JP3061445B2 - 血管拡張剤 - Google Patents
血管拡張剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張剤に関し、更
に詳細には、高血圧症の治療等に用いることのできる血
管拡張剤に関する。
に詳細には、高血圧症の治療等に用いることのできる血
管拡張剤に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】高血圧症や心不全等の治
療のために、従来から例えば塩酸ヒドララジン等の血管
拡張剤が使用されており、その有用性は広く認められて
いる。 しかし、従来提供されている血管拡張剤には、
血管拡張に伴なう反射性交感神経刺激作用やナトリウム
貯留作用があるために、単独薬としてよりは併用薬とし
て評価されているのが現状である。近年、上記のような
副作用の少ないヒドララジン誘導体が開発されつつある
が、未だ十分に満足の行くものではなく、更に新しい血
管拡張剤の提供が求められている。
療のために、従来から例えば塩酸ヒドララジン等の血管
拡張剤が使用されており、その有用性は広く認められて
いる。 しかし、従来提供されている血管拡張剤には、
血管拡張に伴なう反射性交感神経刺激作用やナトリウム
貯留作用があるために、単独薬としてよりは併用薬とし
て評価されているのが現状である。近年、上記のような
副作用の少ないヒドララジン誘導体が開発されつつある
が、未だ十分に満足の行くものではなく、更に新しい血
管拡張剤の提供が求められている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然中に
存在する物質についてその薬理作用を検索していたとこ
ろ、いくつかの多環化合物が血管拡張作用を有すること
を見出し、本発明を完成した。
存在する物質についてその薬理作用を検索していたとこ
ろ、いくつかの多環化合物が血管拡張作用を有すること
を見出し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち本発明は、６,７−ジヒドロ−１,
１,２,２,３−ペンタメチル−４（５Ｈ）−インダノ
ン、ヌートカトン、アセチルセドレン、セドレノールお
よびセドレノンよりなる群から選ばれる多環式化合物の
一種または二種以上を有効成分として含有する血管拡張
剤を提供するものである。
１,２,２,３−ペンタメチル−４（５Ｈ）−インダノ
ン、ヌートカトン、アセチルセドレン、セドレノールお
よびセドレノンよりなる群から選ばれる多環式化合物の
一種または二種以上を有効成分として含有する血管拡張
剤を提供するものである。
【０００５】本発明において有効成分として用いられる
化合物はそれぞれ次の式で表されるものである。 ６，７−ジヒドロ−１，１，２，２，３−ペンタメチル
−４（５Ｈ）−インダノン：
化合物はそれぞれ次の式で表されるものである。 ６，７−ジヒドロ−１，１，２，２，３−ペンタメチル
−４（５Ｈ）−インダノン：
【化１】 ヌートカトン：
【化２】 アセチルセドレン：
【化３】 セドレノール：
【化４】 セドレノン：
【化５】
【０００６】上記化合物は、何れも公知化合物であり、
例えば、６,７−ジヒドロ−１,１,２,２,３−ペンタメ
チル−４（５Ｈ）−インダノンはペンタメチルインダン
の水素化（特公昭５１−２５０１８号）や、４,５,６,
７−テトラヒドロ−１,１,２,３,３−ペンタメチルイン
ダンのアリル位を酸化（特公昭４９−２８９８３号）す
ることにより、ヌートカトンはバレンセンの酸化（J. F
ood Sci.30 876(1965)）やヌートカテンの酸化（特公昭
５９−３１７２８号）により、アセチルセドレンはセド
レンのアセチル化（USP 3,927,109; 特開昭４７−１４
１６２号）により、セドレノールはセドレンのアリル位
を酸化することにより、セドレノンはセドレノールを酸
化することによりそれぞれ入手することができる。
例えば、６,７−ジヒドロ−１,１,２,２,３−ペンタメ
チル−４（５Ｈ）−インダノンはペンタメチルインダン
の水素化（特公昭５１−２５０１８号）や、４,５,６,
７−テトラヒドロ−１,１,２,３,３−ペンタメチルイン
ダンのアリル位を酸化（特公昭４９−２８９８３号）す
ることにより、ヌートカトンはバレンセンの酸化（J. F
ood Sci.30 876(1965)）やヌートカテンの酸化（特公昭
５９−３１７２８号）により、アセチルセドレンはセド
レンのアセチル化（USP 3,927,109; 特開昭４７−１４
１６２号）により、セドレノールはセドレンのアリル位
を酸化することにより、セドレノンはセドレノールを酸
化することによりそれぞれ入手することができる。
【０００７】本発明の血管拡張剤を調製するには、有効
量の上記多環式化合物を公知の医薬用担体に配合し、常
法により製剤化すればよい。
量の上記多環式化合物を公知の医薬用担体に配合し、常
法により製剤化すればよい。
【０００８】本発明の血管拡張剤の投与形態については
特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、液剤等の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤等の非
経口剤のいずれによっても投与することができる。
特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤、液剤等の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤等の非
経口剤のいずれによっても投与することができる。
【０００９】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤 、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することがで
きる。
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤 、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することがで
きる。
【００１０】より具体的には、結合剤としてのデンプ
ン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等；界面活性剤としてのラウリル
硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロ
ウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等；流動
促進剤としての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム
等が使用される。また、経口用の液剤としては、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型
とすることができ、これらの各種剤型には矯味、矯臭
剤、着色剤を配合することもできる。
ン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース等；界面活性剤としてのラウリル
硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロ
ウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等；流動
促進剤としての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム
等が使用される。また、経口用の液剤としては、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型
とすることができ、これらの各種剤型には矯味、矯臭
剤、着色剤を配合することもできる。
【００１１】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が用い
られ、更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤等を加えることもできる。
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が用い
られ、更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等
張化剤、無痛化剤等を加えることもできる。
【００１２】本発明の血管拡張剤は、経口及び非経口に
より投与することができるが、例えば、セドレノンを用
いる場合は、大人一人１日あたり０.１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇを１〜３回に分け、経口投与すれば良い。
より投与することができるが、例えば、セドレノンを用
いる場合は、大人一人１日あたり０.１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇを１〜３回に分け、経口投与すれば良い。
【００１３】
【発明の効果】本発明で用いる多環式化合物は、優れた
血管拡張作用を有し、しかもその安全性は高いものであ
る。 従って、本発明の血管拡張剤は、高血圧症、心不
全等の治療剤として有用なものである。
血管拡張作用を有し、しかもその安全性は高いものであ
る。 従って、本発明の血管拡張剤は、高血圧症、心不
全等の治療剤として有用なものである。
【００１４】
【実施例】次に参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳
しく説明する。
しく説明する。
【００１５】参考例 １ ロドコッカスＫＳＭ−７３５８株（ＦＥＲＭ Ｐ−１２
０３９）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ｍｌ容坂口フラスコ中の０．５
％α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０ｍｌに接種
した。３０℃で２日間培養を行ない、これを前培養とし
た。この前培養液０．５ｍｌを０．５％セドレンを含む
培地Ｂ ５０ｍｌに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行なった。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘ
キサン可溶画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓ
ｅｃ−セドレノール２５ｍｇを得た。
０３９）を下記培地Ａの斜面培地で、３日間、３０℃で
培養した。これを５００ｍｌ容坂口フラスコ中の０．５
％α−セドレンを含有する後記培地Ｂ ５０ｍｌに接種
した。３０℃で２日間培養を行ない、これを前培養とし
た。この前培養液０．５ｍｌを０．５％セドレンを含む
培地Ｂ ５０ｍｌに接種し、３０℃で４日間振盪培養を
行なった。得られた培養物をヘキサンで抽出し、そのヘ
キサン可溶画分をガスクロマトグラフィーで定量し、ｓ
ｅｃ−セドレノール２５ｍｇを得た。
【００１６】 （ 培 地 Ａ ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトン Ｓ （大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２.５ｇ グルコース ２.５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ 寒 天 １５ｇ ────────────────────────────── 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のｐＨは７.１〜７.５）。
【００１７】 （ 培 地 Ｂ ） Ｎａ2ＳＯ4 ０.７１ｇ ＮＨ4ＮＯ3 ３.５ ｇ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０.０１ｇ（別滅菌） ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０.１７ｇ（別滅菌） ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ Ｏ.１ ｇ（別滅菌） ────────────────────────────── ５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ ７）で全量を１ｌとする。
【００１８】参 考 例 ２ （１）下記培地Ｃ、１００ｍｌを含む５００ｍｌ容坂口
フラスコ３本に、前記培地Ａで、３０℃の条件下、３日
間斜面培養したＫＳＭ−７３５８株をそれぞれ接種し
た。３０℃で２日間振盪培養を行なった後、得られた培
養液３００ｍｌを５℃で１０分間遠心分離し（１２,０
００×ｇ）、得られた菌体を冷却した３００ｍｌの５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ ７.０）で２回洗浄し、同緩衝
液に適当な濃度（６００ｎｍにおける吸光度で約４０に
相当）となる様に懸濁させ、休止菌体懸濁液を得た。
フラスコ３本に、前記培地Ａで、３０℃の条件下、３日
間斜面培養したＫＳＭ−７３５８株をそれぞれ接種し
た。３０℃で２日間振盪培養を行なった後、得られた培
養液３００ｍｌを５℃で１０分間遠心分離し（１２,０
００×ｇ）、得られた菌体を冷却した３００ｍｌの５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ ７.０）で２回洗浄し、同緩衝
液に適当な濃度（６００ｎｍにおける吸光度で約４０に
相当）となる様に懸濁させ、休止菌体懸濁液を得た。
【００１９】 （ 培 地 Ｃ ） ポリペプトン（カゼインペプトン） １７ｇ ポリペプトン Ｓ （大豆ペプトン） ３ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２.５ｇ グルコース ２.５ｇ ＮａＣｌ ５ｇ ────────────────────────────── 精製水で全量を１ｌとする（滅菌後のｐＨは７.１〜７.５）。
【００２０】（２） 上記（１）で得られた休止菌体
懸濁液５０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに取り、こ
れにα−セドレン２５０ｍｇを添加後、３０℃で２日
間、ロータリーシェーカーを用いて１３０ｒｐｍで振盪
を行なった。 得られた反応液を５０ｍｌのヘキサンで
抽出し、この抽出物についてガスクロマトグラフィーを
行ないsec−セドレノールの生成を確認した。 このヘキ
サン抽出物を、シリカゲルでクロマト濾過し、低温下で
再結晶することにより精製し、sec−セドレノール２０
０ｍｇを得た。
懸濁液５０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに取り、こ
れにα−セドレン２５０ｍｇを添加後、３０℃で２日
間、ロータリーシェーカーを用いて１３０ｒｐｍで振盪
を行なった。 得られた反応液を５０ｍｌのヘキサンで
抽出し、この抽出物についてガスクロマトグラフィーを
行ないsec−セドレノールの生成を確認した。 このヘキ
サン抽出物を、シリカゲルでクロマト濾過し、低温下で
再結晶することにより精製し、sec−セドレノール２０
０ｍｇを得た。
【００２１】参考例 ３ 撹拌器、温度計および滴下ロートの付いた２００ｍｌ容
の四つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロ
クロメートと３０ｍｌのジクロロメタンを入れ、２５℃
に保持した。 これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを
溶解した３０ｍｌのジクロロメタン溶液を約１０分間か
けて撹拌しながら滴下した。 この反応液を２５℃で１
時間撹拌後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得
られた濾液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
の四つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロ
クロメートと３０ｍｌのジクロロメタンを入れ、２５℃
に保持した。 これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを
溶解した３０ｍｌのジクロロメタン溶液を約１０分間か
けて撹拌しながら滴下した。 この反応液を２５℃で１
時間撹拌後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得
られた濾液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
【００２２】実 施 例 １ 本発明で用いる多環式化合物について、以下の方法によ
りその血管拡張作用を調べた。 この結果を表１に示
す。
りその血管拡張作用を調べた。 この結果を表１に示
す。
【００２３】試験方法（マグヌス法）：体重１５０〜２
００ｇのＳＤ系雄性ラットをチオペンタールナトリウム
にて麻酔し、開胸手術を行ない、すばやく正中大動脈を
取り出した。 更にピンセット等により余分な結合組織
などを取り除いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。この血
管断片を材料として等張性トランスジューサーを用いた
マグヌス法により血管拡張活性を測定した。 すなわ
ち、血管断片を常法にしたがって生理食塩水溶液（ＰＰ
Ｓ、ヘペス緩衝液、ｐＨ ７.４）中、酸素ガス通気下で
しばらく安定させた後、塩化カリウムの添加によって生
じる血管収縮反応に対する試料液の抑制効果を血管拡張
活性として測定した。各被験化合物の高カリウム濃度
（８０ｍＭ）による脱分極性の最大血管収縮に対する５
０％抑制活性作用濃度（ＥＤ50値）を表１に示す。
００ｇのＳＤ系雄性ラットをチオペンタールナトリウム
にて麻酔し、開胸手術を行ない、すばやく正中大動脈を
取り出した。 更にピンセット等により余分な結合組織
などを取り除いた後、１〜２ｍｍ長に切断した。この血
管断片を材料として等張性トランスジューサーを用いた
マグヌス法により血管拡張活性を測定した。 すなわ
ち、血管断片を常法にしたがって生理食塩水溶液（ＰＰ
Ｓ、ヘペス緩衝液、ｐＨ ７.４）中、酸素ガス通気下で
しばらく安定させた後、塩化カリウムの添加によって生
じる血管収縮反応に対する試料液の抑制効果を血管拡張
活性として測定した。各被験化合物の高カリウム濃度
（８０ｍＭ）による脱分極性の最大血管収縮に対する５
０％抑制活性作用濃度（ＥＤ50値）を表１に示す。
【００２４】結 果：
【００２５】実 施 例 ２ 急性毒性試験：雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹；５週
令）に、本発明で用いる多環式化合物を、１回経口投与
し、その急性毒性値を調べた。この結果、６,７−ジヒ
ドロ−１,１,２,２,３−ペンタメチル−４（５Ｈ）−イ
ンダノン、ヌートカトン、アセチルセドレン、セドレノ
ールのいずれも１ｇ／ｋｇの経口投与においての死亡例
は認められなかった（観察期間７日間）。 また、セド
レノンの経口投与および経皮投与の場合のＬＤ50はいず
れも５ｇ／ｋｇ（ラビット）である（Food Cosmet. Tox
icol.,16(Suppl.1),681(1978)）。
令）に、本発明で用いる多環式化合物を、１回経口投与
し、その急性毒性値を調べた。この結果、６,７−ジヒ
ドロ−１,１,２,２,３−ペンタメチル−４（５Ｈ）−イ
ンダノン、ヌートカトン、アセチルセドレン、セドレノ
ールのいずれも１ｇ／ｋｇの経口投与においての死亡例
は認められなかった（観察期間７日間）。 また、セド
レノンの経口投与および経皮投与の場合のＬＤ50はいず
れも５ｇ／ｋｇ（ラビット）である（Food Cosmet. Tox
icol.,16(Suppl.1),681(1978)）。
【００２６】実 施 例 ３ 錠 剤 ：下記処方に従い錠剤を調製した。 （ 組 成 ）sec −セドレノール １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）* 適 量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ （ 製 法 ）上記成分を十分に混合した後、打錠機によ
り直径９ｍｍ、重さ約３２０ｍｇの錠剤１０,０００錠
を製造した。 * デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００ｍｌを加え、よくかき混ぜながら徐々に加熱し、
煮沸した後、１０００ｍｌとする。
り直径９ｍｍ、重さ約３２０ｍｇの錠剤１０,０００錠
を製造した。 * デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００ｍｌを加え、よくかき混ぜながら徐々に加熱し、
煮沸した後、１０００ｍｌとする。
【００２７】実 施 例 ４ カ プ セ ル 剤 ：下記処方に従い、カプセル剤を調製
した。 （ 組 成 ）sec −セドレノール １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ （ 製 法 ）上記成分を秤取し、乳鉢で十分に混合した
後、１カプセルあたり３００ｍｇとなるよう０号カプセ
ル（容量０.８５ｍｌ）に充填し、１０,０００カプセル
を得た。以 上
した。 （ 組 成 ）sec −セドレノール １１０ｇ 乳 糖 ３０００ｇ （ 製 法 ）上記成分を秤取し、乳鉢で十分に混合した
後、１カプセルあたり３００ｍｇとなるよう０号カプセ
ル（容量０.８５ｍｌ）に充填し、１０,０００カプセル
を得た。以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 大辻 一也 栃木県宇都宮市平松本町466−14 (72)発明者 伊藤 進 栃木県宇都宮市東峰町3441−64 (56)参考文献 特開 昭59−55813（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−55814（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/045,31/122 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ６,７−ジヒドロ−１,１,２,２,３−ペ
ンタメチル−４（５Ｈ）−インダノン、ヌートカトン、
アセチルセドレン、セドレノールおよびセドレノンより
なる群から選ばれる多環式化合物の一種または二種以上
を有効成分として含有する血管拡張剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14523691A JP3061445B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14523691A JP3061445B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04346925A JPH04346925A (ja) | 1992-12-02 |
| JP3061445B2 true JP3061445B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=15380485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14523691A Expired - Fee Related JP3061445B2 (ja) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | 血管拡張剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3061445B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9509321D0 (en) * | 1995-05-09 | 1995-06-28 | Zylepsis Ltd | Methods of and substances for inhibiting oxidative enzymes |
| JP4745764B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2011-08-10 | 花王株式会社 | Ａｍｐｋ活性化剤 |
-
1991
- 1991-05-22 JP JP14523691A patent/JP3061445B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04346925A (ja) | 1992-12-02 |
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