HUT72069A - Use of melatonin derivatives for treating sleep disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds - Google Patents

Use of melatonin derivatives for treating sleep disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT72069A
HUT72069A HU9403300A HU9403300A HUT72069A HU T72069 A HUT72069 A HU T72069A HU 9403300 A HU9403300 A HU 9403300A HU 9403300 A HU9403300 A HU 9403300A HU T72069 A HUT72069 A HU T72069A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
methoxy
indol
methyl
acetamide
Prior art date
Application number
HU9403300A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403300D0 (en
Inventor
Michael Edward Flaugh
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403300D0 publication Critical patent/HU9403300D0/hu
Publication of HUT72069A publication Critical patent/HUT72069A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás emlősökben alvási rendellenességek; kezelésére, valamint ilyen kezeléshez szükséges gyógyszerA mela-ton a (II) általános képletű vegyület, amelynek neve
N-[2-C5-metoxi-3-indolil)-etil]-acetamid. A vegyület triviális nevei N-acetil-5-metoxi-triptamin és N-acetil-0-metil-szerotonin.
A melatont egy tobozmirigy hormon, amely inhibitor hatást fejt ki a peteérésre, Chu és munkatársai, Endocrinology, 75, 238 (1964), továbbá MCF-7 humán mellrák sejtekkel szembeni aktivitással rendelkezik, Blask és munkatársai J. Neural. Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) és alkalmas emlős mell karcinoma kezelésben történő felhasználásra, Blask és munkatársai, Neuroendocrinol. Lett. .
9(2), 63 (1987). Ezen túlmenően a melatoninról ismert, hogy elősegíti a jet lag szindrómából történő felépülést, Arendt munkatársai, Ergonomics, 30, 1379 (1987), valamint alvást okoz;
Waldhauser és munkatársai, Psychopharmacoloqy, 100, 222 (1990), ezen túlmenően a melatonin minimálisra csökkenti a test teljesítőképesség, illetve működőképesség 24 órás ritmusának zavarait, 4,600,723 számú és a 5,242,941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentése.
Számos melatonin analógról, amelyek a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben r! jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy
1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halo-acetil-csoport, 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, benzoil-csoport vagy halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált benzoil-csoport;
R3 és R® mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom; és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom legalább R5 vagy R6 egyikének jelentése halogénatom, kimutatták, hogy ovuláció inhibiáló hatással rendelkeznek, illetve ezek előállítási eljárását is leírták (lásd a 4,997,845 számú és a 4,614,807 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket) . Ezekről az analógokról kimutatták, hogy alkalmasak hormonfüggő mell karcinoma kezelésére, 5,196,435 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. Ezen idézet szakirodalmak egyikében sem írták le, hogy az ilyen analógokat alvási rendellenességek kezelésére alkalmazhatják.
Az 513,702 számú európai szabadalmi bejelentésben leírták,hogy a (IV) általános képletű melatonin, illetve ennek analógjai, ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése megegyező vagy eltérő és hidrogénatom, vagy halogénatom, alkalmazhatók alvási rendellenességek kezelésére, illetve érzéstelenítés előtti kezelésben. Az idézett szakirodalomban azonban nem írták le, hogy a vegyületek alvási rendellenességek kezelésében alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás alvási rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelésben bizonyos ismert melatonil analógokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás biológiai felszívódás aktivitás mellékhatás profil és a hatás időtartama szempontjából előnyös és hatásosabb az ilyen betegségek kezelésében, mint a korábban ismert eljárások. Ezen túlmenően a találmány szerinti kezelésben alkalmazott melatonin analógok a vizsgálatok szerint egyáltalán nem toxikusak, a kezelésben alkalmazott szükséges dózisban, ennél fogva a találmány tárgya továbbá egy biztonságos, hatásos eljárás alvási rendellenességek kezelésére .
Mivel a találmány tárgya új eljárás alvási rendelleneségek emlősökben történő kezelésére az ilyen kezeléshez megfelelő gyógyszerkészítmény szükséges. A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas a fenti eljárásban történő felhasználásra .
A találmány további előnyei, illetve jellemzői a részletes leírásból, illetve a szabadalmi igénypontokból kitűnnek.
A találmány tárgya eljárás ilyen kezelést igénylő emlősökben alvási rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a fenti emlősnek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy
1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halo-acetil-csoport, 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, benzoil-csoport vagy halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált benzoil-csoport;
R5 vagy R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport .
A találmány szerinti leírásban az alábbi rövidítéseket és elnevezéseket alkalmazzuk.
A halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alifás-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport , szek-butil-csoport és terc-butil-csoport.
Az 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alifás-éter-csoportokat értünk, amelyek lehetnek pl. metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, i zopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport izobutoxi-csoport ,· szek-butoxi-csoport és terc-butoxi-csoport.
A halo-acetil-csoport elnevezés alatt klór-acetil-csoportot, bróm-acetil-csoportot, fluor-acetil-csoportot és jód-acetil-csoportot értünk.
Az 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt formilcsoportot, acetilcsoportot, propionil-csoportot, butiril-csoportot, α-metil-propionil-csoportot, valeril-csoportot, a-metil-butiril-csoportot, β-metil-butiril-csoportot és pivaloil-csoportot értünk.
A halogénatommal szubsztituált benzoil-csoport elnevezés alatt mono- és dihalo-benzoil-csoportokat értünk. Ilyen mono-ha-
10- benzoil-csoportok, pl. a klór-benzoil-csoport, a bróm-benzo-
11- csoport, a fluor-benzoil-csoport és a jód-benzoil-csoport.
Ilyen dihalo-benzoil-csoportok pl. azok, amelyekben a két halogénatom szubsztituens megegyezik. Ilyen dihalo-benzoil-csoportok, pl. a 2,4-diklór-benzoil-csoport, a 2,4-dibróm-benzoil-csoport, a 2,4-difluor-benzoil-csoport és a 2,4-dijód-benzoil-csoport.
A metilcsoporttal szubsztituált benzoil-csoport elnevezés alatt metil-benzoil-csoportot, dimetil-benzoil-csoportot és trimetil-benzoil-csoportot értünk.
A szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt olyan fenilcsoportokat értünk, amelyek egy vagy két szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport. Ilyen csoportok pl. a 4-klór-fenil-csoport, a 2-fluor-fenil-csoport, a 3 -jód-fenil-csoport, a 4-bróm-fenil-csoport,a 3,4-dibróm-fenil-csoport, a ·4-metil-fenil-csoport, a 2-etil-fenil-csoport, a 3-n-propil-fenil-csoport, a 4-izopropil-fenil-csoport, a 4-n-butil-fenil-csoport, a 3-terc-butil-fenil-csoport, a 4-szek-butil-fenil-csoport, a 3,4-dimetil-fenil-csoport, a 4-metoxi-fenil-csoport, a 3-etoxi-fenil-csoport, a 2-n-propil-fenil-csoport, a
4-izopropoxi-fenil-csoport, a 3-izobutoxi-fenil-csoport, a 4-terc-butoxi-fenil-csoport, a 3-etoxi-4-metoxi-fenil-csoport és a hasonló csoportok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül valamennyi alkalmas a találmány szerinti eljárásban alvási rendellenességek kezelésében történő alkalmazásra azonban ezek közül bizonyos vegyületek előnyösen alkalmazhatók. Előnyös találmány szerinti eljárásban alkalmazható (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom.
Ilyen előnyös különösen előnyösen alkalmazható vegyületek azok, ahol az általános képletben R2 és R7 mindegyikének jelen tése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport. A találmány szerinti eljárásban különösen alkalmazható vegyületek az N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid, N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid és N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid. A legutóbbi vegyület különösen kiemelten előnyös a találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra .
Azok a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek, amelyekben az általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aszimmetrikus atomot tartalmaznak, amely az a szénatom, amihez az R2 szubsztituens kapcsolódik (azaz a β-szénatom). Ennélfogva az ilyen R2 szubsztituált vegyületek racémkeverék vagy egyes sztereoizomer formában is létezhetnek. A találmány tárgykörébe, illetve az eljárásba beleértünk valamennyi ilyen vegyületet .
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületeket.
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-izopropil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid N-[2-izopropil-2-(5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-butil-2-(5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N- [2-etil-2-(5-propoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-formamid • ·
N- [2-propil-2-(5-izopropoxi-6-jód-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -propionamid
N- [2-metil-2-(5-etoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil] -propionamid
N-[2-metil-2-)5-etoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -butiramid
N- [2-propil-2-(5-butoxi-6-klór-indol-3-il)-etil] -butiramid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil] -butiramid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-metil-2-(5-metoxi-7-fluor-indol-3-il)-etil] -acetamid N- [2-etil-2- (-5-metoxi-7-klór-indol-3 -il) -etil] -acetamid
N-[2-propil-2-(5-metoxi-7-bróm-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-etil-2-(5-terc-butoxi-7-klór-indol-3-il)-etil]-formamid
N- [2-etil-2-(5-etoxi-7-jód-indol-3-il)-etil]-formamid
N- [2-metil-2-(5-izopropoxi-7-klór-indol-3-il) -etil] -formamid
N- [2-metil-2-(5-metoxi-7-bróm-indol-3-il)-etil] -propionamid .
N-[2-etil-2-(5-propoxi-7-klór-indol-3-il)-etil] -propionamid
N-[2-metil-2-(5-szek-butoxi-7-fluor-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-klór-indol-3-il)-etil]-butiramid
N- [2-etil-2-(5-metoxi-7-fluor-indol-3-il)-etil] -butiramid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il) -etil] -acetamid
N- [2-etil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il) -etil] -acetamid
N-[2 -izopropil-2 -(5-metoxi- 6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(5 -izopropoxi- 6,7 -diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-metil-2-(5-metoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil] -acetamid « · *· · *·«« · • · 4 4 · 4
4 4 4 « 4 4 · _ 9 - · *·· * *··
Ν-[2-propil-2-(5-metoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-etil-2-(5-butoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-7-bróm-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluor-7-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-metil-2-=- (5-etoxi-6-bróm-7-jód-indol-3-il) -etil] -acetamid
N- [2-etil-2-(5-etoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il) -etil]-acetamid
N- [2-izopropil-2-(5-terc-butoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-etil-2-(5-butoxi-6-bróm-7-klór-indol-3-il)-etil] -acetamid
N- [2-metil-2 -(5-metoxi- 6,7-diklór-indol-3-il) -etil]- formamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dibróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-terc-butil-2-(5-metoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-etil-2-(5-etoxi-6-fluor-7-bróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-etil-2-(5-szek-butoxi-6-fluor-7-klór-indol-3-il)-etil]- formamid
N- [2-metil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-propionamid •·· · ···· · • · · · ·« • · Λ « * · · * • ·«* · *··
Ν-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-propil-2-(5-izopropoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bróm-7-jód-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-bróm-7-klór-indol-3-il)-etil]-propionamid
N- [2-metil-2 -(5-metoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil]-bútiramid
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluor-7-klór-indol-3-il)-etil]-butiramid
N- [2-izopropil-2-(5-metoxi-6,7-dibróm-indol-3 -il)-etil]-bútiramid
N-[2-izopropil-2-(5-butoxi-6-bróm-7-klór-indol-3-il)-etil] -bútiramid
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dklór-3-il)-etil]-bútiramid
N-[2-metil-2-(1-acetil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-butil-2-(l-acetil-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-etil-2-(l-acetil-5-izopropoxi-6-klór-7-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(l-propionil-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(l-propionil-5-etoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid
- 11 - ♦ ·*♦ · ··♦
N- [2-etil-2-(l-propionil-5-butoxi-7-klór-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-metil-2-(l-pivaloil-5-etoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]- formamid
N-[2-propil-2-(1-klór-acetil-)-5-metoxi-6-bróm-7-fluor-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-metil-2-(1-(bróm-acetil)-5-etoxi-7-klór-indol-3-il)-etil]-butiramid
N- [2-etil-2-(1-valeril-5-izopropoxi-6,7-diklór-indol-3 -ilf-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(l-butiril-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-etil-2-(1-benzoil-5-terc-butoxi-7-bróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[[2-izopropil-2-[1-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-7-fluor-inddol-3-il]-etil]]-formamid
N-[ [2-metil-2-[1-(4-bróm-benzoil)-5-etoxi-6,7-diklór-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N-[[2-etil-2-[1-(2,4-diklór-benzoil)-5-metoxi-7-bróm-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N- [ [2-metil-2-[1-(2,4-difluor-benzoil)-5-propoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-formamid
N- [ [2-metil-2-[1-(4-jód-benzoil)-5-etoxi-6-fluor-7-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[[2-etil-2-[1-(2-metil-benzoil)-5-metoxi-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N-[[2-metil-2-[1-(4-fluor-benzoil)-5-etoxi-indol-3-il]-etil]]-formamid ···· • * • ·
Ν-[[2-metil-2-[1-(2,6-dimetil-benzoil)- 5-metoxi-7-fluor-indol-3-il]-etil]]-formamid
N-[ [2-etil-2-[1-(2,6-dimetil-benzoil)-5-etoxi-indol-3 -il]-etil]]-acetamid
N-[[2-etil-2-[1-(2,4,6 -trimetoxi-benzoil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N-[[2-metil-2-[1-(2,4,6-trimetoxi-benzoil)- 5-metoxi-indol-3-il]-etil]]-formamid
N-[2-etil-2-(l-pivaloil-5-izopropoxi-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-metil-2-(l-klór-acetil-5-metoxi-indol-3-il)-etil]-butiramid
N[2-metil-2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-acetamid
N[2-etil-2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-acetamid
N[2-etil-2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-propionamid
N[2-metil-2-(5-propoxi-indol-3-il)-etil]-formamid
N[2-metil-2-(5-szek-butoxi-indol-3-il)-etil]-butiramid
N[2-etil-2-(5-etoxi-indol-3-il)-etil]-propionamid
N[2-metil-2-(5-etoxi-indol-3-il)-etil]-formamid
N[2-izopropil-2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-acetamid
N[2-etil-2-(5-metoxi-indol-3-il)-etil]-formamid
N[2-(2-metil-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-acetamid
N[2-(2-etil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]
N[2-(2-n-propil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-formamid
N[2-(2-n-butil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-formamid [2-(2-etil-5-metoxi-6-jód-indol-3-il)-etil]-propionamid
N[2- (2-izopropil-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil] -a-metil-propionamid • «· η ·«♦♦··»·
Ν-[2-(2-fenil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-formamid
N-[2-(2-fenil-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil] -acetamid
N-[2-(2-fenil-5-metoxi-6-jód-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-((2-(4-klór-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-
- formamid
N-[2-((2-(3-fluor-fenil)-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il))-etil]-acetamid
N-[2-((2-(2 - fluor-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-propionamid
N-[2-((2-(4-metil-fenil)-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il))-etil]-
- formamid
N-[2-((2-(3-etil-fenil)-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il))-etil]-butiramid
N-[2-((2-(4-n-propil-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-formamid
N- [2-( (2-(3-izopropil-fenil)- 5-metoxi-6 - fluor-indol-3-il))-etil]-acetamid
N-[2-((2-(4-metoxi-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-propionamid
N-[2-((2-(3-etoxi-fenil)-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-((2-(3-n-propoxi-fenil)-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il))-etil]-acetamid
N-[2-((2-(4-terc-butoxi-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-formamid
N-[2-((2-(3-n-butoxi-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il))-etil]-acetamid
N- [2-(l-acetil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil] -acetamid
Ν- [2-(l-propionil-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-(1-pivaloil-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-formamid
N- [2-(1-klór-acetil-5-metoxi-6-jód-indol-3-il)-etil] -propionamid
N-[2-(l-bróm-acetil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-n-butiramid
N- [2-(l-valeril-2-metil-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-(l-butiril-2-etil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-(1-benzoil-2-n-propil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-formamid
N- [ [2- [1-(4-klór-benzoil)-2-n-butil-5-metoxi-6-klór-indol^3-il]-etil]]-formamid
N- [ [2- [1-(4-bróm-benzoil)-2-etil-5-metoxi-6-jód-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N- [ [2 - [1-(2,4-diklór-benzoil)-2-izopropil-5-metoxi-6-fluor-indol-3-il]-etil]]-α-metil-propionamid
N-[ [2-[1-(2,4-difluor-benzoil)-2-fenil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-formamid
N-[[2-[1-(4-jód-benzoil)-2-fenil-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N- [ [2- [1-(2-metil-benzoil)-2-fenil-5-metoxi-6-jód-indol-3-il]-etil]]-propionamid
N-[[2-[1-(2,6-dimetil-benzoil)-2-(4-klór-fenil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-formamid ·«·« ”C .
.· ι .· :
_ _ ..... ...
Ν-[[2-[1-(2,4,6-trimetil-benzoil)-2 - (3 - fluor-fenil)-5-metoxi-6-bróm-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[2-(l-pivaloil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [2-(1-klór-acetil-5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N- [ [2- [1-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[[2-[1-(2,4-diklór-benzoil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[[2-[1-(2-metil-benzoil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[[2-[1-(2,6-dimetil-benzoil)- 5-metoxi- 6-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[[2-[l-(2,4,6-trimetil-benzoil)-5-metoxi-6-klór-indol-3-il]-etil]]-acetamid
N-[2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-(2-metil-5-metoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-(2-metil-5-metoxi-6-fluor-7-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid
N-[2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-propionamid
N-[2-(5-metoxi-6,7-difluor-indol-3-il)-etil]-izobutiramid
N- [2-(2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-n-butiramid és hasonlók.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek a szakirodalomban ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képletű találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek előállítási eljárását leírták pl. a 4,087,444 « »«« számú, a 4,614,807 számú és a 4,997,845 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. Ezeket a bejelentéseket referenciaként adjuk meg.
Az (I) találmány szerinti vegyületek a találmány szerinti eljárásban alkalmasak emlősökben alvási rendellenesség kezelésére. A találmány szerinti ilyen rendellenességek azzal jellemezhetők, hogy nehézség jelentkezik az alvás elkezdésében, illetve fenntartásában (DIMS rendellenességek), illetve a pihentető alvás kialakulásában. Ezek a betegségek pl. olyan alvási rendellenességek, amelyek'lehetnek az álmatlanság, valamint olyan esetek, amelyekben a beteg csak minimális időtartamú alvást képes megvalósítani vagy amennyiben a beteg olyan rossz minőségű alvási állapotba kerül, hogy ennek nincs pihentető hatása. Az alvási rendellenességek, illetve az alvás különböző fokozatainak, továbbá az alváshiányból eredő következményeknek részletes leírását adta Goodman és Gillman, The Pharmacoloqical Basis of Therepeutics, 360 (1982), Williams és munkatársai, Sleep Disorders: Diagnosis and Treatment, John Wiley and Sons, Chapter 2 (1988) European Patent Application 513,702. A fenti szakirodalmi közleményeket az alvászavarokkal kapcsolatos vonatkozásban referenciaként adjuk meg.
Mint fent leírtuk az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősökben alvási rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti eljárás, azzal jellemezhető, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek (előnyösen embernek) az (I) általános képletű vegyületek közül egy vagy több hatásos mennyiségét adagoljuk, amely a kívánt terápiás hatást kifejti. A találmány szerinti vegyületek különféle úton adagolhatok, amely lehet pl. orális, rek ···· tális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális adagolás. Előnyös adagolási formák az orális és a transzdermális adagolás. Bármely adagolási formát választhatjuk az adagolást gyógyszerészeti készítményekkel valósítjuk meg, amelyeket a szakirodalomban ismert eljárások szerint állítunk elő.
Mint fent leírtuk a találmány szerinti eljárásban gyógyszerkészítményt alkalmazunk. A gyógyszerkészítmény előállítását úgy végezzük, hogy egy vagy több aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal elegyítjük, vagy hordozóanyaggal hígítjuk, vagy valamilyen hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartó forma. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely kiszerelőanyagként, hordozóanyagként vagy közegként szolgál az aktív hatóanyag számára. Ennélfogva a találmány szerinti készítmények lehetnek tabbletta, pilula, por, labdacs, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben) kenőcs formák, amelyek pl. 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmaznak, továbbá lágy vagy kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por formák.
Alkalmazható hordozóanyagok, kiszerelőanyagok és hígítóanyagok lehetnek pl. a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, gumi akácia, kálcium-foszfát, alginátok, gragakant, zselatin, kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, fiziológiás sóoldat, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagot, nedvesítőszert, emulzifikáló és szuszpendáló- 18 szereket, tartosítóanyagokat, ízesítő és édesítő anyagokat. A készítmények úgy állíthatók elő, hogy ezek a hatóanyag gyors, fenntartott vagy késleltetett kibocsátását biztosítsák, miután a kezelt betegnek adagoljuk őket. A készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen egység dózis formában állítjuk elő úgy, hogy minden egyes dózis kb. 1 - kb. 500 mg, általánosabban kb. 30 - kb. 200 mg közötti aktív hatóanyagot tartalmazzon. Az egység dózis forma elnevezés alatt fizikailag élkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak ember számára vagy más emlős számára a megfelelő egység dózis adagolására úgy, hogy minden egyes dózis az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelyet úgy határozunk meg, hogy ez a kívánt terápiás hatást kifejtse. Ezek az egység dózis formák továbbá alkalmasak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, kiszerelő- vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek általában kb. 1 mg aktív hatóanyag/nap - kb. 500 mg aktív hatóanyag/nap dózisban hatásosak alvási rendellenességek kezelésében. Ennélfogva a hatásos mennyiség elnevezés alatt kb. 1 - kb. 500 mg aktív hatóanyag/nap dózist értünk. A felnőtt emberek kezelése esetében előnyösen kb. 30 - kb. 200 mg közötti aktív hatóanyag/ /nap dózist alkalmazunk egyetlen vagy osztott dózis formában. Természetesen az alkalmazott vegyület mennyiségét az orvos határozza meg az adott körülmények figyelembevételével. Ezek a befolyásoló tényezők lehetnek a választott vegyület fajtája, az adagolás útja, a beteg kora, testtömege, illetve egyéni válaszfüggvénye, továbbá a beteg alvási rendellenesség szimptómáinak sú·♦·· *·<· · ·· * f« : .* · • ··· · ··« lyossága.
Az (I) általános képletű vegyületek aktív hatóanyagként történő alkalmazását az alábbi készítmény példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását .
1. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas kemény zselatin kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemek felhasználá-
savai: Mennyiség (mg/kapszula)
(±)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid50
Szárított keményítő200
Magnézium-sztearát10
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 260 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulába töltjük.
2. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas tabletta formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Mennyiség (mq/tabletta) (-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid100
Mikrokristályos cellulóz400
Szilicium-dioxid10
Sztearinsav5 ···· : ···: .
• · · ·
- 20 - ..... ···
Az alkotóelemeket elkeverjük, majd 515 mg tömegű tablettává préseljük.
3. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas aeroszol oldat formát állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
Tömeg ( + )-N-[2-metil-2-(5-metoxi- 6 -fluor-indol-3 -il) -etil]-acetamid0,25
Etanol29,75
Propellens 22 (klór-difluor-metán)70,00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük, majd az elegyet hozzáadjuk a propellens 22 egy.részletéhez, ezután az elegyet -30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd töltőegységbe visszük. A kívánt mennyiséget a töltőegységből rozsdamentes acéltartályba visszük, majd a maradék propellenssel hígítjuk. Ezután a tartályra a szelep egységet rászereljük.
4. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas egyenként 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
- 21 - ···· • • 9 • .2 ···« · ·· · 99 • « · • · · *·· · ···
(±)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-
-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid 60 mg
Keményítő 45 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pírrólidőn
(10%-os vizes oldat) 4 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
Talkum 1 mq
Összesen 150 mg
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh
U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elegyítjük. A kapott elegyhez hozzákeverjük a polivinil-pirrolidont oldatot, majd az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metilkeményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd a fenti granulátumhoz adagoljuk. Ezután az elegyet elkeverjük és egy tablettává préseljük, a tabletták tömege egyenként 150 mg.
5. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas kapszula formát állítunk elő, amelyek egyenként 80 mg aktív hatóanyagot tartal maznak :
• · · (-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-
6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-
-acetamid 80 mg
Keményítő 59 mg
Mikrokristályos cellulóz 59 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Összesen 200 mg
Az aktív hatóanyagot a cellulózt, a keményítőt és a magnézium- sztearátot elegyítjük, majd 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk és az elegyet kemény zselatin kapszulákba töltjük, a betöltött mennyiség kapszulánként 200 mg.
6. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas kúp formát állítunk elő, amelyek mindegyike 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz: (±)-N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid 100 mg
Telített zsírsav kiegészítő mennyiség 2000 mg
Az aktív hatóanyagot 60 mesh U.S. (5,70 μ) szitán szitáljuk, majd minimális hővel megolvasztott telített zsírsav-gliceridben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután kúp formákba töltjük, amelyeknek névleges kapacitása 2 mg és hagyjuk lehűlni.
7. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas szuszpenzió formát állítunk elő, amely 5 ml dózisban 50 mg aktív hatóanyagot tartalmaz:
- 23 - • · · * · ·
(±) -N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-
-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid 5 0 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5 0 mg
Szirup 1,25 ml
Benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q.v.
Színanyag q.v.
Tisztított víz kiegészítő mennyiség 5 ml
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitál-
juk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. Eközben a benzoesav oldatot az ízanyagot és a vízanyagot kis mennyiségű vízzel hígítjuk, majd hozzáadjuk keverés közben a fenti pasztához. Végül az elegyhez a kívánt térfogat kialakításához szükséges vizet adagolunk.
8. példa
Alvási rendellenesség kezelésére alkalmas kapszula formát állítunk elő, amely forma mindegyike 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
( + )-N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-
-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid 100 mg
Keményítő 164 mg
Mikrokristályos cellulóz 164 mg
Magnézium-sztearát 22 mq
Összesen 450 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd az elegyet 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk. Ezt követően az elegyet kemény zselatin kapszulákba töltjük, az egyes kapszulák 450 mg elegyet tartalmaznak .

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás alvási rendellenesség kezelésére emlősökben, amelyek ilyen betegségben szenvednek vagy erre érzékenyek, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő emlősöknek a szakirodalomban ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet adagoljuk, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy
    1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, halo-acetil-csoport, 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, benzoil-csoport vagy halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált benzoil-csoport;
    R5 és R6 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 , R4 és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R4 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkil- csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R2 jelentése metilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületeket alkalmazzuk N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-
    -fluor-indol-3-il)-etil]-acetamid; N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid; N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-diklór-indol-3-il)-etil]-acetamid vagy N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületeket alkalmazzuk N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid; (+)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid vagy (-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-klór-indol-3-il)-etil]-acetamid.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas alvási rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok szerinti vegyületeket egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU9403300A 1993-11-18 1994-11-17 Use of melatonin derivatives for treating sleep disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds HUT72069A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/154,332 US5654325A (en) 1993-11-18 1993-11-18 Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403300D0 HU9403300D0 (en) 1995-01-30
HUT72069A true HUT72069A (en) 1996-03-28

Family

ID=22550932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403300A HUT72069A (en) 1993-11-18 1994-11-17 Use of melatonin derivatives for treating sleep disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5654325A (hu)
EP (1) EP0655243B1 (hu)
JP (1) JPH07196493A (hu)
KR (1) KR950013508A (hu)
CN (1) CN1092958C (hu)
AT (1) ATE222491T1 (hu)
AU (1) AU684313B2 (hu)
CA (1) CA2135709C (hu)
CZ (1) CZ288835B6 (hu)
DE (1) DE69431199T2 (hu)
DK (1) DK0655243T3 (hu)
ES (1) ES2181702T3 (hu)
HU (1) HUT72069A (hu)
IL (1) IL111580A (hu)
NO (1) NO309964B1 (hu)
NZ (1) NZ264892A (hu)
PH (1) PH31098A (hu)
PT (1) PT655243E (hu)
RU (1) RU2146140C1 (hu)
SG (1) SG50505A1 (hu)
ZA (1) ZA948927B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748627A3 (en) * 1995-06-14 1997-05-21 Lilly Co Eli Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate
CA2357114C (en) * 2001-03-22 2010-06-29 Pooger Properties Ltd. Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder
US20030096379A1 (en) * 2001-03-28 2003-05-22 Kilgore James L. Method for producing tryptamine derivatives
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
CA2500198A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Pooger Properties Limited Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
JP4933097B2 (ja) 2003-12-19 2012-05-16 株式会社メニコン 糖尿病および糖尿病合併症の治療・改善方法
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
WO2005082143A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
DE102005008312A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20060223877A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Zemlan Frank P Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives
AR061478A1 (es) * 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087444A (en) * 1976-09-08 1978-05-02 Eli Lilly And Company Amides as ovulation inhibitors
IT1148618B (it) * 1982-10-11 1986-12-03 Polifarma Spa Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo
US4600723A (en) * 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
US4614807A (en) * 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins
US4687763A (en) * 1985-02-25 1987-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin
US4997845A (en) * 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
US5093352A (en) * 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
KR910006124B1 (ko) * 1987-08-17 1991-08-13 넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니 멜라토닌 동족체
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
US5242941A (en) * 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
IT1251544B (it) * 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
JPH07503232A (ja) * 1991-10-18 1995-04-06 アルザ・コーポレーション メラトニンの制御経皮投与
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
IT1254995B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani
IT1255199B (it) * 1992-07-01 1995-10-20 Franco Fraschini Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin

Also Published As

Publication number Publication date
IL111580A0 (en) 1995-01-24
RU94040886A (ru) 1996-09-20
EP0655243B1 (en) 2002-08-21
CZ288835B6 (cs) 2001-09-12
DE69431199D1 (de) 2002-09-26
RU2146140C1 (ru) 2000-03-10
CZ276594A3 (en) 1995-07-12
CN1107701A (zh) 1995-09-06
DK0655243T3 (da) 2002-10-07
HU9403300D0 (en) 1995-01-30
KR950013508A (ko) 1995-06-15
NO944339L (no) 1995-05-19
NO944339D0 (no) 1994-11-14
AU684313B2 (en) 1997-12-11
AU7777794A (en) 1995-05-25
ATE222491T1 (de) 2002-09-15
DE69431199T2 (de) 2003-03-27
IL111580A (en) 1999-10-28
CN1092958C (zh) 2002-10-23
PH31098A (en) 1998-02-05
NO309964B1 (no) 2001-04-30
EP0655243A2 (en) 1995-05-31
CA2135709A1 (en) 1995-05-19
SG50505A1 (en) 1998-07-20
US5654325A (en) 1997-08-05
PT655243E (pt) 2002-11-29
ES2181702T3 (es) 2003-03-01
NZ264892A (en) 1997-07-27
ZA948927B (en) 1996-05-10
EP0655243A3 (en) 1995-10-11
JPH07196493A (ja) 1995-08-01
CA2135709C (en) 2007-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
HUT72069A (en) Use of melatonin derivatives for treating sleep disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds
JPH0635382B2 (ja) 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法
US4880833A (en) Synergistic pharmaceutical compositions, their production and use
HUT72070A (en) Pharmaceutical compositions containing melatonin derivatives for treating desynchronization disorders
JPH05509293A (ja) 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用
JP4620329B2 (ja) 注意欠陥運動過多障害治療薬の製造におけるメラトニンの使用
EP1545511B1 (en) Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
JP2000507211A (ja) 単純ヘルペス感染症の組合せ治療におけるヌクレオシド類似体
JP2001510155A (ja) 選択的セロトニン再摂取阻害剤を用いる心臓障害の治療および予防
AU719501B2 (en) Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia
IE922378A1 (en) Antihypertensive combination
JP3061445B2 (ja) 血管拡張剤
JP2833086B2 (ja) 喘息治療剤
MXPA97010075A (en) Melatonine agonists for the treatment in prostatic hyperplasia beni
MXPA97004336A (en) Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal