽和を再確
立でき且つ透過性増強による溢血及び浮腫の現象を回避
できることが見出された。
それ故、前記化合物は、組織の虚血及び酸素欠乏に関
連した代謝障害又は循環障害を拮抗するか又は治すため
の治療に使用し得る。前記の障害は、特に網膜症、急性
又は慢性の虚血性発作、脳梗塞の余病、動脈炎、レイノ
ー病及び冠動脈炎において認められる。
従って、本発明の要旨によれば、有効成分として有効
量のメトホルミン即ちN,N−ジメチルイミドジカルボン
イミド・ジアミドと、賦形剤又は製薬上許容し得る不活
性担体とを含有してなる虚血症又は酸素欠乏症治療用組
成物が提供される。
本発明の組成物の有効成分化合物は塩基であり、特に
可溶性の形又は迅速に拡散し得る形が望ましい時には製
薬上許容し得る無機酸又は有機酸によって塩の形にし得
る。塩としては、特に塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、亜硫酸塩、ニチオン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、グリコール酸塩、グリオキシル酸塩、メルカ
プト酢酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、パモエート（pamo
ete）、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピロリド
ンカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスル
ホン酸塩、グルコース−１−燐酸塩及びクロロフェノキ
シ酢酸塩が挙げられる。
本発明の組成物は常法により、有効量のメトホルミン
を遊離の塩基の形又はその酸付加塩の形で賦形剤又は製
薬上許容し得る不活性担体と配合することにより調製し
得る。
本発明の虚血症又は酸素欠乏症治療用組成物は、種々
の製剤形で提供し得る。非経口投与を意図した製剤形と
しては、例えばアンプル、自動注射し得る注射器、頻回
投与用のビン又は静脈持続注入用の袋体に充填した注射
剤溶液又は懸濁液を挙げ得る。経口投与用の製剤形とし
ては、例えば未被覆錠剤、被覆錠剤、起泡性錠剤、袋
体、カプセル、糖衣錠、散剤、顆粒剤、飲用し得る溶液
又は懸濁液、微小顆粒剤あるいは徐放性製剤を挙げ得
る。
虚血症、生体組織の酸素欠乏症及び毛細血管透過性増
強の処置には、本発明の組成物は１日当たり１〜４回投
与され、その単位濃度は投与当たり有効成分100〜1000m
gである。
また、メトホルミン及びその酸付加塩が、これらの化
合物について既に知られている作用効果とは全く異なる
別の作用効果を有することが見出された。該化合物は未
だ解明されていない機構によって種々の起源の新血管形
成の現象に対抗する。この作用効果はこれらの化合物に
ついて既に確立されている作用効果とは何ら関連するも
のではない。この新しい特性はこれらの化合物に、特に
新血管網の発現が重大なガラス体網膜の併発症を生起す
る網膜の段階で血管病変の進行を防止するか又はこれを
抑制する性向を付与する。同じ種類の現象は軟骨の変質
中に見られ且つある種の腫瘍部に見られる。
すなわち、メトホルミン及びその酸付加塩が新血管の
出現を防止するか又は生成した新血管形成の進行を抑制
することが知見された。新血管の出現又は新血管形成の
進行は、特に網膜症、膝関節炎の病状、多発関節炎及び
腫瘍の病変に見出される。
従って、本発明の別の要旨によれば、有効成分として
有効量のメトホルミンと、賦形剤又は製薬上許容し得る
不活性担体とを含有してなる新血管形成防止又は抑制用
組成物が提供される。
本発明の新血管形成防止又は抑制用組成物の有効成分
であるメトホルミンの有効量は単位投与当り100〜1000m
gである。投与量は投与方法及び治療の処方により変化
する。１日当りの投与は一般に１〜４回である。
本発明の新血管形成防止又は抑制用組成物は、非経口
投与に適した剤形、例えばアンプル又は緩慢な静脈持続
注入用のビンに充填された注射剤溶液又は懸濁液の形態
であるか、あるいは経口投与に適した剤形、例えば未被
覆錠剤、被覆錠剤、起泡性錠剤、袋体、カプセル、糖衣
錠、アンプル、飲用し得る溶液、微細顆粒剤あるいは徐
放性製剤の形態である。
本発明を次の実施例により説明するが、これに限定さ
れるものではない。
実施例１ 0.500gのメトホルミンを含有する起泡性錠剤 メトホルミン塩酸塩 641.5mg ラクトース 105.0mg 燐酸モノカリウム 17.5mg クエン酸 16.0mg 重炭酸ナトリウム 8.4mg ステアリン酸マグネシウム 2.1mg １錠当り0.790gの平均重量を有する仕上げた錠剤1000
個を得る。
実施例２ 250mgの注射剤 メトホルミン塩酸塩 321mg ソルビトール 400mg 水（p.p.i） 10mlにする必要量 実施例３ 250mgの微小顆粒 メトホルミン塩酸塩 321 mg コーンスターチ 15 mg ラックゴム 19 mg ポリビドン賦形剤 9.5mg ポリエチレングリコール4000 10 mg サッカロース 40 mg タルク 19 mg カプセルの大きさ1:1 433.5mg 実施例４ 抗虚血特性についての薬理研究 自然の微小血管の血管運動性、微小循環及び病変的な
毛細血管透過性の低下を促進する能力はメトホルミンに
よって示されしかも種々の試験によって成就され、特に
覚醒ハムスターにおける皮膚の窓部試験によって実施さ
れる（A.Colantuoni,S.Bertuglia ＆ M.Intaglietta,Mi
crovascular Research28,143,158（1984）参照）。
窓部は透過により照明し、毛細血管床は３個の接眼鏡
を有する顕微鏡で観察した。画像はカメラによりビデオ
信号で変化させた。血管の直径の記録は連続的に行なっ
た。
研究すべき化合物を静脈内投与した。末端細動脈の収
縮と拡張との頻度増大が認められ、その頻度は対照運動
では１回／分であるのに対し、メトホルミンを2mg/体重
100gの投与量で静脈内投与することにより処置した動物
では10回／分であった。
ハムスターのチークモデル（A.Colantuoi,P.G.Berard
i,G.Orefice,The Journal of Nuclear Medicine and Al
lied Scionces,23,No.1〜2,49,54（1979）参照）につい
て、伝送顕微鏡での観察により微小循環を研究すると、
ペントバルビタールで麻酔された動物において前毛細血
管平滑筋細胞の律動的な収縮が消失したことを示した。
メトホルミンを１〜2mg/体重100gの投与量で静脈内投与
することにより処置した後には、前毛細血管平滑筋細胞
の律動的な収縮と弛緩との再出現が認められた。この作
用は末端細動脈について見られた。この作用により毛細
血管の分枝中の脈流を再確立させ、細小血管中の血液の
再分散を確保した。
同じ実験型式について、微小流量計での（microfluor
imetric）観察系を適合すると（前記のA.Colantuoniら
のThe Journal of Nuclear Medicine and Allied Scien
ces（1979）参照）（K.Lay ＆ K.E.Arfors,Microvascul
ar Research31,84〜99（1986）参照）、毛細血管床の微
小血管の内側から間質環境への螢口高分子の移行を研究
できた。
用いた標識体はフルオレスセインのイソチオシアネー
トデキストラン（分子量150,000）であった。
増大した毛細血管透過性モデルについて、以下の表Ｉ
が示す所によればメトホルミンを3mg/100g/日の投与率
で経口投与して処置すると未処理動物で60日及び90日の
終了時に観察された増大した透過性の症例の割合（％）
をかなりの割合で減少させた。
ラットの周縁貧血モデルでは、大腿動脈に微小球を注
射すると手足に浮腫の出現を生起し且つラットの運動能
力の低下を生起した。20mg/kgの割合でメトホルミンを
腹腔内投与して処理すると浮腫を60％低下させ、運動性
を全て回復できた。
実施例５ 新血管形成の分野における薬理研究 新血管形成（血管新生）は特に低酸素雰囲気における
内皮細胞の異常増殖の結果である。＊ この状況は低酸素状態に置いた人間の内皮細胞の培養
物でかゝる増殖を研究することにより試験管内で再現で
きる。10-7〜10-12M程度の濃度のメトホルミンはこの増
殖を大幅に抑制した。抗有糸分裂剤（antimitotics）と
は反対に、メトホルミンはこれらの細胞培養物に対して
細胞毒性を示さない。＊ この抗脈管形成作用は、生体内での２つのモデルの病
変的な脈管形成によって証明された。第１には、ラビッ
トの角膜の新血管形成の標準モデルである（M.A.Gimbro
ne Jr.,R.S.Contran,S.B.Leafman ＆ A.J.Folkman,J.Na
tl,Cancer Inst.52参照）。メトホルミンをその場で投
与すると新血管の出現を抑制する。
更には、メトホルミンによって示される新血管の形成
を防止又は抑制する能力は特に新血管の形成を研究する
実験モデルにより実施された（C.J.Pournaras,J.Ilic,
N.Gilodi,klin.Mbl.Augenheilk.,186（1985）,471〜476
頁参照）。実験は小型の豚について行なった。アルゴン
レーザーによる光凝固により不可逆性の静脈閉鎖が得ら
れた。フルオレスセインによる血管造影法では、供給血
管が排出機能を確保するには不十分である領域で閉鎖し
てから４週後には新血管形成の発現が肉眼で認められ
た。４週間100mgの毎日の投薬量で経口投与してメトホ
ルミンで処置した６匹の小型豚についての比較実験で
は、新血管形成の完全な解消が認められた。
腫瘍病変の分野では、特に転移法に関して、血管内皮
への作用はガン細胞を循環することによる脈管外の転移
増殖がメトホルミンにより試験管内及び生体内で阻止で
きるという考えに達した。
実際上、試験管内では10-4〜10-5Mの濃度のメトホル
ミンは培養物の細胞外母材で培養物中の内皮を通ってガ
ン細胞が浸透するのを抑制する。
生体内では、マウスにおける肺動脈転移のモデルでは
（Cancer Chemother,Reports,1972参照）、経口投与で2
5mg及び12.5mgのメトホルミンは転移の数を50％減少さ
せた。
本発明を或る特定の具体例について記載したけれど
も、多数の変更が可能であり別の物質及び試薬を本発明
から逸脱することなく用い得ることは理解されるであろ
う。若干の場合には、かゝる変更及び置換は若干の実験
を要するが、かゝる実験は通例の試験を伴なうに過ぎな
い。
前記の特定の具体例は本発明の一般的な特性を十分に
示しているが、種々の用途に適合するようにかゝる具体
例を容易に変更し得るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｓ. ７〔２〕（1967）Ｐ．121−130 Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，12（1967) Ｐ．53−60

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効成分として有効量のメトホルミン即ち
    N,N−ジメチルイミドジカルボンイミド・ジアミドと、
    賦形剤又は製薬上許容し得る不活性担体とを含有してな
    る虚血症又は酸素欠乏症治療用組成物。
  2. 【請求項２】有効成分として有効量のメトホルミンと、
    賦形剤又は製薬上許容し得る不活性担体とを含有してな
    る新血管形成防止又は抑制用組成物。
  3. 【請求項３】メトホルミンは製薬上許容し得る有機酸塩
    又は無機酸塩の形である請求項１又は２に記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】前記の塩は塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
    塩、亜硫酸塩、ニチオン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ク
    エン酸塩、グリコール酸塩、グリオキシル酸塩、メルカ
    プト酢酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、パモエート、アス
    パラギン酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸
    塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グ
    ルコース−１−燐酸塩及びクロロフェノキシ酢酸塩から
    なる群から選ばれるものである請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】メトホルミンの有効量は単位投薬当り100
    〜1000mgである請求項１又は２に記載の組成物。
  6. 【請求項６】注射剤溶液又は懸濁液、未被覆錠剤、被覆
    錠剤、起泡性錠剤、袋体、カプセル、糖衣錠、散剤、顆
    粒剤、飲用し得る溶液又は懸濁液、微細顆粒剤あるいは
    徐放性製剤の形である請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】注射剤溶液又は懸濁液、未被覆錠剤、被覆
    錠剤、起泡性錠剤、袋体、カプセル、糖衣錠、アンプ
    ル、飲用し得る溶液、微細顆粒剤あるいは徐放性製剤の
    形である請求項２記載の組成物。
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