DK169713B1 - Anvendelse af metformin til fremstilling af lægemidler - Google Patents

Description

DK 169713 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af metformin eller salte deraf til fremstilling af lægemidler til hidtil ukendt terapeutisk anvendelse.

Det er opfindelsens formål at anvise anvendelse 5 af metformin og dets additionssalte ved fremstilling af et lægemiddel til en ny terapeutisk anvendelse, nemlig ved behandling af vaskulære og tumorale neovaskulari- sationer.

Opfindelsen angår således en ny anvendelse af 10 metformin, nemlig til fremstilling af et lægemiddel til brug ved behandling af forskellige mikroangiopa-tier som knytter sig til udvikling af hårkarnet og nye kar.

Den ifølge opfindelsen anvendte forbindelse er 15 en base som det er muligt at omdanne til salte, navnlig i tilfælde hvor man ønsker en opløselig form eller en hurtig diffunderbar form, med uorganiske og organiske, farmaceutisk acceptable syrer. Særligt skal nævnes hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfitter, 20 ditionater, acetater, benzoater, citrater, glukolater, glyoxylater, merkaptoacetater, y-hydroxybutyrater, pa-moater, aspartater, glutamater, pyrrolidin-karboxyla-ter, metansulfonater, naftalensulfonater, glukose-1-fosfater og klorfenoxyacetater.

25 Forbindelsen metformin, N,N-dimetylimidodikarbon- imid-diamid (Ν,Ν-dimetyldigluanid eller N'-dimetylgua-nylgluadinin), er kendt for sine antidiabetiske egenskaber .

Det har vist sig at metformin og salte deraf ud-30 øver en anden virkning som er fuldstændig forskellig fra de virkninger der allerede kendes for disse forbindelser. De modvirker fænomenet med nye kardannelser af forskellige oprindelser ved en endnu ukendt mekanisme.

Denne virkning har ikke nogen som helst relation til 35 de virkninger der allerede er fastslået for disse forbindelser. Den nu erkendte egenskab giver metformin og DK 169713 B1 2 dets salte en evne til at modvirke eller begrænse progressionen af karlæsioner, navnlig i nethinden hvor udvikling af ny hårkarnetdannelse medfører alvorlige vi-treoretinære komplikationer. Fænomener af samme eller 5 lignende natur forekommer ligeledes ved bruskændringer så vel som i visse svulstområder.

Anvendelse af metformin eller salte deraf ifølge opfindelsen betegner således mulighed for en ny terapeutisk behandling til bekæmpelse af forekomst af ny 10 kardannelse eller til at nedsætte udvikling af en allerede begyndt ny kardannelse (néovascularisation). Disse forstyrrelser findes især ved retinopatier, i tilfælde af gonarthrose, ved polyarthritis og i svulstpatologien.

Lægemiddelpræparater beregnet til behandling el-15 ler regression af ny kardannelse indeholder en til nævnte behandling effektiv mængde af det virksomme princip, dvs. regnet som selve forbindelsen metformin.

Hensistsmæssigt kan man ved anvendelsen ifølge opfindelsen inkorporere en effektiv mængde af metfor-20 min i fri form eller i- form af et salt deraf i en excipient eller en inert bærer som er ugiftig og farmaceutisk acceptabel.

Den effektive mængde af metformin ved denne anvendelse er fra 100 til 1000 mg pr. enhedsdosis.

25 Den samlede dosis afhænger af indgiftsvejen og den terapeutiske indikation. Det daglige antal doser er i almindelighed 1 til 4.

Farmaceutiske præparater til behandling af ny kardannelse er sådanne der egner sig til parenteral ind-20 gift og har form af fx injicerbare opløsninger eller suspensioner som er til stede i ampuller, glas til langsom irifundering i vener; eller til indgift ad oral vej som fx sachetter, brusetabletter, gelagtige tabletter, overtrukne eller uovertrukne tabletter, dragéer, ampul-25 ler eller væskeformige orale præparater, mikrogranuler eller former med forlænget eller forsinket afgivelse af 3 DK 169713 B1 det virksomme stof.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

5 Eksempel 1

Brusetabletter indeholdende 0,500 g metformin: metformin-hydroklorid 641,5 g laktose 105,0 g monokaliumfosfat 17,5 g 10 citronsyre 16,0 g natriumbikarbonat 8,4 g magnesiumstearat 2,1 g til 1000 færdige tabletter med en gennemsnitsvægt på 0,790 g.

15

Eksempel 2

Injektionspræparat med 250 mg metformin: metformin-hydroklorid 321 mg 20 sorbitol 400 mg vand til injektion indtil 10 mg

Eksempel 3

Mikrogranulat med 250 mg metformin: 25 metformin-hydroklorid 321 mg majsstivelse 15 mg schellak 19 mg polyvidon-excipient 9,5 mg polyoxyætylenglykol 4000 10 mg 30 sakkarose 40 mg talkum 19 mg gelatine indtil 1:1 gelatine 433,5 mg 4 DK 169713 B1

Eksempel 4

Farmakologisk undersøgelse over neovaskularisering

Neovaskularisering, dvs. ny kardannelse er resultat af normal formering af endoteliale abnormceller, 5 navnlig i et hypoxisk miljø.

Denne situation kan reproduceres in vitro ved undersøgelse af en sådan kar- eller kapillær formering på en kultur af humane endoteliale celler som er bragt i hypoxisk tilstand. Metformin i koncentrationer af “7 —12 10 størrelsen fra 10 til 10 M inhiberer hurtigt denne formering. I modsætning til de antimitotiske stoffer udviser metformin ikke nogen cytotoxicitet på cellekulturerne .

Denne antiangiogeniske virkning er blevet veri-15 ficeret ved 2 undersøgelsesmodeller over patologisk an-giogenese in vivo. For det første blev den verificeret i den klassiske model med neovaskularisering i hornhinden hos kaniner, (M.A. Gimbrone Jr., R.S. Cotran, S.B. Leafman og A.J. Folkman, J. Natl Cancer Inst. 52). Ind-20 gift in situ af metformin inhiberer forekomst af ny kardannelse.

Desuden er metformins evne til at modvirke dannelse af ny kardannelse i særlig grad påvist på en forsøgsmodel til undersøgelse af nye kar eller kapillærer 25 (C.J. Pournaras, J. Ilic, N. Gilodi. Klin Mbl. Augen- beilk., 186 (1985), 471-476). Forsøgene er udført på dværggrise (pores miniatures). Der fremkaldtes irreversibel veneokklusion ved fotokoagulering ved hjælp af 5 DK 169713 B1 argon-laser. Fluorescein-angiografi gør det muligt 4 uger efter okklusionen, i de zoner hvor dér ikke er tilstrækkelig mange supplerende kar og kapillærer til at sikre dræningsfunktionen, at synliggøre udvikling af ny kardannelse 5 (neovaskularisation). Ved et sammenligningsforsøg med 6 dværggrise behandlet med metformin, indgivet oralt i en dagsdosis på 100 mg gennem 4 uger, konstaterede man fuldstændig undertrykkelse af forekomsten af neovaskularisation.

J 10 På tumorpatologiens område og især hvad angår metastasedannelse, tyder virkningen på kar-endoteliet på at den ekstravaskulære kolonisation af cirkulerende kræftceller kan være bremset in vitro og in vivo ved hjælp af metformin.

15 Metformin i en koncentration på 10.4-10 ^ M in- hiberer effektivt in vitro penetration af kræftceller tværs gennem endoteliet i kultur til den ekstracellu-lære matrix.

I en model med undersøgelse af lungemetastaser 20 hos mus (Cancer chemother. Reports, 1972) bevirker metformin indgivet oralt i doser på 25 og 12,5 mg en nedgang på 50% i antallet af metastaser.

Claims (8)

1. Anvendelse af metformin, N,N-dimetylimidodikar-bonimid-diamid, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af vaskulære og tumorale neovaskularisationer.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i lægemiddelpræparatet inkorporerer en effektiv mængde metformin sammen med en ugiftig, farmaceutisk acceptabel excipient eller inert bærer.

3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at metforminet er i form af et farmaceutisk acceptabelt organisk eller uorganisk salt, såsom hydrokloridet, sulfatet, nitratet, fosfatet, sulfitet, ditionatet, acetatet, benzoatet, citratet, glykolatet, glyoxylat, merkaptoacetatet, γ-hydroxybutyratet, pamoatet, aspar- 15 tatet, glutamatet, pyrrolidon-karboxylatet, metansulfona-tet, naftalensulfonatet, glucose-l-fosfatet eller klorfe-noxyacetatet.

4. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den effektive mængde af metformin i præparatet er 20 mellem 100 og 1000 mg pr. enhedsdosis.

5. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at præparatet er i form af en injicerbar opløsning eller suspension, uovertrukne eller overtrukne tabletter, brusetabletter, sachetter, gelagtige tabletter, dragéer, 25 ampuller eller indtagelige suspensioner, mikrogranuler eller er i en form med forlænget frigivelse.

6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet er til behandling af neovaskularisationer som optræder ved retinopatier.

7. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet er til behandling af neovaskularisationer som optræder i tilfælde af gonartrose.

8. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at præparatet er til behandling af neovaskularisatio- 35 ner som optræder ved polyartritis.