DE69431199T2 - Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Schlafstörungen - Google Patents
Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von SchlafstörungenInfo
- Publication number
- DE69431199T2 DE69431199T2 DE69431199T DE69431199T DE69431199T2 DE 69431199 T2 DE69431199 T2 DE 69431199T2 DE 69431199 T DE69431199 T DE 69431199T DE 69431199 T DE69431199 T DE 69431199T DE 69431199 T2 DE69431199 T2 DE 69431199T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- methoxy
- acetamide
- chloroindol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BQTDTMVCUSITPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O BQTDTMVCUSITPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- VMTXFNNFERJVHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 VMTXFNNFERJVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXPXTQWZVVOFJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O BXPXTQWZVVOFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy Chemical group 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VWROUKGRGIKAHG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-chloro-5-methoxyindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1N(C(C)=O)C=C2C(C)CNC(C)=O VWROUKGRGIKAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFBABLHMRYQCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-chloro-7-fluoro-5-propan-2-yloxyindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CN(C(C)=O)C2=C1F UXFBABLHMRYQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSROLZULATXET-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-fluoro-5-methoxyindol-3-yl)hexyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCCC)=CN(C(C)=O)C2=C1 ARSROLZULATXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWTVBLVKOPFKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-butanoyl-6-chloro-5-methoxyindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCC)C=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 IXWTVBLVKOPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDXSBQHIREMEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC(C)CC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 HCDXSBQHIREMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDJJBUHZYDKQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-7-chloro-6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound ClC1=C(F)C(OC(C)CC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC=O YNDJJBUHZYDKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRWYAHXCFNFAL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-7-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound CCC(C)OC1=CC(F)=C2NC=C(C(C)CNC(=O)CC)C2=C1 LPRWYAHXCFNFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWPYMFQAKDVHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-6,7-difluoro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(F)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O QMWPYMFQAKDVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQPQKUXSNHIKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-6-chloro-1h-indol-3-yl)pentyl]butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CCC)CNC(=O)CCC LYQPQKUXSNHIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSRZCYNKKDFBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-7-chloro-1-propanoylindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound CCCCOC1=CC(Cl)=C2N(C(=O)CC)C=C(C(CC)CNC(C)=O)C2=C1 YNSRZCYNKKDFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLWQANUVHRUJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=C(C(CC)CNC(=O)CC)C2=C1 LLLWQANUVHRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQAKWYBTIVOZJD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 XQAKWYBTIVOZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSDGWBWLXKGBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-6-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound FC1=C(OCC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 SLSDGWBWLXKGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVLKEKKRRJXHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(CNC(C)=O)C(C)C)C2=C1 VWVLKEKKRRJXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAYIJYFYYEFKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 ADAYIJYFYYEFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUPZUDPBWTSJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CNC2=C1 RVUPZUDPBWTSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRNQFPSKFYOLM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CC)=CNC2=C1 DSRNQFPSKFYOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTWJRAEJFUTMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-propoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CCCOC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 ODTWJRAEJFUTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVLFOGIRFXBKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dibromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]butanamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(C(C)C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1Br WPVLFOGIRFXBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWJSZSTZYSUHI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dibromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound BrC1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O LMWJSZSTZYSUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOHOQXAMKORHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-1-pentanoyl-5-propan-2-yloxyindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound CC(C)OC1=C(Cl)C(Cl)=C2N(C(=O)CCCC)C=C(C(CC)CNC(C)=O)C2=C1 PZOHOQXAMKORHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSLHOJHWWCGRU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-ethoxy-1-propanoylindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC)=CC2=C1N(C(=O)CC)C=C2C(C)CNC(C)=O ICSLHOJHWWCGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZKEBZAYOQRSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C MHZKEBZAYOQRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYADUGSXBIUJBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1Cl LYADUGSXBIUJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHFIXBUHBLWIB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CC)=CNC2=C1Cl NVHFIXBUHBLWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUCBNJCEMXQMW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O OSUCBNJCEMXQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDVHPAAQBJIIG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1Cl YPDVHPAAQBJIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUJFMVCFJMQJK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O VRUJFMVCFJMQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKMFLNJCNOREW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCC)=CNC2=C1F SGKMFLNJCNOREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODALCTINSKGXMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O ODALCTINSKGXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRWGAWEKICEGH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1F GIRWGAWEKICEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXXIMCNBUDKOW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-butoxy-7-chloro-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(=O)CCC)C(C)C NXXXIMCNBUDKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXWCVSWJCREPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-butoxy-7-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O CZXWCVSWJCREPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMAQCXQYPUNNP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(=O)CC MAMAQCXQYPUNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRATYVXFWAQUCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-ethoxy-7-iodo-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound IC1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O HRATYVXFWAQUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWKKVUMFRBXKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)hexyl]formamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(CNC=O)CCCC)=CNC2=C1 BYWKKVUMFRBXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVKCDGTFPCYIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O VFVKCDGTFPCYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZSSGSNEZDBGO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-7-chloro-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(=O)CC RGZSSGSNEZDBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSMUWHAZSYIHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-7-iodo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1I UNSMUWHAZSYIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOYTPYXAOUJHD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-ethoxy-7-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O VSOYTPYXAOUJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWARPKMEWLWOC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C QSWARPKMEWLWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUUJHRMNMJZEO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 FVUUJHRMNMJZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXIJPXJDQKMTM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1 KTXIJPXJDQKMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNJLKUYWMFZPP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-propoxy-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC=O FNNJLKUYWMFZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUWAPSOXYWXHP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3,3-dimethylbutyl]formamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC=O)C(C)(C)C FGUWAPSOXYWXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXWFRAONSOEKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O AFXWFRAONSOEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDFJAUNEMTSSZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)pentyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CCC)=CNC2=C1F GEDFJAUNEMTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGQSWPYYMSHAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1-propanoylindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C(=O)CC)C=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 GFGQSWPYYMSHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTKOBQHPAXAHU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C VWTKOBQHPAXAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJZPWSBZFZWHW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 IVJZPWSBZFZWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMBYNZTQSCQHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-iodo-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)pentyl]formamide Chemical compound IC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CCC)=CNC2=C1 FJMBYNZTQSCQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVIZISVIHRWPY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-ethoxy-6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound BrC1=C(F)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC=O SSVIZISVIHRWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTRUPNHUDHEMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCC)=CNC2=C1Br VBTRUPNHUDHEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVIUOXJSQRWKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1Br ILVIUOXJSQRWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIXUWQGPMDSQT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound BrC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O JDIXUWQGPMDSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCGOXMSALFJNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)hexyl]butanamide Chemical compound C1=C(OCC)C=C2C(C(CNC(=O)CCC)CCCC)=CNC2=C1Cl SGCGOXMSALFJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXUWUAZDCNWPD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1Cl JQXUWUAZDCNWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYZXRYXGBXKGEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1Cl PYZXRYXGBXKGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJPYQUAMDUJKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 CIJPYQUAMDUJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUUBWZCPKOFEW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-propoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound CCCOC1=CC(Cl)=C2NC=C(C(CC)CNC(=O)CC)C2=C1 DPUUBWZCPKOFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPCKFJNOMSPOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O DZPCKFJNOMSPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUOQUVEENSBDT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CC)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1F UYUOQUVEENSBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKVGESJXNUINL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(F)=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 WSKVGESJXNUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJLZDIGXNDGRJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(4-chlorobenzoyl)-7-fluoro-5-methoxyindol-3-yl]-3-methylbutyl]formamide Chemical compound C1=C(C(CNC=O)C(C)C)C2=CC(OC)=CC(F)=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JJJLZDIGXNDGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZMUNVFAFVGTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzoyl-7-bromo-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]indol-3-yl]butyl]formamide Chemical compound C12=C(Br)C=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 MTZMUNVFAFVGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKSVKITQAGECR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1N(C(=O)C(C)(C)C)C=C2C(C)CNC=O HEKSVKITQAGECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILGIZZEUHWHQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-7-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-indol-3-yl]-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC(C)=O)C(C)C)=CNC2=C1F BILGIZZEUHWHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSLVTGYJNAVBB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[7-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-indol-3-yl]butyl]formamide Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CNC2=C1Cl PCSLVTGYJNAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säugern.
- Melatonin, dargestellt durch die folgende Struktur
- wird systematisch als N-[2-(5-Methoxy-3-indolyl)ethyl]acetamid bezeichnet. Trivialnamen für die Verbindung beinhalten N-Acetyl-5-methoxytryptamin und N-Acetyl-O-methylserotonin. Melatonin ist ein Epiphysenhormon, das ovulationshemmende Aktivität aufweist. Chu et al.. Endocrinology. 75: 238 (1964), wie auch eine geringe Aktivität gegen humane MCF-7 Brustkrebszellen, Blask et al.. J. Neural. Transm. [Supp.], 21: 433 (1986) und zur Behandlung von Brustkarzinomen der Säuger. Blask et al.. Neuroendocrinol. Lett.. 9, Nr. 2; 63-73 (1987). Ferner ist von Melatonin bekannt, daß es die Erholung vom "Jet Lag Syndrom" beschleunigt. Arendt et al.. Ergonomics. 30. 1379 (1987), daß es Schlaf verursacht. Waldhauser et al.. Psychopharmacology. 100. 222 (1990) und daß es die Störungen im zirkadianen Rhythmus der Körperfunktion minimiert. US 4 600 723 A und US 5 242 941 A.
- Einige Melatoninanaloga der Formel
- worin
- R¹ für Wasserstoff. C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy steht.
- R² für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stellt.
- R³ für Wasserstoff oder Methyl steht.
- R&sup4; für H, Halogenacetyl, C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl. Benzoyl oder mit Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht.
- R&sup5; und R&sup6; einzeln für Wasserstoff oder Halogen stehen, und
- R&sup7; für Wasserstoffoder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht.
- mit der Maßgabe, daß wenn R² für Wasserstoff steht, mindestens eines von R³ und R&sup6; für Halogen steht wurden ebenfalls hergestellt und es wurde gezeigt, daß sie ovulationshemmende Aktivität aufweisen (siehe US 4 997 845 A und US 4 614 807 A). Solche Analoga sind auch als wirksam bei der Behandlung von hormonell abhängigen Brustcarzinomen in US 5 196 435 A beschrieben worden. Jedoch beschreibt keine dieser Literaturstellen die Brauchbarkeit solcher Analoga zur Behandlung von Schlafstörungen.
- Bestimmte Melatoninanaloga mit einer Brauchbarkeit bei der Behandlung von Schlafstörungen sind in EP 0 585 206 A beschrieben.
- Schließlich beschreibt die EP 0 513 702 A, daß Melatonin und dessen Analoga der Formel
- worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen, zur Behandlung von Schlafstörungen und in der präanästhetischen Medikation verwendet werden können. Erneut erläutert die Beschreibung nicht das vorliegende beanspruchte Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen.
- Es ist ein Ziel der Erfindung ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen durch die Verwendung bestimmter bekannter Melatoninanaloga bereitzustellen. Das vorliegende Arzneimittel dürfte ein wirksameres (in bezug auf Bioverfügbarkeit. Aktivität. Nebenwirkungsprofil und Wirkdauer) Mittel zur Behandlung solcher Störungen bereitstellen, als dies bisher bekannt ist. Darüberhinaus dürfte den in der vorliegenden Erfindung vero endeten Melatoninanaloga bei den für eine solche Behandlung erforderlichen Dosierungen jegliche Toxizität fehlen und daher ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein sicheres, wirksames Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen bereitzustellen.
- Da die vorliegende Erfindung ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säugern bereitstellt, sind pharmazeutische Formulierungen erforderlich, die für ein solch neues Arzneimittel geeignet sind. Wie oben erwähnt liefen die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
- worin
- R¹ für Wasserstoff. C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy steht.
- R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht.
- R³ für Wasserstoff. C&sub1;-C&sub4; Alkyl. Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
- R&sup4; für Wasserstoff. Halogenacetyl. C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl. Benzoyl oder Benzoyl stellt, das mit Halogen oder Methyl substituiert ist.
- R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, und
- R&sup7; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht.
- zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
- Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen oben und während der Beschreibung verwendeten Ausdrücke.
- Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und IOd.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte aliphatische Ketten mit 1-4 Kohlenstoffatomen. einschließlich Methyl, Ethyl. Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" beinhaltet die geraden und verzweigten aliphatischen Etherreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy.
- Der Ausdruck "Halogenacetyl" bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, Fluoracetyl und Iodacetyl.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl" beinhaltet Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, α-Methylpropionyl, Valeryl, α-Methylbutyryl, β-Methylbutyryl und Pivaloyl,
- Der Ausdruck "mit Halogen substiuiertes Benzoyl" definiert Mono- und Dihalogenbenzoylgruppen. Spezifische Monohalogenbenzoylgruppen sind Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Fluorbenzoyl und Iodbenzoyl.
- Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten jene, in denen beide Halogensubstituenten gleich sind. Typische Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten 2,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dibrombenzoyl, 2,4-Difluorbenzoyl und 2,4-Diiodbenzoyl.
- Der Ausdruck "mit Methyl substituiertes Benzoyl" betrifft Methylbenzoyl. Dimethylbenzoyl und Trimethylbenzoyl.
- Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf einen Phenylring, der mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy. Beispiele für einen solchen Ausdruck sind daher unter anderem 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Iodphenyl. 4- Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 3-n-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-n- Butylphenyl, 3-t-Butylphenyl, 4-sek-Butylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-n- Propylphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3-Isobutoxyphenyl, 4-t-Butoxyphenyl, 3-Ethoxy-4-methoxyphenyl und dergleichen.
- Während alle Verbindungen der Formel I als Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstörungen brauchbar sein dürften, sind bestimmte Verbindungen für eine solche Verwendung bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen der Formel I zur Verwendung als vorliegend beanspruchtes Arzneimittel umfassen die Verbindungen, worin R¹ für C&sub1;- C&sub4; Alkyl steht (speziell Methyl), R³ für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht (speziell Methyl) und R&sup4; für Wasserstoff steht.
- Von solchen bevorzugten Verbindungen umfassen besonders bevorzugte Verbindungen die, worin R² und R&sup7; jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen (vorzugsweise Methyl). Die am meisten bevorzugten Verbindungen zur Verwendung als erfindungsgemäßes Arzneimittel umfassen N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl - acetamid, N-(2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid. N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol- 3-yl)ethyl]acetamid und N-[2-Methyl-2-(5-metlioxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid. Die letztere Verbindung ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
- Die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, worin R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl sieht, haben ein asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom, an das der R² Substituent gebunden ist (das heißt dem β-Kohlenstoffatom). Daher können solche mit R² substituierten Verbindungen entweder als razemisches Gemisch oder als einzelne Stereoisomere vorkommen. Alle solchen Verbindungstypen werden zur Verwendung im erfindungsgemäßen Arzneimittel umfaßt.
- Die folgende Liste erläutert repräsentative Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Butyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-propoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Propyl-2-(5-isopropoxy-6-iodindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N- 2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Propyl-2-(5-butoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N- 2-Methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Propyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-t-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-isopropoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-propoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-s-butoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Butyl-2-(5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-isopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Propyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-butoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-iodindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-t-butoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-t-Butyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxy-6-fluor-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-s-butoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Propyl-2-(5-isopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-brom-7-iodindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N- 2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlor-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Methyl-2-(1-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Butyl-2-(1-acetyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(1-acetyl-5-isopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(1-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(1-propionyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(1-propionyl-5-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(1-pivaloyl-5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Propyl-2-(1-chloracetyl-5-methoxy-6-brom-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(1-bromacetyl-5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Ethyl-2-(1-valeryl-5-isopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-(1-butyryl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(1-benzoyl-5-t-butoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Isopropyl-2-[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(4-brombenzoyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl]ethyl]propionamid
- N-[2-Ethyl-2-[1-(2,4-dichlorbenzoyl-5-methoxy-7-bromindol-3-yl]ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(2,4-difluorbenzoyl-5-propoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(4-iodbenzoyl-5-ethoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-[1-(2-methylbenzoyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(4-fluorbenzoyl-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(2,6-dimethylbenzoyl-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-[1-(2,6-dimethylbenzoyl-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-[1-(2,4,6-trimethoxybenzoyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(2,4,6-trimethoxybenzoyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]formamid
- N-[2-Ethyl-2-[1-(pivaloyl-5-isopropoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid
- N-[2-Methyl-2-[1-(chloracetyl-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]butyramid
- N-[2-Methyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-propoxyindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Methyl-2-(5-s-butoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid
- N-[2-Ethyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid
- N-[2-Methyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]formamid
- N-[2-Isopropyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
- N-[2-Ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]formamid
- Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendeten Verbindungen sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik beschriebene Verfahren hergestellt werden. Repräsentative Veröffentlichungen, die die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschreiben, umfassen die US 4 087 444 A. US 4 614 807 A und US 4 997 845 A.
- Die Verbindungen der Formel I, wie sie in der Erfindung verwendet werden, sind zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säugern brauchbar. Solche Störungen, wie sie zum Zweck der vorliegenden Erfindung definiert sind, sind durch die Schwierigkeit beim Beginn oder der Aufrechterhaltung des Schlafs (DIMS Störungen) oder bei der Erlangung eines erholsamen Schlafs gekennzeichnet. Daher umfassen die von der vorliegenden Erfindung umfaßten Schlafstörungen Insomnie, die Fälle, bei denen der Patient nur fähig ist, eine minimale Schlafperiode zu erlangen oder bei denen der Patient nur fähig ist, eine schlechte Schlafqualität in Bezug auf die Erholung des Patienten zu erlangen. Eine Diskussion der Schlafstörungen, der unterschiedlichen Schlafstufen und die Auswirkungen des Fehlens derselben sind in Goodman und Gillman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 360 (1982), Williams et al., Sleep Disorders: Diagnosis and Treatment, John Wiley and Sons. Kapitel 2 (1988) und der EP 0 513 702 A beschrieben.
- Wie oben diskutiert, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säugern brauchbar. Eine solche Behandlung umfaßt die Verabreichung einer ausreichenden Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Säuger (vorzugsweise einen Menschen), der einer solchen Behandlung bedarf, um den gewünschten therapeutischen Eingriff zu erreichen. Die Verbindungen können durch eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege. Die oralen und transdermalen Verabreichungswege sind bevorzugt. Egal was für ein Verab reichungsweg ausgewählt wird, wird eine solche Verabreichung durch pharmazeutische Zusammensetzungen erreicht, die durch Techniken hergestellt werden, welche im Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind.
- Wie oben erwähnt, verwendet das erfindungsgemäße Arzneimittel pharmazeutische Zusammensetzungen. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen werden einer oder mehrere Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten. Pillen. Pulvern. Pastillen. Sachets. Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern vorliegen.
- Einige Beispiele für geeignete Träger. Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Kochsalzlösung, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfähren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfähren bereitgestellt wird. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 1 bis etwa 500 mg und gewöhnlicher etwa 30 bis etwa 200 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einzelne Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln. Hilfsstoffen oder Trägern enthält, die zur Bereitstellung der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde.
- Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendeten Verbindungen sind über einen Dosierungsbereich von etwa 1 mg Wirkstoff pro Tag bis etwa 500 mg Wirkstoff pro Tag zur Behandlung von Schlafstörungen wirksam. Daher bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf einen Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 500 mg Wirkstoff pro Tag. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist der Bereich von etwa 30 bis etwa 200 mg Wirkstoff pro Tag in einer einzelnen oder in verteilten Dosen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die tatsächlich verabreichte Menge von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Schlafstörungen des Patienten.
- Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstoff jede Verbindung der Formel I verwenden.
- Hartgelatinekapseln, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet sind, werden mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
- Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 260 mg Portionen gefüllt.
- Eine Tablette, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet ist, wird mittels der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
- Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletteil gepreßt, die jeweils 515 mg wiegen.
- Es wird eine Aerosollösung, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet ist hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
- Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf -30ºC abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
- Tabletten, die zur Behandlung einer Schlafstörung geeignet sind und jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt.
- Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50-60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 150 mg wiegen.
- Kapseln, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet sind und jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Portionen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
- Zäpfchen, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet sind und jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
- Suspensionen, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet sind und jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird zusätzliches Wasser zugegeben, um die Formulierung auf das erforderliche Volumen zu bringen.
- Kapseln, die zur Behandlung von Schlafstörungen geeignet sind und jeweils 100 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
- Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in 450 mg Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ für Wasserstoff. C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy stellt,
R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl. Phenyl oder Phenyl stellt, das mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist,
ausgewählt aus der Gruppe, die bestellt aus Halogen. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
R&sup4; für Wasserstoff, Halogenacetyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Benzoyl oder Benzoyl steht, das mit Halogen oder Methyl
substituiert ist.
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen, und
R&sup7; für Wasserstoffoder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, die eine Verbindung verwendet, worin R¹ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, R² für C&sub1;-C&sub4;-
Alkyl stellt, R³ für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht. R&sup4; für Wasserstoff stellt und R&sup7; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.
3. Verwendung nach Anspruch 1, die eine Verbindung verwendet, die ausgewählt ist aus N-[2-Methyl-2-(5-
methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid, N-[2-Ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid oder N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-
acetamid.
4. Verwendung nach Anspruch 8, die N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid. (+
)-N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid oder (-)-N-[2-Methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-
acetamid verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/154,332 US5654325A (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69431199D1 DE69431199D1 (de) | 2002-09-26 |
| DE69431199T2 true DE69431199T2 (de) | 2003-03-27 |
Family
ID=22550932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69431199T Expired - Fee Related DE69431199T2 (de) | 1993-11-18 | 1994-11-16 | Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Schlafstörungen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654325A (de) |
| EP (1) | EP0655243B1 (de) |
| JP (1) | JPH07196493A (de) |
| KR (1) | KR950013508A (de) |
| CN (1) | CN1092958C (de) |
| AT (1) | ATE222491T1 (de) |
| AU (1) | AU684313B2 (de) |
| CA (1) | CA2135709C (de) |
| CZ (1) | CZ288835B6 (de) |
| DE (1) | DE69431199T2 (de) |
| DK (1) | DK0655243T3 (de) |
| ES (1) | ES2181702T3 (de) |
| HU (1) | HUT72069A (de) |
| IL (1) | IL111580A (de) |
| NO (1) | NO309964B1 (de) |
| NZ (1) | NZ264892A (de) |
| PH (1) | PH31098A (de) |
| PT (1) | PT655243E (de) |
| RU (1) | RU2146140C1 (de) |
| SG (1) | SG50505A1 (de) |
| ZA (1) | ZA948927B (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748627A3 (de) * | 1995-06-14 | 1997-05-21 | Lilly Co Eli | Melatoninagonisten zur Behandlung von gutartigen Hyperplasieformen der Prostata |
| CA2357114C (en) * | 2001-03-22 | 2010-06-29 | Pooger Properties Ltd. | Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder |
| US20030096379A1 (en) * | 2001-03-28 | 2003-05-22 | Kilgore James L. | Method for producing tryptamine derivatives |
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| ES2287512T3 (es) * | 2002-09-26 | 2007-12-16 | Pooger Properties Limited | Utilizacion combinada de metilfenidato y melatonina para el tratamiento de la enfermedad de hiperactividad con deficit de atencion. |
| JP4933097B2 (ja) | 2003-12-19 | 2012-05-16 | 株式会社メニコン | 糖尿病および糖尿病合併症の治療・改善方法 |
| WO2005062851A2 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Pappolla Miguel A | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
| WO2005082143A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-09 | Lifescape Biosciences Incorporated | Compositions and methods for sleep regulation |
| DE102005008312A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US20060223877A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Zemlan Frank P | Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives |
| TWI402261B (zh) | 2006-06-19 | 2013-07-21 | Takeda Pharmaceutical | 三環化合物及其醫藥組成物 |
| ES2324849A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Compuestos de indano. |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087444A (en) * | 1976-09-08 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Amides as ovulation inhibitors |
| IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
| DE3466215D1 (en) * | 1983-05-18 | 1987-10-22 | Univ Monash | The use of melatonin for the manufacture of a medicament |
| US4600723A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
| US4687763A (en) * | 1985-02-25 | 1987-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin |
| US4997845A (en) * | 1987-02-02 | 1991-03-05 | Eli Lilly And Company | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors |
| KR910006124B1 (ko) * | 1987-08-17 | 1991-08-13 | 넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니 | 멜라토닌 동족체 |
| US5093352A (en) * | 1988-11-14 | 1992-03-03 | Whitby Research, Inc. | Antidepressant agents |
| JPH0418034A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 点眼組成物 |
| US5242941A (en) * | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| EP0608362A1 (de) * | 1991-10-18 | 1994-08-03 | Alza Corporation | Vorrichtung zur transdermalen verabreichung von melatomin |
| US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| IT1255199B (it) * | 1992-07-01 | 1995-10-20 | Franco Fraschini | Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani |
| IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
| US5449683A (en) * | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
-
1993
- 1993-11-18 US US08/154,332 patent/US5654325A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 CZ CZ19942765A patent/CZ288835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 IL IL11158094A patent/IL111580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 ZA ZA948927A patent/ZA948927B/xx unknown
- 1994-11-10 NZ NZ264892A patent/NZ264892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 AU AU77777/94A patent/AU684313B2/en not_active Ceased
- 1994-11-11 KR KR1019940029487A patent/KR950013508A/ko active Search and Examination
- 1994-11-14 CA CA002135709A patent/CA2135709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-14 NO NO944339A patent/NO309964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 PH PH49380A patent/PH31098A/en unknown
- 1994-11-16 DE DE69431199T patent/DE69431199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 SG SG1996002927A patent/SG50505A1/en unknown
- 1994-11-16 ES ES94308466T patent/ES2181702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 DK DK94308466T patent/DK0655243T3/da active
- 1994-11-16 PT PT94308466T patent/PT655243E/pt unknown
- 1994-11-16 EP EP94308466A patent/EP0655243B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 AT AT94308466T patent/ATE222491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 RU RU94040886A patent/RU2146140C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 JP JP6283275A patent/JPH07196493A/ja active Pending
- 1994-11-17 CN CN94118946A patent/CN1092958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 HU HU9403300A patent/HUT72069A/hu not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7777794A (en) | 1995-05-25 |
| HUT72069A (en) | 1996-03-28 |
| CA2135709A1 (en) | 1995-05-19 |
| PT655243E (pt) | 2002-11-29 |
| ZA948927B (en) | 1996-05-10 |
| NZ264892A (en) | 1997-07-27 |
| IL111580A (en) | 1999-10-28 |
| PH31098A (en) | 1998-02-05 |
| NO944339L (no) | 1995-05-19 |
| AU684313B2 (en) | 1997-12-11 |
| CZ276594A3 (en) | 1995-07-12 |
| KR950013508A (ko) | 1995-06-15 |
| EP0655243B1 (de) | 2002-08-21 |
| DE69431199D1 (de) | 2002-09-26 |
| EP0655243A2 (de) | 1995-05-31 |
| CA2135709C (en) | 2007-01-02 |
| CN1092958C (zh) | 2002-10-23 |
| EP0655243A3 (de) | 1995-10-11 |
| SG50505A1 (en) | 1998-07-20 |
| ES2181702T3 (es) | 2003-03-01 |
| NO944339D0 (no) | 1994-11-14 |
| IL111580A0 (en) | 1995-01-24 |
| RU94040886A (ru) | 1996-09-20 |
| JPH07196493A (ja) | 1995-08-01 |
| RU2146140C1 (ru) | 2000-03-10 |
| DK0655243T3 (da) | 2002-10-07 |
| ATE222491T1 (de) | 2002-09-15 |
| US5654325A (en) | 1997-08-05 |
| NO309964B1 (no) | 2001-04-30 |
| CN1107701A (zh) | 1995-09-06 |
| CZ288835B6 (cs) | 2001-09-12 |
| HU9403300D0 (en) | 1995-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69431568T2 (de) | Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen | |
| AT395374B (de) | Pharmazeutisches praeparat | |
| DE69602424T2 (de) | Verwendung von carbazolverbindungen zur herstellung eines arzneimittels für die behandlung von kongestivem herzversagen | |
| DE69431199T2 (de) | Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Schlafstörungen | |
| DE69202441T2 (de) | Melatoninderivate und Kombinationen mit Antiestrogenen zur Behandlung von Brustkarzinoma. | |
| DE69725345T2 (de) | Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur überwindung der gastrointestinalen beschädigung, die durch inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme hervorgerufen werden | |
| DE3688038T2 (de) | Verwendung von buspiron zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen zur linderung von krankhaften angst. | |
| DE4241013A1 (de) | Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung | |
| DE69432626T2 (de) | Melatonin-Derivate zur Verwendung in der Behandlung von Desynchronisierungs-Erkankungen | |
| DE69635754T9 (de) | Medikamente zur verhinderung von eingriffsbedingter stenose als folge von nicht-bypass invasiver eingriffe | |
| DE69317418T2 (de) | PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN VON 5HT1 AGONISTISCHEN ALKYL SULPHONAMIDENFüR REKTALE VERABREICHUNGEN | |
| DE69131398T2 (de) | Verwendung von 5-ht4 rezeptorantagonisten zur behandlung von vorhof-fibrillation und zur vorbeugung von schlaganfall | |
| DE60217653T2 (de) | Verwendung von Melatonin zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom | |
| DD298478A5 (de) | Verwendung eines heteroaryl-3-oxo-propannitrilderivats und pharmazeutisches praeparat zur behandlung von auroimmunerkrankungen | |
| DE68903064T2 (de) | Mischung eines calciumchannel-blockers mit einem thromboxan-a2-rezeptoren-anatgonisten oder einem synthetase-inhibitor und verfahren zur behandlung von ischaemie unter verwendung einer solchen mischung. | |
| JPH02160720A (ja) | 医薬組成物 | |
| DE3419935A1 (de) | Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks | |
| KR900006993B1 (ko) | 아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 dl-5-[(2-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-6-일)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 | |
| DE60203106T2 (de) | Azolylcarbynol-derivative von aryl (oder heteroaryl) zur behandlung von atemwegserkrankungen | |
| EP0471388B1 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| DE69420266T2 (de) | Rektale zusammensetzungen enthaltend odansetron als freie base | |
| DE60313785T2 (de) | Kombinierte verwendung von melatonin und methylphenidat zur behandlung von aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen. | |
| KR20010021796A (ko) | 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (ｓｓｒｉ)를 사용하는심장 질환의 치료 및 예방법 | |
| DE2823268C2 (de) | ||
| DE69605600T2 (de) | Verringerung von Knochenschwund durch Antiöstrogen-Kombinationen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336 |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |