KR100869444B1 - 유비데카레논을 함유하는 다층정 비타민 복합제제 - Google Patents

유비데카레논을 함유하는 다층정 비타민 복합제제

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KR100869444B1
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layered
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박종우
한진우
최재영
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주식회사 중외제약
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Abstract

본 발명은 유비데카레논의 안정성을 증가시킨 종합 비타민/미네랄 다층정 제제에 관한 것이다. 본 발명은 유비데카레논을 제1층에 포함시키고, 유비데카레논의 안정성을 저해하는 기타 비타민 및 미네랄류와 같은 다른 영양제 성분들을 다른 층에 포함시킨 것을 특징으로 한다. 이 방법은 제조 공정이 편리할 뿐 아니라, 이 방법에 의하여 제조된 제제는 장기간 보존시에도 유비데카레논의 함량을 높게 유지하며, 유비데카레논과 함께 비타민/미네랄과 같은 다른 영양제 성분의 효과적으로 동시 섭취할 수 있도록 하는 효과가 있다.

Description

유비데카레논을 함유하는 다층정 비타민 복합제제{Multi-layered vitamin complex tablet containing ubidecarenone}
유비데카레논(Coenzyme Q10; ubidecarenone; 분자식 C59H90O4; 분자량 863.36)은 인체 내에서 합성되는 조효소의 하나로서, 미토콘드리아 내에서 산화/환원 주기를 거쳐 전자 전달계에서 전자 수송체의 기능을 한다.
유비데카레논의 약 40 ~ 90%은 생명체 내에서 일반적으로 환원형으로 존재하며, 이와 같이 환원된 유비데카레논은 항산화 효과를 가지는 것으로 알려져 있다.
유비데카레논의 생리학적 기능의 예에는 미토콘드리아 기능의 활성화를 통한 에너지 생산의 활성화, 심폐 기능의 활성화, 세포막의 안정화 및 항산화 효과를 통한 세포 생산, 심근 보호 작용, 발암 예방, 노화 방지 작용, 혈중 LDL 산화 억제, 혈압 상승 억제, 허혈 심근으로의 산소 이용 효율의 개선 등이 포함된다. 또한, 의약품 분야에서는 대사성 강심제, 심부전 증상 개선, 노화방지, 동맥경화, 당뇨병, 고혈압,저혈압, 협심증, 허혈성 심장병, 근육의 퇴행성 위축 등의 질환 치료에 적용되고 있다.
유비데카레논은 일반적으로 어류, 육류나 해초에 포함되어 있는 것으로 알려져 있으나 천연 식품 내의 함유량은 극히 적다. 따라서 통상의 식사로는 충분한 양의 유비데카레논을 섭취하기는 힘들기 때문에 영양 보조 식품이나 약품으로 시판되고 있다.
특히, 유비데카레논은 암, 성인병, 노화의 원인인 활성산소를 직접 제거하며 다른 항산화 물질(비타민 C, E)의 기능 촉진 작용을 하므로, 일반적으로 다른 항산화 비타민과 복합 복용된다. 베타카로틴, 셀레늄, 비타민 C, 비타민 E를 포함하는 다른 항산화제와 복합 투여시 항산화제 단독투여에 비해 2-3배 이상 높은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 특히, 비타민 E의 항산화 활성을 충분히 발휘시키기 위해서는, 유비데카레논의 공존이 매우 중요한 것으로 보고되어 있다.
전술한 유비데카레논은 지용성 물질로서, 대부분 물과 알코올에 불용성이지만, 에테르(ether) 등에는 높은 용해도를 가진다. 또한, 유비데카레논은 매우 불안정하여 빛이나 공기, 다른 비타민류와의 반응 등에 의해 분해되어 히드로퀴논(hydroquinone)체 등을 생성한다. 따라서, 유비데카레논의 체내 섭취를 위해서는 가용성 및 안정성을 높이는 단계를 거치는 것이 필요하다. 일반적으로는 제제화에 의해 안정화된 정제나 캅셀제 등으로 섭취하거나 지질류와 함께 가용화 및/또는 안정화된 액체 제형 등으로 섭취한다.
US 5035895, US 6300377, US 6441050, US 6652891, JP P2003-169630A, JP P2005-43A는 가용화 및 생체흡수율을 증가시킨 경구용 액체 제형을 개시한다. 특히 GB 1112568에서는 현탁제 및 비이온성 계면 활성제를 이용하여 액체 제형을 안정화시켰고, US 7026361에서는 수용성 고분자와 유화제, 현탁제를 이용하여 안정화 및 생체 이용률 향상을 이루었다.
JP P2004-16011A는 1종 이상의 당알코올과 1종 이상의 유기산을 포함하여 유비데카레논을 안정화시킨 음료를 개시하고, JP P2003-169630A에서는 카세인 나트륨과 덱스트린으로써 유비데카레논과 기타 비타민류의 분산성 및 안정성을 증가시켰다. JP P2004-81158A는 코엔자임 Q를 수용액 중에 유화시키고, 유기산을 함께 첨가해 안정성을 증가시킨 기술을 개시한다.
한편, US 5443842, US 6740338, US 6855733는 젤라틴 캡슐에 충전된 연질 혹은 경질의 경구용 캡슐 제제를 개시하며, 특히 US 6995820, JP P2001-354553A는 캅셀제 내부의 유비데카레논을 안정화시킨 것을 개시한다. 유비데카레논은 일반적으로 젤라틴과 함께 존재할 때 수용성 비타민과의 접촉에 의해 분해가 더욱 가속됨으로 알려져 있기 때문에, 상기 문헌들에서는 유기산 및 유기산의 혼합물, 기타 안정화제들이 사용되었다. JP 2005-124482에서는 β-카로틴과 효소 처리된 루틴(rutin)을 포함하는 영양 조성물을 개시한다.
상기한 문헌들은 제형 및 첨가제를 통해 유비데카레논의 안정성 및 생체이용율을 증가시킨 것이나, 환자에게 현탁된 액제나 크기가 큰 캅셀제의 복용대신 다양한 비타민을 함유하되 비타민 외의 부형제의 양을 최소로 줄여 크기가 작고 한번에 다양한 종류의 비타민과 미네랄 및 유비데카레논을 복용할 수 있는 고형정제 제제의 필요성은 여전히 존재한다.
한편, 유비데카레논 자체를 처리하여 안정화시키는 기술도 연구되어오고 있다. 예를 들어, JP P2005-2005A은 사이클로 덱스트린에 포접하는 기술을 개시하고, KP2002-0080370A에서는 유비데카레논과 감마 사이클로덱스트린(γ-Cyclodextrin)의 분말형태의 복합체를 형성하여 가용성 및 안정성을 향상시킨 기술을 개시하였다.
JP 2006-182770A에서는 유비데카레논과 그 안정화제인 유기산을 함유하는 그룹과 비타민 B1류를 함유하는 그룹을 별개로 과립화 한 후, 서로 혼합함으로써 유비데카레논의 안정성을 향상시키는 고형제제의 제조기술을 개시한다. 그러나 조립과정을 통한 유비데카레논과 비타민 B1류간의 분리는 접촉면적이 넓어 안정화 효과가 낮다는 문제점이 있다. 따라서, 일반적으로 유비데카레논의 분해를 억제시킨다고 알려져 있는 유기산을 함께 사용함으로써 안정성을 향상시킬 수 있었다.
이와 같이, 종래의 유비데카레논 안정화 기술은 일반적으로 유비데카레논을 직접 처리하는 추가 공정이 필요하거나, 유기산 같은 안정화제를 필수적으로 함유하게 된다.
그런데, 유기산의 사용은 비경제적일 뿐 아니라, 인위적인 유기산 사용은 혈액 산성화를 유발하여 이로 인한 두통, 현기증, 불면증, 피로 등의 증상을 발생시킬 수 있고, 유기산이 장을 자극하여 설사의 원인이 되기도 한다. 그리고 수산(oxalate) 및 피틴산(phytate) 등의 유기산은 소화기 내에서 칼슘과 결합하여 불용성염을 합성하여 칼슘의 흡수를 저해시키는 부작용이 있다.
또한, 유기산은 비타민 K, 엽산, 비타민 A 등의 산성조건에서 불안정한 비타민, 미네랄과 공존시 이들의 안정성을 저하시킬 위험이 있다.
그리고, 유비데카레논, 비타민 및 미네랄과 같은 영양성분을 포함하는 단일제제를 제조함에 있어서, 상기한 종래기술은 비타민 B, E 등 한정적인 비타민류만을 고려하고 있으므로, 종합 비타민 제제에 통상적으로 사용하는 그 이외의 비타민류와 미네랄류에 대한 유비데카레논의 안정성 문제에 대해서는 개시하고 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 공존시 유비데카레논의 안정성을 저해하는 기타 영양제 성분(비타민, 미네랄, 아미노산 등)을 규명하고, 이들을 함유하는 층과 유비데카레논을 포함하는 층을 분리하여 다층화함으로써 일체형의 고형제제 내에서, 별도의 복잡한 공정 또는 유기산 등의 안정화제 첨가 없이도 유비데카레논이 안정적으로 분리 보존될 수 있는 다층정 제제를 개발하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기한 종래기술의 단점의 한계를 극복하기 위하여 마련된 것으로서, 유비데카레논과 함께, 각종 비타민 및 미네랄류와 같은 영양성분들을 동시에 함유하는 종합 비타민 제제를 제공함에 있어서, 제조공정이 보다 단순하여 경제적이면서도 또한 장기간 보존시에도 유비데카레논의 함량을 높게 유지할 수 있는 유비데카레논 함유 복합 비타민/미네랄 경구용 다층정 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기한 목적을 달성하기 위하여, 유비데카레논을 함유하는 제1층과, 상기 제1층과 구분된 별도의 층으로서, 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분을 함유하는 제2층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분은 비타민, 미네랄, 아미노산 및 생약 추출물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 다층정 제제에 있어서, 24개월 장기보존안정성시험 (25 ± 2℃, 60 ± 5 %RH) 또는 6개월 가속안정성 시험(40 ± 2℃, 75 ± 5 %RH)을 진행할 경우에도 유비데카레논의 함량이 90%이상으로 유지되는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 다층정 제제에 있어서, 상기한 비타민이 아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 푸르설티아민, 팔미틴산레티놀, 시아노코발라민, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 콜레칼시페롤, 이노시톨 및 그 유도체, 또는 이 성분들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 다층정 제제에 있어서, 상기한 미네랄이 황산아연, 황산철, 셀레늄, 중주석산콜린, 인산수소칼슘 및 그 유도체, 또는 이 성분들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 다층정 제제에 있어서, 상기한 아미노산이 L-시스테인 및 그 유도체, 또는 이 성분들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 다층정 제제에 있어서, 상기한 생약추출물이 ?-오리자놀 및 그 유도체, 또는 이 성분들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제1층 및 제2층이 상층/하층 또는 내층/외층 구조를 가지는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 다층정 제제 전체 중량에 대하여, 유비데카레논 0.001 ~ 50 중량%, 비타민 0 ~ 99 중량 %, 미네랄 0 ~ 99 중량%, 아미노산 0 ~ 99 중량%, 및 생약추출물 0 ~ 99 중량%을 함유한 것을 특징으로 하는 다층정 비타민 복합제제를 더욱 제공한다.
또한, 본 발명의 다층정 제제는 부형제, 결합제, 활택제 및 감미제를 추가로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 다층정 제제는 추가로 방습코팅과 차광코팅 중 하나 이상이 가해진 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 유비데카레논을 함유하는 제1층 원료 및 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분을 함유하는 제2층 원료 중 어느 하나를 각각 압축 성형한 후, 생성된 압축 성형물 상에 다른 하나를 상층/하층 또는 내층/외층 형태로 압축성형하여, 다층 정제화하는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 제제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 다층정 제제는 제1층에 유비데카레논이 함유되어 있으며, 미네랄, 비타민류 등 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분은 상기 제1층과 구분된 다른 층에 함유된 종합 비타민 다층정 제제이다. 본 발명은 각 원료들에 있어 따로 안정성을 증가시키는 안정화제의 첨가나, 차폐, 캡슐화 등의 전처리 과정을 거치지 않아도 되어 제조 공정에 편의성을 제공하고, 환자에게 현탁된 액제나 크기가 큰 연질 캡슐제의 복용 대신 다양한 비타민을 함유하되 비타민 외의 부형제의 양을 최소로 줄여 크기가 작고 한번에 다양한 종류의 비타민과 미네랄 및 유비데카레논을 복용할 수 있는 편리성을 제공한다.
상기 유비데카레논 및 기타 비타민 미네랄 혼합물은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있으며 이들 혼합물은 유비데카레논 및 기타 비타민, 미네랄류 뿐 아니라 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 감미제 등을 포함할 수 있다. 그리고 혼합물로 제조된 다층정은 필름 또는 당의로 코팅될 수 있다.
본 발명의 유비데카레논을 함유한 층의 활성 성분으로는 유비데카레논, 유비데카레논 유도체 및 유비데카레논과 공존시 유비데카레논의 안정성을 저해하지 않는 성분 모두를 사용할 수 있으며 유비데카레논의 안정성을 저해하는 성분이라도 처방 내에서 유비데카레논의 안정성을 저해하지 않는다면 사용될 수 있다.
비타민, 미네랄을 함유한 층의 성분으로는 유비데카레논과 공존시, 안정성을 저해하면서 경구 투여가 가능한 비타민류, 예를 들어, 아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 푸르설티아민, 팔미틴산레티놀, 시아노코발라민, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 콜레칼시페롤, 이노시톨 등의 비타민 및 그 유도체와, 유비데카레논과 공존시, 안정성을 저해하면서 경구 투여가 가능한 미네랄류, 예를 들어 황산아연, 황산철, 셀레늄, 중주석산콜린, 인산수소칼슘 등의 미네랄류 및 그 유도체와, 유비데카레논과 공존시, 안정성을 저해하면서 경구 투여가 가능한 아미노산 및 생약추출물, 예를 들러 L-시스테인, γ-오리자놀 등의 미네랄류 및 그 유도체, 또는 이 성분들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 부형제는 일반적으로 경구 투여가 가능한 유당, 백당, 포도당, 과당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 프리젤라티나이즈드 전분, 미결정셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 덱스트린, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 에틸셀룰로오스, 메칠셀룰로오스 등으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 일반적으로 경구 투여가 가능한 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 히드록시셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 프리젤라티나이즈드 전분, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 붕해제는 일반적으로 경구 투여가 가능한 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈 등으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 활택제는 일반적으로 경구 투여가 가능한 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크, 경질무수규산 등으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 감미제로는 아세설팜 칼륨, 수크랄로오스, 아스파탐, 스테비오사이드, 사카린 등의 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 포함할 수 있다.
발명에서 코팅에 사용되는 코팅제에는 특별한 제한은 없으나 유비데카레논 및 비타민의 안정성 유지를 위해서는 방습 및 차광의 기능을 가진 코팅제가 더욱 바람직하다.
기의 코팅제에 사용되는 코팅 기제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메칠에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스등의 셀룰로오스 유도체와 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L 또는 LD, 아미노알킬아크릴레이트 코폴리머 RS, 폴리비닐피롤리돈 등의 합성고분자, 그리고 덱스트린, 플루란, 제인, 알긴산나트륨, 백당, 젤라틴, 세락 등이 사용되며 가소제로는 예를 들어 마크로골, 시트르산 트리에틸, 트리아세틴, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 글리세린 등이 사용된다. 그리고 활택제로는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 자당 지방산 에스테르 등을 사용하며 차광제 또는 색소로는 산화티탄, 황색3 이산화철, 적색3이산화철, 흑색3 이산화철 등의 산화 금속, 타르계 색소 등을 사용한다.
발명에 따른 약제학적 조성물은 이층정, 삼층정, 핵정 등의 경구 투여용 고형 다층정 제제로 제제화될 수 있다.
층정의 제조에 적용되는 타정방법은 기존의 공지된 방법들이 이용될 수 있다. 다만, 다층정에 있어 첫번째 타정시에는 보통 4.9kN(kilo Newton, 10 ton = 98kN) 미만의 압력이 가해지는 것이 바람직한데, 이는 그 이상의 압력이 가해질 경우 너무 딱딱해서 두번째 층과 결합이 안될 염려가 있기 때문이다. 일반적으로 두번째 타정에서 본 압력에 들어가게 되는데, 예를 들어, 1 내지 2톤, 즉 11.76 ~ 14.7kN 정도의 압력이 가해지게 된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명할 것이나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 인체에 유용한 유비데카레논을 포함하는 비타민과 미네랄 복합제제에서 특히 유비데카레논의 안정성 및 이에 따른 생체 이용률을 증가시킨 경구용 고형제제를 제공한다. 본 발명에서는 비교적 생산 공정이 용이한 다층정을 제조함으로써 유기산 등의 안정화제의 첨가 없이도 유비데카레논의 안정성을 증가시킬 수 있음을 보였다.
이러한 효과는, 제 1층에 유비데카레논 및 유비데카레논의 안정성을 저해하지 않는 약제학적 조성물이 함유되어 있으며 기타의 다른 층에 유비데카레논의 안정성을 저해하는 비타민 및 미네랄류가 함유되어 각각의 성분의 접촉을 최소화함으로써 달성할 수 있었다.
또한 방습코팅을 통해 유비데카레논의 수분에 의한 부가적인 분해 및 산화를 방지하게 되는 효과를 가진다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명할 것이나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1-1 내지 1-7 : 다층정 중 유비데카레논 층의 처방 선택을 위한 유비데카 레논이 함유된 단층정 제조
제조예 1-1 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
루디프레스 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
유비데카레논과 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스, 포비돈을 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하여 분체를 형성하였다. 상기 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 충전 후, 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-2 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
판토텐산칼슘 30.0 ㎎
셀레늄 (건조 효모로서) 18.0 ㎎
유비데카레논 5.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 유당을 과립화한 후 정립하였다. 여기에 셀레늄, 판토텐산칼슘, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크를 넣고 5분간 혼합하여 분체를 형성하였다. 이 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 이것을 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-3 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
질산치아민 30.0 ㎎
비오틴 45.0 ㎍
리보플라빈 200.0 ㎎
유비데카레논 5.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
루디프레스 200.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 1.2 ㎎
유비데카레논과 질산치아민, 비오틴, 리보플라빈, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스를 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하였다. 혼합된 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 이것을 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-4 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
아스코르빈산 100.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 초산알파토코페롤, 유당을 과립화하여 정립한 후 여기에 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 아스코르빈산을 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 이를 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-5 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
중주석산 콜린 50.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 중주석산 콜린, 초산알파토코페롤, 유당을 과립화한 후 정립하고 여기에 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하였다. 혼합 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 이를 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-6 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
중주석산 콜린 50.0 ㎎
팔미틴산 레티놀 500.0 I.U.
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 중주석산 콜린, 유당을 과립화한 후 정립하고 여기에 팔미틴산 레티놀, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하였다. 혼합 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
제조예 1-7 : 유비데카레논을 함유하는 단층정의 처방
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
0.1% 시아노코발라민 5.0 ㎎
중주석산 콜린 50.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
루디프레스 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
유비데카레논과 0.1% 시아노코발라민, 중주석산 콜린, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스, 포비돈을 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하였다. 혼합 분체를 피더(feeder)를 이용하여 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시켰다. 이를 상펀치(upper punch)로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
시험예 1 : 다층정 중 유비데카레논 층의 처방 선택을 위한 유비데카레논이 함유된 단층정의 안정성 평가
* 표 8 : 다층정 중 유비데카레논 층의 조성물 내에서의 가속안정성 시험결과
실험 샘플 개시일 2개월 4개월 6개월
제조예 1- 1 100.0 % 98.3 % 95.6 % 92.1 %
제조예 1- 2 100.0 % 97.8 % 94.5 % 91.7 %
제조예 1- 3 100.0 % 96.5 % 93.7 % 90.2 %
제조예 1- 4 100.0 % 77.7 % 58.1 % 39.4 %
제조예 1- 5 100.0 % 78.9 % 64.4 % 46.3 %
제조예 1- 6 100.0 % 86.3 % 74.8 % 68.6 %
제조예 1- 7 100.0 % 76.2 % 61.4 % 40.1 %
* 표 9 : 단층정 중 유비데카레논층의 조성물 내에서의 장기안정성 시험결과
실험 샘플 개시일 3개월 6개월 12개월 18개월 24개월
제조예 1- 1 100.0 % 99.7 % 99.4 % 98.6 % 97.3 % 96.8 %
제조예 1- 2 100.0 % 98.8 % 98.0 % 96.8 % 95.8 % 94.2 %
제조예 1- 3 100.0 % 99.5 % 97.7 % 97.2 % 95.2 % 94.8 %
제조예 1- 4 100.0 % 82.7 % 67.6 % 49.7 % 32.4 % 15.2 %
제조예 1- 5 100.0 % 88.9 % 73.1 % 54.5 % 48.9 % 21.8 %
제조예 1- 6 100.0 % 95.3 % 90.8 % 86.0 % 74.6 % 59.8 %
제조예 1- 7 100.0 % 89.2 % 76.7 % 57.8 % 37.4 % 22.6 %
[표8] 및 [표9]의 결과에서 보듯이, 제조예 1-1 및 1-2, 1-3의 처방은 확인 가속 6개월간 또는 24개월의 장기 안정성 시험 결과, 90%이상의 높은 안정성을 유지하였으므로 본 특허의 유비데카레논 함유층의 조성물로 사용해도 좋다.
그러나 제조예 1-4, 1-5, 1-6, 1-7의 처방은 가속 6개월간 또는 24개월의 장기 안정성 시험 결과 유비데카레논의 함량 저하가 심했으므로, 본 특허의 유비데카레논 함유층의 조성물로는 부적합하였다. 따라서, 유비데카레논을 제외한 활성성분 중 일부 혹은 전부를 본 발명에서 완성한 다층정 중, 유비데카레논 함유층 이외의 다른 층으로 포함시켜야 할 것으로 판단된다.
제조예 2 : 유비데카레논 함유층/비타민 및 미네랄 함유층으로 구성된 이층정 A의 제조
* 표 10a : (가) 유비데카레논 함유층
성분 1정당 중량
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
루디프레스 200.0 ㎎
질산치아민 30.0 ㎎
비오틴 45.0 ㎍
유비데카레논 5.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 1.2 ㎎
* 표 10b : (나) 비타민류 및 미네랄류 함유층
성분 1정당 중량
팔미틴산 레티놀 500.0 I.U.
리보플라빈 12.0 ㎎
니코틴산아미드 10.0 ㎎
판토텐산칼슘 30.0 ㎎
염산피리독신 10.0 ㎎
건조콜레칼시페롤 1.0 ㎎
0.1% 시아노코발라민 5.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
중주석산 콜린 25.0 ㎎
인산수소칼슘 50.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 ㎎
유당 110.2 ㎎
루디프레스 173.4 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 25.5 ㎎
탈크 4.1 ㎎
경질무수규산 2.9 ㎎
유비데카레논과 질산치아민, 비오틴, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스를 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 층(가)의 혼합물을 제조하였다. 그리고 포비돈을 결합액으로 하여 중주석산 콜린, 인산수소칼슘, 유당을 과립화하여 정립하고 여기에 리보플라빈, 니코틴산아미드, 판토텐산 칼슘, 염산피리독신, 건조콜레칼시페롤, 0.1% 시아노코발라민, 초산알파토코페롤, 루디프레스, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 포비돈을 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 혼합하여 비타민, 미네랄 함유층(나)의 혼합물을 제조하였다.
유비데카레논 함유층(가)의 혼합물을 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시킨 후 상펀치 로 일정 압력을 주어 1차 성형을 하고 이어서 비타민, 미네랄 함유층(나)의 혼합 분체를 충전시킨 후 최종 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 경구용 종합 비타민 이층정을 제조하였다.
제조예 3 : 유비데카레논 함유층/비타민 및 미네랄 함유층으로 구성된 이층정 B의 제조
* 표 11a : (가) 유비데카레논 함유층
성분 1정당 중량
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 mg
루디프레스 200.0 mg
유비데카레논 5.0 mg
스테아린산 마그네슘 10.7 mg
탈크 1.7 mg
경질무수규산 1.2 mg
* 표 11b : (나) 비타민류 및 미네랄류 함유층
성분 1정당 중량
질산치아민 30.0 mg
팔미틴산 레티놀 500.0 I.U.
비오틴 45.0 ug
리보플라빈 12.0 mg
니코틴산아미드 10.0 mg
판토텐산칼슘 30.0 mg
염산피리독신 10.0 mg
건조콜레칼시페롤 1.0 mg
0.1% 시아노코발라민 5.0 mg
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
중주석산콜린 25.0 mg
인산수소칼슘 50.0 mg
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 mg
유당 110.2 mg
루디프레스 173.4 mg
포비돈 2.5 mg
스테아린산 마그네슘 25.5 mg
탈크 4.1 mg
경질무수규산 2.9 mg
유비데카레논과 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스를 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 층(가)의 혼합물을 제조하였다. 포비돈을 결합액으로하여 비오틴, 중주석산콜린, 인산수소칼슘과 유당을 과립화한 후 정립하고 여기에 판토텐산 칼슘, 팔미틴산레티놀, 질산치아민, 리보플라빈, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 건조콜레칼시페롤, 0.1% 시아노코발라민, 초산알파토코페롤, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 루디프레스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하여 비타민류 및 미네랄류가 함유된 층(나)의 혼합물을 제조하였다.
유비데카레논 함유층(가)의 혼합물을 다이(die) 아래에 있는 하펀치(lower punch)에 충전시킨 후, 상펀지로 일정 압력을 주어 1차 성형을 하고 이어서 비타민, 미네랄 함유층(나)의 혼합 분체를 충전시킨 후 최종 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 경구용 종합 비타민 이층정을 제조하였다.
제조예 4 : 유비데카레논 함유 내층/비타민 및 미네랄 함유 외층으로 구성된 핵정 A의 제조
* 표 12a : (가) 유비데카레논 함유 내층의 성분 및 중량
성분 1정당 중량
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
판토텐산칼슘 30.0 ㎎
셀레늄 (건조 효모로서) 18.0 ㎎
유비데카레논 5.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
* 표 12b : (나) 비타민류 및 미네랄류 함유 외층
성분 1정당 중량
푸르설티아민 50.0 ㎎
리보플라빈 12.0 ㎎
니코틴산아미드 10.0 ㎎
염산피리독신 10.0 ㎎
건조콜레칼시페롤 1.0 ㎎
0.1% 시아노코발라민 5.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
팔미틴산 레티놀 500.0 I.U.
γ-오리자놀 5.0 ㎎
아스코르빈산 500.0 ㎎
이노시톨 30.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 ㎎
유당 110.2 ㎎
미세결정 셀룰로오스 173.4 ㎎
포비돈 5.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 25.5 ㎎
탈크 4.1 ㎎
경질무수규산 2.9 ㎎
유비데카레논과 셀레늄, 판토텐산칼슘, 유당, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 10분간 혼합한 후 포비돈, 스테아린산 마그네슘, 탈크를 넣고 다시 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 내층(가)의 혼합물을 제조하였다.
이와 별도로, 푸르설티아민, 리보플라빈, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 건조콜레칼시페롤, 0.1% 시아노코발라민, 초산알파토코페롤, 팔미틴산 레티놀, γ-오리자놀, 아스코르빈산, 이노시톨, 유당, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 포비돈을 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 혼합하여 비타민, 미네랄 함유 외층(나)의 혼합물을 제조하였다.
유비데카레논 함유 내층(가)의 혼합물을 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 일정 압력을 주어 성형을 하고 비타민, 미네랄 함유 외층(나)의 혼합물과 혼합하여 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 최종 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 경구용 종합 비타민 핵정을 제조하였다.
제조예 5 : 유비데카레논 함유 내층/비타민 및 미네랄 함유 외층으로 구성된 핵정 B의 제조
* 표 13a : (가) 유비데카레논 함유 내층
성분 1정당 중량
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
유비데카레논 5.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
* 표 13b : (나) 비타민류 및 미네랄류 함유 외층
성분 1정당 중량
아스코르빈산 200.0 ㎎
L-시스테인 120.0 ㎎
판토텐산 칼슘 12.0 ㎎
미세결정 셀룰로오스 50.0 ㎎
루디프레스 93.4 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 ㎎
스테아린산 마그네슘 25.5 ㎎
탈크 4.1 ㎎
경질무수규산 2.9 ㎎
유비데카레논과 유당, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 10분간 혼합한 후 포비돈, 스테아린산 마그네슘, 탈크를 넣고 다시 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 내층(가)의 혼합물을 제조하였다.
이와 별도로, 아스코르빈산, L-시스테인, 판토텐산 칼슘, 미세결정 셀률로오스, 루디프레스, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 다시 5분간 혼합하여 비타민, 미네랄 함유 외층(나)의 혼합물을 제조하였다.
유비데카레논 함유 내층(가)의 혼합물을 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 일정 압력을 주어 성형을 하고 비타민, 미네랄 함유 외층(나)의 혼합물과 혼합하여 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 최종 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 경구용 종합 비타민 핵정을 제조하였다.
제조예 6 : 유비데카레논층 /비타민층/ 미네랄층을 함유하는 삼층정의 제조
* 표 14a : (가) 유비데카레논함유층
성분 1정당 중량
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
유비데카레논 5.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
* 표 14b : (나) 유비데카레논을 제외한 비타민 함유층
성분 1정당 중량
리보플라빈 12.0 ㎎
니코틴산아미드 10.0 ㎎
판토텐산칼슘 30.0 ㎎
염산피리독신 10.0 ㎎
건조콜레칼시페롤 1.0 ㎎
0.1% 시아노코발라민 5.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
팔미틴산 레티놀 500.0 I.U.
아스코르빈산 500.0 ㎎
이노시톨 30.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 ㎎
유당 110.2 ㎎
미세결정 셀룰로오스 173.4 ㎎
포비돈 5.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 25.5 ㎎
탈크 4.1 ㎎
경질무수규산 2.9 ㎎
* 표 14c : (다) 유비데카레논을 제외한 미네랄 함유층
성분 1정당 중량
중주석산 콜린 25.0 ㎎
인산수소칼슘 10.0 ㎎
황산 아연 50.0 ㎎
건조황산철 12.0 ㎎
셀레늄 (건조 효모로서) 18.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.9 ㎎
유당 110.2 ㎎
미세결정 셀룰로오스 173.4 ㎎
포비돈 5.0 ㎎
스테아린산 마그네슘 25.5 ㎎
탈크 4.1 ㎎
경질무수규산 2.9 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 유당을 과립화하여 정립하고 여기에 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 넣고 10분간 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질 무수 규산을 넣고 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 층(가)의 혼합물을 제조하였다.
그리고 리보플라빈, 니코틴산아미드, 판토텐산칼슘, 염산피리독신, 건조콜레칼시페롤, 0.1% 시아노코발라민, 초산알파토코페롤, 팔미틴산 레티놀, 아스코르빈산, 이노시톨, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 유당, 미세결정 셀룰로오스, 포비돈을 10분간 혼합하고 여기에 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣어 5분간 혼합하여 유비데카레논을 제외한 비타민을 함유하는 층(나)의 혼합물을 제조하였다.
이와 별도로, 포비돈을 결합액으로 하여 중주석산 콜린, 인산수소칼슘, 황산아연, 건조황산철, 셀레늄, 유당을 과립화하여 정립하고 미세결정셀룰로오스, 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 혼합한 후 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하여 미네랄 함유층(다)의 혼합물을 제조하였다.
유비데카레논 함유층(가)의 혼합물을 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후, 상펀치(upper punch)로 일정 압력을 주어 1차 성형을 하였다. 이어서 비타민 함유층(나)의 혼합 분체를 충전시킨 후 압축 성형하고 다시 미네랄을 함유하는 층(다)의 혼합 분체를 충전시켰다. 이 충전물을 압축 성형한 후 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 경구용 종합 비타민 삼층정을 제조하였다.
제조예 7 : 유비데카레논을 함유하는 필름 코팅 이층정의 제조
제조예 2의 처방에 따라 이층정을 제조한 후 폴리비닐 알코올 44.0 g, 탈크 20.0 g, 알루라레드 AC 알루미늄 레이크 15.7 g, 폴리에칠렌글리콜 12.4 g, 레시틴, 3.5 g, 산화 티탄 3.0 g, 에리스로신 1.2 g, 인디고카르핀 알루미늄 레이크 0.3 g을 정제수에 녹인 후 필름코팅하여 1정의 코팅량이 32 mg인 코팅 정제를 얻었다.
[비교예 1 ~ 비교예 5]
비교예 1 : 유비데카레논 , 비타민 및 미네랄을 함유하는 단층정의 제조(제조예 2의 이층정 A와 비교)
제조예 2에서 제조한 유비데카레논을 함유하는 표 10의 층(가)의 혼합물과, 유비데카레논을 제외하고 비타민, 미네랄을 함유하는 표 10의 층(나)의 혼합물을 서로 혼합하여 피더로써 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후, 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
비교예 2 : 유비데카레논 , 비타민 및 미네랄을 함유하는 단층정의 제조(제조예 4의 핵정 A와의 비교)
제조예 4에서 제조한 유비데카레논을 함유하는 표 12의 층(가)의 혼합물과, 유비데카레논을 제외하고 비타민, 미네랄을 함유하는 표 12의 층(나)의 혼합물을 하나로 하여 피더로써 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
비교예 3 : 유비데카레논 , 비타민 및 미네랄을 함유하는 단층정의 제조( 제조예 5의 핵정 B와의 비교)
제조예 5에서 제조한 유비데카레논을 함유하는 표 13의 층(가)의 혼합물과, 유비데카레논을 제외하고 비타민, 미네랄을 함유하는 표 13의 층(나)의 혼합물을 하나로 하여 피더로써 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시켰다. 이 충전물을 상펀치로 압축 성형하고 다이(die)로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
비교예 4 : 유비데카레논 , 비타민 및 미네랄을 함유하는 단층정의 제조( 제조예 6의 삼층정과의 비교)
제조예 6에서 제조한 유비데카레논을 함유하는 표 14의 층(가)의 혼합물과, 유비데카레논을 제외하고 비타민을 함유하는 표 14의 층(나)의 혼합물과 미네랄을 함유하는 표 14의 층(다)의 혼합물을 하나로 하여 피더로 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후, 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
비교예 5-1 내지 5-3 : 조립 방법에 의해 유비데카레논과 비타민류 및 미네랄류를 분리한 단층정의 제조
* 표 15 : 비교예 5-1의 조립 방법으로 분리한 단층정 I
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
아스코르빈산 100.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로하여 유비데카레논과 유당을 과립화하여 정립한 후, 여기에 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스, 아스코르빈산, 초산알파토코페롤을 넣고 10분간 혼합하였다. 여기에, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 혼합물을 제조하였다.
이 혼합분체를 피더를 이용하여 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후, 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여, 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
* 표 16 : 비교예 5-2의 조립 방법으로 분리한 단층정 II
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
아스코르빈산 100.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
중주석산 콜린 50.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
유당 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여, 유비데카레논과 저치환도하이드록시메칠셀룰로오스를 과립화하여 정립한 후 여기에 유당, 아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 중주석산 콜린을 넣고 10분간 혼합하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 혼합물을 제조하였다.
이 혼합물을 피더를 이용하여 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
* 표 17 : 비교예 5-3의 조립 방법으로 분리한 단층정 III
성분 1정당 중량
유비데카레논 5.0 ㎎
중주석산 콜린 50.0 ㎎
초산알파토코페롤 10.0 I.U.
아스코르빈산 100.0 ㎎
저치환도하이드록시메칠셀룰로오스 20.0 ㎎
미결정셀룰로오스 200.0 ㎎
포비돈 2.5 ㎎
스테아린산 마그네슘 10.7 ㎎
탈크 1.7 ㎎
경질무수규산 3.2 ㎎
포비돈을 결합액으로 하여 유비데카레논과 미결정셀룰로오스를 과립화하여 정립한 후, 여기에 저치환도 하이드록시메칠셀룰로오스, 아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 중주석산 콜린을 넣고 10분간 혼합하였다. 여기에 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경질무수규산을 넣고 5분간 혼합하여 유비데카레논이 함유된 혼합물을 제조하였다.
이 혼합물을 피더를 이용하여 다이 아래에 있는 하펀치에 충전시킨 후 상펀치로 압축 성형하고 다이로부터 정제가 배출되는 조작을 통하여 유비데카레논을 함유하는 단층정을 제조하였다.
시험예 2 : 제조예 및 비교예의 가속안정성 시험
제조예 2, 3, 4, 5, 6의 대조군으로 비교예 1, 2, 3, 4과 함께 가속안정성 시험을 실시하였다. 제조된 정제는 HDPE(High density polyethylene)병에 포장하였고 각각 40 ± 2℃, 75 ± 5 %RH의 조건으로 보관하여 가속시험 개시일, 2, 4, 6개월에서의 함량변화를 측정하였다. 결과는 가속시험 개시일의 유비데카레논의 함량을 100.0%로 한 잔존율로 나타내었다.
* 표 18 : 유비데카레논을 함유하는 제제의 가속안정성 시험결과
실험 sample 개시일 2개월 4개월 6개월
제조예 2(이층정A) 100.0 % 97.0 % 94.2 % 90.7 %
제조예 3(이층정B) 100.0 % 98.6 % 96.1 % 93.9 %
제조예 4(핵정A) 100.0 % 97.3 % 93.5 % 91.4 %
제조예 5(핵정B) 100.0 % 96.5 % 91.7 % 91.1 %
제조예 6(삼층정) 100.0 % 97.7 % 93.8 % 92.0 %
비교예 1(단층정) 100.0 % 68.9 % 32.4 % 15.2 %
비교예 2(단층정) 100.0 % 74.3 % 51.8 % 33.6 %
비교예 3(단층정) 100.0 % 77.5 % 60.9 % 43.1 %
비교예 4(단층정) 100.0 % 67.0 % 40.1 % 22.7 %
제조예 2 내지 6의 전체 성분을 단층정으로 제조한 비교예 1, 2, 3, 4와 비교할 때,유비데카레논을 상호작용이 있는 비타민/미네랄층과 분리한 제제인 제조예 2, 3, 4, 5, 6에서는 유비데카레논의 안정성이 개선되었음을 알 수 있다.
시험예 3 : 조립 방법으로 분리한 단층정의 가속안정성 시험
* 표 19 : 유비데카레논층의 조성물 내에서의 가속안정성 시험결과*
실험 sample 개시일 2개월 4개월 6개월
제조예 1-4 100.0 % 77.7 % 58.1 % 39.4 %
비교예 5-1 100.0 % 86.2 % 74.5 % 58.3 %
비교예 5-2 100.0 % 82.1 % 70.4 % 61.3 %
비교예 5-3 100.0 % 84.8 % 71.1 % 52.7 %
제조예 3 100.0 % 98.6 % 96.1 % 93.9 %
비교예 5-1 내지 5-3은 유비데카레논을 부형제와 조립을 통하여 안정화시킨 것이다. 이는 제조예 1-4에 비하여 안정하였으나 가속 6개월간 유비데카레논의 함량 저하가 심했고 어느 한쪽도 조립을 하지 않고 이층정으로 제조한 제조예 3에 비해 안정성이 떨어지므로 단순 과립화를 통한 종합비타민제내의 유비데카레논의 안정화는 힘들 것으로 판단된다.

Claims (8)

  1. 유비데카레논(제1 성분)을 포함하는 제1층과,
    상기 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분(제2 성분)을 포함하는 별도의 제2층을 포함하는 다층정 제제이고,
    이로서, 상기 제1 성분과 제2 성분은 같은 층에 동시에 존재하지 않고,
    상기 제2 성분은
    아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 팔미틴산레티놀, 시아노코발라민, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 콜레칼시페롤, 푸르설티아민, 이노시톨, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 비타민을 포함하는 것을 특징으로 하는
    유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    24개월 장기보존안정성시험 (25 ± 2℃, 60 ± 5 %RH) 또는 6개월 가속안정성 시험(40 ± 2℃, 75 ± 5 %RH)시 유비데카레논의 함량이 90% 이상으로 유지되는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 성분은 추가로,
    황산아연, 황산철, 셀레늄, 중주석산콜린, 인산수소칼슘 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 미네랄,
    L-시스테인, 그 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 아미노산, 및
    Υ-오리자놀, 그 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 생약추출물 중에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,상기 제1층 및 제2층은 상층/하층 구조 또는 내층/외층 구조를 가지는 것을 특징으로 하는, 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 제2층에서 상기 비타민과 상기 미네랄을 별도의 층으로 구분하여 포함함으로써, 전체적으로 삼층정을 이루도록 한 것임을 특징으로 하는,
    유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 다층정 제제는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 감미제 중 1종 이상을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 다층정 제제는 추가로 방습코팅과 차광코팅 중 하나 이상이 가해진 것을 특징으로 하는 유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제.
  8. 유비데카레논(제1 성분)을 함유하는 제1층 원료 및 유비데카레논의 안정성을 저해하는 활성성분(제2 성분)을 함유하는 제2층 원료 중 어느 하나를 각각 압축 성형한 후,
    생성된 압축 성형물 상에 다른 하나를 상층/하층 또는 내층/외층 형태로 압축성형하여, 다층 정제화하는 단계를 포함하고,
    이 때, 상기 제2 성분은 아스코르빈산, 초산알파토코페롤, 푸르설티아민, 팔미틴산레티놀, 시아노코발라민, 니코틴산아미드, 염산피리독신, 콜레칼시페롤, 이노시톨, 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 비타민을 포함하고,
    이로서, 상기 제1 성분과 제2 성분은 같은 층에 동시에 존재하지 않는 것을 특징으로 하는,
    유비데카레논 함유 다층정 비타민 복합제제의 제조방법.
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