JPH0769874A - カプセル形態のユビデカレノン経口製剤 - Google Patents
カプセル形態のユビデカレノン経口製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カプセル形態の経口用医薬配合物であって、
油性担体としてのミリスチン酸イソプロピル又はパルミ
チン酸イソプロピルと、水素添加又は水素非添加のポリ
エトキシ化ヒマシ油との混合物中に分散した活性成分と
してのユビデカレノンを含有する配合物、及びその製造
方法。 【効果】 本発明の組成物によって得られる製剤は、室
温において半固体の懸濁液であるにもかかわらず、体温
においては流動性のある油性溶液となり、ユビデカレノ
ンが水性媒体中で溶解することを可能にし、ユビデカレ
ノンの生物学的利用可能性を高めることができる。
油性担体としてのミリスチン酸イソプロピル又はパルミ
チン酸イソプロピルと、水素添加又は水素非添加のポリ
エトキシ化ヒマシ油との混合物中に分散した活性成分と
してのユビデカレノンを含有する配合物、及びその製造
方法。 【効果】 本発明の組成物によって得られる製剤は、室
温において半固体の懸濁液であるにもかかわらず、体温
においては流動性のある油性溶液となり、ユビデカレノ
ンが水性媒体中で溶解することを可能にし、ユビデカレ
ノンの生物学的利用可能性を高めることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ユビデカレノンを活性
成分として含有する、経口的使用のためのカプセル形態
の製薬学的製剤に関する。
成分として含有する、経口的使用のためのカプセル形態
の製薬学的製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ユビデ
カレノン、すなわちコエンザイムＱ１０は、細胞中にミ
トコンドリア呼吸鎖の成分として存在する生理学的成分
である（ De Pierre V.C.et al.,Ann.Rev. Biochem.,4
6,201,1977;Nakamura T.et al.,Chem.Pharm.Bull.27,11
01,1979）。ユビデカレノンは、代謝経路、特に好気的
経路を通じて直接的に酸化的リン酸化反応に働き、エネ
ルギ−を産生（ＡＴＰの生成）する。
カレノン、すなわちコエンザイムＱ１０は、細胞中にミ
トコンドリア呼吸鎖の成分として存在する生理学的成分
である（ De Pierre V.C.et al.,Ann.Rev. Biochem.,4
6,201,1977;Nakamura T.et al.,Chem.Pharm.Bull.27,11
01,1979）。ユビデカレノンは、代謝経路、特に好気的
経路を通じて直接的に酸化的リン酸化反応に働き、エネ
ルギ−を産生（ＡＴＰの生成）する。
【０００３】ユビデカレノン要求は、強度の肉体的疲労
に陥った正常人、又は心臓血管系障害患者、慢性的衰弱
病患者若しくは長期薬物投与患者において増加すると思
われる。とりわけ、虚血性心疾患、老人性心筋硬化症及
び高血圧性心疾患において、ユビデカレノンの欠乏が証
明されている（ Yamagami T.et al.,Biomedical andCli
nical Aspects of Coenzyme Q10, Elsevier/North-Holl
and Biomedical Press Vol.3,79,1981;Kishi T.et al.,
ibidem Vol.3,67）。そのような 病理学的所見におい
て、外部からのユビデカレノンの供給は、めざましい改
良と重要な治療上の結果を包含している（Yamasawa G.,
Biomedical and Clinical Aspects of Coenzime Q10, E
lsevier/North-Holland Biomedical Press Vol. 2, 33
3, 1980）。
に陥った正常人、又は心臓血管系障害患者、慢性的衰弱
病患者若しくは長期薬物投与患者において増加すると思
われる。とりわけ、虚血性心疾患、老人性心筋硬化症及
び高血圧性心疾患において、ユビデカレノンの欠乏が証
明されている（ Yamagami T.et al.,Biomedical andCli
nical Aspects of Coenzyme Q10, Elsevier/North-Holl
and Biomedical Press Vol.3,79,1981;Kishi T.et al.,
ibidem Vol.3,67）。そのような 病理学的所見におい
て、外部からのユビデカレノンの供給は、めざましい改
良と重要な治療上の結果を包含している（Yamasawa G.,
Biomedical and Clinical Aspects of Coenzime Q10, E
lsevier/North-Holland Biomedical Press Vol. 2, 33
3, 1980）。
【０００４】ユビデカレノンは、親脂性の、溶解度の低
い固体であって、水には殆ど溶解しない。このような特
徴により、ユビデカレノンを固体の形態で含有する従来
の製剤（錠剤、カプセル、用時調製懸濁液）で投与した
場合には、胃腸液中において溶解する能力が制限され
る。
い固体であって、水には殆ど溶解しない。このような特
徴により、ユビデカレノンを固体の形態で含有する従来
の製剤（錠剤、カプセル、用時調製懸濁液）で投与した
場合には、胃腸液中において溶解する能力が制限され
る。
【０００５】イタリア国特許出願第001919/A/91 号は、
経口的使用に適した非イオン性界面活性剤である水素添
加したポリエトキシ化４０ヒマシ油に溶解したユビデカ
レノンを含有する、経口使用のための水性溶液の形態の
製剤を開示している。この、ユビデカレノンの溶解物に
よって、従来の用時調製懸濁液の形態の製剤によって得
られる血中活性成分濃度を、より高く、かつ持続させる
ことを可能にした。
経口的使用に適した非イオン性界面活性剤である水素添
加したポリエトキシ化４０ヒマシ油に溶解したユビデカ
レノンを含有する、経口使用のための水性溶液の形態の
製剤を開示している。この、ユビデカレノンの溶解物に
よって、従来の用時調製懸濁液の形態の製剤によって得
られる血中活性成分濃度を、より高く、かつ持続させる
ことを可能にした。
【０００６】日本国特許第55081813号は、中性油と界面
活性剤との混合物中に溶解したユビデカレノンを含有す
るソフトカプセル製剤を開示している。中性油として
は、大豆油、落花生油、綿実油、タラ肝油、脂肪酸トリ
グリセリドが記載されており、いくつかの異なる界面活
性剤、特に水素添加ポリエトキシ化ヒマシ油が記載され
ている。
活性剤との混合物中に溶解したユビデカレノンを含有す
るソフトカプセル製剤を開示している。中性油として
は、大豆油、落花生油、綿実油、タラ肝油、脂肪酸トリ
グリセリドが記載されており、いくつかの異なる界面活
性剤、特に水素添加ポリエトキシ化ヒマシ油が記載され
ている。
【０００７】しかしながら、前記の天然油のひとつ（落
花生油）及び界面活性剤としての水素添加ポリエトキシ
化ヒマシ油を用いて製造されたゼラチンカプセル中の配
合物は、日本国特許第55081813号に記載されている範囲
の重量比においては、水に対する溶解性試験を行なった
場合、極く少量のユビデカレノンが溶解した形態で放出
されるのみである。
花生油）及び界面活性剤としての水素添加ポリエトキシ
化ヒマシ油を用いて製造されたゼラチンカプセル中の配
合物は、日本国特許第55081813号に記載されている範囲
の重量比においては、水に対する溶解性試験を行なった
場合、極く少量のユビデカレノンが溶解した形態で放出
されるのみである。
【０００８】ユビデカレノンと、単に中性油又は界面活
性剤のいずれかのみを含有する製剤も、同様の溶解行動
を示した。
性剤のいずれかのみを含有する製剤も、同様の溶解行動
を示した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、ミリス
チン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル、及
びポリエトキシ化ヒマシ油との混合物中に分散した形態
のユビデカレノンを含有する固形の経口配合物が水性媒
体と接触した場合に、該活性成分を溶解した形態で放出
できることが判明し、これが本発明の目的である。その
ために、そのような配合物は、従来の経口の固体の形態
と比較して、より高い生物学的利用可能性を得ることが
可能になる。
チン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル、及
びポリエトキシ化ヒマシ油との混合物中に分散した形態
のユビデカレノンを含有する固形の経口配合物が水性媒
体と接触した場合に、該活性成分を溶解した形態で放出
できることが判明し、これが本発明の目的である。その
ために、そのような配合物は、従来の経口の固体の形態
と比較して、より高い生物学的利用可能性を得ることが
可能になる。
【００１０】本発明は、経口的用途のためのカプセル形
態の製薬学的配合物であって、活性成分としてミリスチ
ン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル、及び
水素添加又は水素非添加のポリエトキシ化ヒマシ油の混
合物中に分散したユビデカレノンを含有する配合物に関
する。
態の製薬学的配合物であって、活性成分としてミリスチ
ン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル、及び
水素添加又は水素非添加のポリエトキシ化ヒマシ油の混
合物中に分散したユビデカレノンを含有する配合物に関
する。
【００１１】油性の担体、好ましくはミリスチン酸イソ
プロピルは、ユビデカレノンの可溶化剤としての役割を
有しており、この活性成分の１〜５倍重量の範囲、好ま
しくは２倍重量で存在する。
プロピルは、ユビデカレノンの可溶化剤としての役割を
有しており、この活性成分の１〜５倍重量の範囲、好ま
しくは２倍重量で存在する。
【００１２】本発明の水素添加又は水素非添加のポリエ
トキシ化ヒマシ油は、界面活性剤の群に属し、水中での
油性相（ユビデカレノン＋油性担体）の可溶化剤として
作用し、好ましくは、水素添加ポリエトキシ化４０ヒマ
シ油である。この界面活性剤は、活性成分の１〜５倍重
量の範囲、好ましくは３倍重量で存在する。
トキシ化ヒマシ油は、界面活性剤の群に属し、水中での
油性相（ユビデカレノン＋油性担体）の可溶化剤として
作用し、好ましくは、水素添加ポリエトキシ化４０ヒマ
シ油である。この界面活性剤は、活性成分の１〜５倍重
量の範囲、好ましくは３倍重量で存在する。
【００１３】本発明の主な目的は、油性の相（ユビデカ
レノン＋油性担体）：界面活性剤の比が、１：０．３〜
１：２．５の範囲でなければならず、好ましくは１：１
であることである。
レノン＋油性担体）：界面活性剤の比が、１：０．３〜
１：２．５の範囲でなければならず、好ましくは１：１
であることである。
【００１４】この配合物は、ユビデカレノンを好ましく
は５０℃で油／界面活性剤混合物中に溶解して調製され
る。室温に冷却した後、この配合物をゼラチンカプセル
に充填する。
は５０℃で油／界面活性剤混合物中に溶解して調製され
る。室温に冷却した後、この配合物をゼラチンカプセル
に充填する。
【００１５】本発明のさらなる主な目的は、開示された
配合物が、室温では半固体の懸濁液であるのにもかかわ
らず、体温においては流動性の油性の溶液であって、水
に対する溶解性を試験した場合には、溶解した形態のユ
ビデカレノンを放出することである。
配合物が、室温では半固体の懸濁液であるのにもかかわ
らず、体温においては流動性の油性の溶液であって、水
に対する溶解性を試験した場合には、溶解した形態のユ
ビデカレノンを放出することである。
【００１６】以下に示す実施例は、本発明を詳細に説明
するものである。
するものである。
実施例１．ユビデカレノン５０mgを含有するゼラチンカ
プセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg ミリスチン酸イソプロピル １００mg
プセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg ミリスチン酸イソプロピル １００mg
【００１７】水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油１５
０mgとミリスチン酸イソプロピル１００mgとの混合物を
連続して撹拌しながら５０℃に加熱して、透明な液体を
得た。ユビデカレノン５０mgを加えて、この活性成分が
完全に溶解するまで撹拌した。引き続き撹拌しながら室
温まで冷却した後、配合物を、３００mg／カプセルの用
量でカプセルに充填した。
０mgとミリスチン酸イソプロピル１００mgとの混合物を
連続して撹拌しながら５０℃に加熱して、透明な液体を
得た。ユビデカレノン５０mgを加えて、この活性成分が
完全に溶解するまで撹拌した。引き続き撹拌しながら室
温まで冷却した後、配合物を、３００mg／カプセルの用
量でカプセルに充填した。
【００１８】実施例２．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 ５０mg ミリスチン酸イソプロピル ５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 ５０mg ミリスチン酸イソプロピル ５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００１９】実施例３．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 ２５０mg ミリスチン酸イソプロピル ５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 ２５０mg ミリスチン酸イソプロピル ５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００２０】実施例４．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化３５ヒマシ油 １５０mg ミリスチン酸イソプロピル １００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化３５ヒマシ油 １５０mg ミリスチン酸イソプロピル １００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００２１】比較例１．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 落花生油 １００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 落花生油 １００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００２２】比較例２．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル （重量比において日本国特許第55081813号に記載の配合
物に対応する）１個のカプセル中に、下記のものを含有
する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 落花生油 ５００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル （重量比において日本国特許第55081813号に記載の配合
物に対応する）１個のカプセル中に、下記のものを含有
する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 落花生油 ５００mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００２３】比較例３．ユビデカレノン５０mgを含有す
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
るゼラチンカプセル １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油 １５０mg 製造は、実施例１に記載した方法にしたがって行なっ
た。
【００２４】比較例４．（ユビデカレノン５０mg含有の
市販の配合物（錠剤）に対応する） １個の錠剤中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg トウモロコシ澱粉 ６０mg 乳糖 １５mg メチルセルロース ２mg 微細粒セルロ−ス ７７mg 沈降シリカ １３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５mg タルク １０mg
市販の配合物（錠剤）に対応する） １個の錠剤中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg トウモロコシ澱粉 ６０mg 乳糖 １５mg メチルセルロース ２mg 微細粒セルロ−ス ７７mg 沈降シリカ １３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース １５mg タルク １０mg
【００２５】比較例５．（ユビデカレノン５０mg含有の
市販の配合物（カプセル）に対応する） １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 乳糖 １３０mg 沈降シリカ １０mg ラウリル硫酸ナトリウム ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg
市販の配合物（カプセル）に対応する） １個のカプセル中に、下記のものを含有する。 ユビデカレノン ５０mg 乳糖 １３０mg 沈降シリカ １０mg ラウリル硫酸ナトリウム ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg
【００２６】実施例１〜４及び比較例１〜５に記載した
配合物の放出特性を、７５回転／分のパドル撹拌機を具
備したPh. Eur. 2。 に記載の器具を用いた溶解試験によ
って評価した。溶解媒体としては、浄化水を用いた。
配合物の放出特性を、７５回転／分のパドル撹拌機を具
備したPh. Eur. 2。 に記載の器具を用いた溶解試験によ
って評価した。溶解媒体としては、浄化水を用いた。
【００２７】各カプセル中の標記の内容量と比較した溶
解ユビデカレノンの率（％）として第１表に示した溶解
試験結果から、下記のことが明らかになった。
解ユビデカレノンの率（％）として第１表に示した溶解
試験結果から、下記のことが明らかになった。
【００２８】−カプセル中の本発明の配合物は、水性の
媒体中において、市販の経口固体配合物に反してユビデ
カレノンの溶解を示した（実施例１〜４対比較例４及び
５）；
媒体中において、市販の経口固体配合物に反してユビデ
カレノンの溶解を示した（実施例１〜４対比較例４及び
５）；
【００２９】−ユビデカレノンは、界面活性剤（水素添
加又は水素非添加のポリエトキシ化ヒマシ油）の他に、
ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピ
ルも存在する配合の場合に、水性媒体中で溶解すること
ができる（実施例１〜４対比較例３）。このような目的
物は、他の油性担体、例えば落花生油や大豆油によって
は得られない（実施例１〜４対比較例１及び２）。
加又は水素非添加のポリエトキシ化ヒマシ油）の他に、
ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピ
ルも存在する配合の場合に、水性媒体中で溶解すること
ができる（実施例１〜４対比較例３）。このような目的
物は、他の油性担体、例えば落花生油や大豆油によって
は得られない（実施例１〜４対比較例１及び２）。
【００３０】
【表１】
【００３１】実施例１〜４に記載の配合物の溶解試験の
結果は、本発明を限定しようと意図するものではなく、
ユビデカレノンの経口固体配合物が得られること、それ
が水性媒体中に活性成分を溶解した形で放出することが
出来ることを確認するものである。
結果は、本発明を限定しようと意図するものではなく、
ユビデカレノンの経口固体配合物が得られること、それ
が水性媒体中に活性成分を溶解した形で放出することが
出来ることを確認するものである。
【００３２】本発明の配合物は、硬ゼラチンカプセル及
び軟ゼラチンカプセルの両方を構成し、５mgから１００
mgの、好ましくは２０mgから６０mgの範囲の量のユビデ
カレノンを含有する。
び軟ゼラチンカプセルの両方を構成し、５mgから１００
mgの、好ましくは２０mgから６０mgの範囲の量のユビデ
カレノンを含有する。
【００３３】
【発明の効果】本発明の組成物によって得られる製剤
は、室温において半固体の懸濁液であるにもかかわら
ず、体温においては流動性のある油性溶液となり、ユビ
デカレノンが水性媒体中で溶解することを可能にし、そ
れゆえに生物学的利用可能性を高めている。
は、室温において半固体の懸濁液であるにもかかわら
ず、体温においては流動性のある油性溶液となり、ユビ
デカレノンが水性媒体中で溶解することを可能にし、そ
れゆえに生物学的利用可能性を高めている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｂ 47/44 Ｂ Ｅ //(Ａ６１Ｋ 47/14 47:44） (72)発明者 ジュセッペ・フリオシ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99
Claims (9)
- 【請求項１】 カプセル形態の経口用医薬配合物であっ
て、油性担体としてのミリスチン酸イソプロピル又はパ
ルミチン酸イソプロピルと、水素添加又は水素非添加の
ポリエトキシ化ヒマシ油との混合物中に分散した活性成
分としてのユビデカレノンを含有する配合物。 - 【請求項２】 油性担体、好ましくはミリスチン酸イソ
プロピルが、活性成分の重量の１〜５倍量、好ましくは
２倍量存在する請求項１記載の配合物。 - 【請求項３】 ポリエトキシ化ヒマシ油、好ましくは水
素添加のポリエトキシ化４０ヒマシ油が、活性成分の重
量の１〜５倍量、好ましくは３倍量存在する、請求項１
又は２記載の配合物。 - 【請求項４】 油性相（ユビデカレノン＋油性担体）：
ポリエトキシ化ヒマシ油の比が、１：０．３〜１：２．
５、好ましくは１：１である、請求項１ないし３のいず
れか１項記載の配合物。 - 【請求項５】 活性成分が、水性媒体中に溶解すること
ができ、その結果生物学的利用可能性が増加する、請求
項１ないし４のいずれか１項記載の配合物。 - 【請求項６】 ユビデカレノンを、５〜１００mg、好ま
しくは２０〜６０mg含有する、請求項１ないし５のいず
れか１項記載の配合物。 - 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれか１項記載の
配合物の製造方法であって、ミリスチン酸イソプロピル
又はパルミチン酸イソプロピルと、水素添加又は水素非
添加のポリエトキシ化ヒマシ油との混合物に、ユビデカ
レノンを溶解することを特徴とする方法。 - 【請求項８】 配合物をゼラチンカプセルに充填する請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】 従来の経口投与用固形配合物によって得
られるよりも高い血中活性成分濃度を与え、かつそれを
より持続させることを可能にする、ユビデカレノン経口
投与用カプセルの製造のための、ミリスチン酸イソプロ
ピル及び水素添加ポリエトキシ化４０ヒマシ油の用途。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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-
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- 1994-03-29 KR KR1019940006376A patent/KR940021054A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1994-03-29 FI FI941447A patent/FI941447A/fi unknown
- 1994-03-30 US US08/220,258 patent/US5443842A/en not_active Expired - Fee Related
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| KR940021054A (ko) | 1994-10-17 |
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