CN115315258A - 肾功能保护剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的药物组合物。通过将本药物组合物进行给药，能够保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷。

Description

肾功能保护剂

技术领域

本发明涉及含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的新型药物组合物。更具体而言，本发明涉及含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的用于保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷的药物组合物。

本申请基于2020年3月26日在日本申请的特愿2020-056660号要求优先权，在此引用其内容。

背景技术

需要透析、移植的终末期肾脏病(end-stage Kidney disease：ESKD)患者在世界上增加。在日本也有增加的趋势，2014年末的透析患者数为32万人。

慢性肾脏病(CKD)被认为是该ESKD的潜在隐患。CKD的概念不限于原发性疾病，也包括慢性发病的肾脏病，其概念包含肾小球滤过率(GFR)表示的肾功能的下降、或者暗示肾脏障碍的症状慢性(3个月以上)持续的全部症状。CKD不仅有发展成ESKD的风险，还有发展成心血管疾病(CVD)等的高风险，因此早期发现CKD并进行适当的治疗是非常重要的。目前已经确立了很多的CKD治疗法，但还不充分，需要进一步开发肾保护剂。

发病的CKD患者血中的碳酸氢根离子(HCO₃ ^-)浓度变低，引发代谢性酸中毒，因此将碳酸氢钠、柠檬酸制剂等碱化剂进行给药。而且，报道过通过将作为碱化剂的碳酸氢钠进行给药，可抑制CKD的进展(非专利文献1)。另外，报道过在由蛋白质超负荷引起的肾病动物模型中，碳酸氢钠的口服给药可抑制酸性尿引起的肾小管细胞损伤(非专利文献2)。另外，已知通过向早期的CKD患者给与碱化剂，可抑制肾障碍的进展并且降低尿毒症物质的血中浓度(专利文献1和2)。

另一方面，已知膳食依赖性高的非挥发性酸负荷越高，慢性肾脏病的进展越快。净酸排泄(Net Acid Excretion：NAE)表示每单位时间向尿中排泄的酸的净含量。通过增加净酸排泄，能够减轻对肾的膳食酸负荷，特别是减轻慢性肾脏病中对肾的膳食酸负荷，可期待抑制慢性肾脏病的进展。

然而，并不知道通过向CKD的患者给与碱化剂，能够保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2018/193648号

专利文献2：国际公开第2018/193752号

非专利文献

非专利文献1：Brito-Ashurst,I.D.,et al.:Bicarbonate supplementationslows progression of CKD and improves nutritional status.J.Am.Soc.Nephrol.,20:2075-2084,2009.

非专利文献2：Souma T.,et al.:Luminal alkalinization attenuatesproteinuria-induced oxidative damage in proximal tubularcells.J.Am.Soc.Nephrol.,22:635-648,2011.

发明内容

本发明的一个课题在于提供对保护肾功能有用的药物。本发明的另一课题在于提供对减轻对肾的膳食酸负荷有用的药物。本发明的另一课题在于提供对降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷有用的食品。

本发明人等为了实现上述课题进行了深入研究，结果发现柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物具有降低随机尿中白蛋白的作用、降低晨尿中白蛋白的作用、降低随机尿中蛋白的作用和增加净酸排泄的作用，对保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷有用，从而完成了本发明。

本发明具有以下的方面。

(1)一种用于保护肾功能的药物组合物，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

(2)一种用于减轻对肾的膳食酸负荷的药物组合物，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

(3)根据(1)或(2)所述的药物组合物，向早期的慢性肾脏病患者进行给药。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，使尿中蛋白量降低(例如，与安慰剂或对照药、或该药物组合物的给药前相比较，使尿中蛋白量降低)。

(5)根据(4)所述的药物组合物，其中，上述尿中蛋白为尿中白蛋白(更具体而言，为随机尿中白蛋白或晨尿中白蛋白)或随机尿中蛋白。

(6)根据(4)或(5)所述的药物组合物，其中，上述尿为晨尿。

(7)根据(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，抑制伴随慢性肾脏病的进展的尿中蛋白量的增加。

(8)根据(1)～(7)中任一项所述的药物组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物为柠檬酸钠或其水合物、柠檬酸钾或其水合物、或者它们的混合物。

(9)根据(1)～(8)中任一项所述的药物组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物包含柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物。

(10)根据(1)～(9)中任一项所述的药物组合物，其中，药物组合物为片剂。

(11)根据(1)～(10)中任一项所述的药物组合物，其中，以1～3g/日给与柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

(12)根据(1)～(11)中任一项所述的药物组合物，其中，以1～1.5g/日给与柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

(13)根据(1)～(12)中任一项所述的药物组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物给药12周以上。

(14)根据(1)～(13)中任一项所述的药物组合物，含有柠檬酸酐。

(14-1)根据(1)～(14)中任一项所述的药物组合物，减轻对肾的膳食酸负荷。

另外，本发明具有以下的方面。

(15)一种用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能用或减轻对肾的膳食酸负荷的食品组合物，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

(16)根据(15)所述的食品组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物包含柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物。

(17)根据(15)或(16)所述的食品组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物为柠檬酸钠或其水合物。

(18)根据(15)～(17)中任一项所述的食品组合物，其中，食品组合物为片剂。

(19)根据(15)～(18)中任一项所述的食品组合物，其中，在食品组合物的包装、容器或说明书上标明降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷的效果。

(20)根据(15)～(19)中任一项所述的食品组合物，被在意尿中蛋白或肾脏健康的健康人摄取。

(21)根据(15)～(19)中任一项所述的食品组合物，被在意对肾的膳食酸负荷的健康人摄取。

(22)根据(15)～(21)中任一项所述的食品组合物，含有柠檬酸酐。

利用本发明提供的药物组合物或食品组合物等，在哺乳动物中能够降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、以及增加净酸排泄。

利用本发明提供的药物组合物或食品组合物等，在哺乳动物中能够保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷。

具体实施方式

1.药物组合物

本发明提供的药物组合物可以含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分。

作为柠檬酸的药学上可接受的盐的例子，可举出柠檬酸碱金属盐。作为柠檬酸碱金属盐的例子，可举出柠檬酸钾和柠檬酸钠，也可以分别为稳定的柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)和柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)等水合物。

一个实施方式中，柠檬酸的药学上可接受的盐不包括柠檬酸铁(例如，柠檬酸铁或其水合物)。

作为本发明提供的药物组合物中含有的优选的有效成分的例子，可举出柠檬酸钠、柠檬酸钾或其水合物、或者它们的混合物，例如，可以为柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)与柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)的混合物。柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)与柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)的混合比可以由本领域技术人员适当地设定，例如，可以使柠檬酸钾的一水合物与柠檬酸钠的二水合物的摩尔比为相对于柠檬酸钾的一水合物1，柠檬酸钠的二水合物为0.01～100。柠檬酸钾(例如，柠檬酸钾的一水合物)与柠檬酸钠(例如，柠檬酸钠的二水合物)的摩尔比可以由本领域技术人员适当地设定，例如，可以为0.85∶1.15～1.15∶0.85、0.90∶1.10～1.10∶0.90、0.95∶1.05～1.05∶0.95、或0.99∶1.01～1.01∶0.99，优选为1∶1。

另外，作为本发明提供的药物组合物中含有的有效成分的其它例子，可举出柠檬酸钠或其水合物，例如，可以为柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)。

另外，作为本发明提供的药物组合物中含有的有效成分的其它例子，可举出柠檬酸钾或其水合物，例如，可以为柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)。

一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的有效成分可以含有柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物。

一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的有效成分可以为柠檬酸钾、柠檬酸钠和柠檬酸(例如，柠檬酸酐)的混合物。此时，柠檬酸(例如，柠檬酸酐)、柠檬酸钾与柠檬酸钠的混合比可以由本领域技术人员适当地设定，例如，可以为1∶1.7～2.3∶1.7～2.3、1∶1.9～2.1∶1.9～2.1或1∶1.95～2.05∶1.95～2.05，优选为1∶2∶2。

一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的有效成分可以为柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)、柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)和柠檬酸酐的混合物。此时，柠檬酸酐、柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)和柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)的混合比可以由本领域技术人员适当地设定，例如，可以为1∶1.7～2.3∶1.7～2.3、1∶1.9～2.1∶1.9～2.1或1∶1.95～2.05∶1.95～2.05，优选为1∶2∶2。

一个实施方式中，本发明的药物组合物中含有的有效成分可以仅由柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物构成。

本说明书中，提及柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物(例如，柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)和柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O))的重量时，其重量可以为干燥重量。

本说明书中，[A、B和/或C]这样的表达表示“选自A、B和C中的至少一个”。

一个实施方式中，通过给与本发明提供的药物组合物，可减轻对肾的膳食酸负荷。

一个实施方式中，通过给与本发明提供的药物组合物，发现保护肾功能和增加净酸排泄的作用。

本说明书中，“抑制”的概念包括使症状、状态或疾病的恶化或进展停止或减速以及为此采取的行为或手段，另外包括改善上述症状、状态或疾病或为此采取的行为或手段。在此，“改善”的概念包括使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病接近“健康的”或“正常的”状态或为此采取的行为或手段，以及成为“健康的”或“正常的”状态或为此采取的行为或手段。因此，一个实施方式中，“改善”包括作为“病态的”或“异常的”症状或状态的指标的数值随着上述“改善”变小或变大，接近正常的值或成为正常的值。上述“症状、状态或疾病的恶化或进展”包括“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化或进展，以及从“健康的”或“正常的”状态向“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化或进展。一个实施方式中，“抑制”是指使症状、状态或疾病的恶化或进展停止或减速或为此采取的行为或手段。其它的实施方式中，“抑制”是指使症状、状态或疾病的恶化或进展停止或减速。

本说明书中，“健康”表示没有急性或慢性的疾病或障碍的状态，“正常”表示健康的对象处于通常呈现的状态。

在此，上述症状、状态或疾病通过本发明提供的药物组合物的给药前与给药后进行比较、或者给与本发明提供的药物组合物时与给与对照药或安慰剂时进行比较。

本说明书中，“治疗”的概念包括使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、根治、治愈或缓解以及为此采取的行为或手段，包括抑制“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化以及为此采取的行为或手段，另外包括“改善”。在此，“抑制”和“改善”具有上述的意思。一个实施方式中，“治疗”是指使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、根治、治愈或缓解以及为此采取的行为或手段。其它的实施方式中，“治疗”是指使“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病消失、根治、治愈或缓解。

本说明书中，“预防”的概念包括避免“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的发病以及为此采取的行为或手段。

本说明书中，“保护肾功能”的概念包括使肾功能的恶化停止或减速、维持肾功能、改善肾功能或者为此采取的行为或手段。

一个实施方式中，“保护肾功能”是指与给与本发明提供的药物组合物之前的肾功能相比较，给药后的肾功能的恶化停止或减速、维持肾功能或改善肾功能，或者通过本发明提供的药物组合物的给药，与给与安慰剂或对照药相比较，肾功能的恶化停止或减速、维持肾功能或改善肾功能。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式来评价：通过本发明提供的药物组合物的给药，随机尿中白蛋白的量、晨尿中白蛋白的量或随机尿中蛋白的量(mg/gCr)与安慰剂或对照药相比下降。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：在本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中白蛋白的量(mg/gCr)相对于对照药的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中白蛋白的量，分别为大于等于50％且小于98％，优选为70％～95％，更优选为85％～95％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的晨尿中白蛋白的量(mg/gCr)相对于对照药的给药6周后、给药12周后和给药24周后的晨尿中白蛋白的量，分别为大于等于20％且小于95％，优选为40％～90％，更优选为60％～90％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中蛋白的量(mg/gCr)相对于对照药的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中蛋白的量，分别为大于等于50％且小于98％，优选为60％～95％，更优选为70％～90％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：通过本发明提供的药物组合物的给药，随机尿中白蛋白的量、晨尿中白蛋白的量或随机尿中蛋白的量(mg/gCr)与给药前相比较降低。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中白蛋白的量(mg/gCr)相对于给药前的随机尿中白蛋白的量，分别为大于等于60％且小于98％，优选为70％～95％，更优选为85％～95％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的晨尿中白蛋白的量(mg/gCr)相对于给药前的晨尿中白蛋白的量，分别为大于等于40％且小于95％，优选为60％～90％，更优选为70％～90％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中蛋白的量(mg/gCr)相对于给药前的随机尿中蛋白的量，分别为大于等于75％且小于98％，优选为80％～98％，更优选为85％～95％。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中白蛋白的量(mg/gCr)以相对于给药前的随机尿中白蛋白的量的变化量计，分别为-60mg/gCr～-3mg/gCr，优选为-50mg/gCr～-5mg/gCr，更优选为-40mg/gCr～-10mg/gCr。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的晨尿中白蛋白的量(mg/gCr)以相对于给药前的晨尿中白蛋白的量的变化量计，分别为-60mg/gCr～-5mg/gCr，优选为-50mg/gCr～-5mg/gCr，更优选为-40mg/gCr～-10mg/gCr。

一个实施方式中，“保护肾功能”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的随机尿中蛋白的量(mg/gCr)以相对于给药前的随机尿中蛋白的量的变化量计，分别为-60mg/gCr～-0.5mg/gCr，优选为-50mg/gCr～-1mg/gCr，更优选为-30mg/gCr～-5mg/gCr。

一个实施方式中，“减轻对肾的膳食酸负荷”是指与将本发明提供的药物组合物进行给药前对肾的膳食酸负荷相比较，给药后对肾的膳食酸负荷减轻，或者通过本发明提供的药物组合物的给药，与安慰剂给药或对照药相比较，对肾的膳食酸负荷减轻。

一个实施方式中，“减轻对肾的膳食酸负荷”可以通过下述方式评价：通过本发明提供的药物组合物的给药，净酸排泄的量(mEq/gCr)与对照药相比较增加。

一个实施方式中，“减轻对肾的膳食酸负荷”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的净酸排泄的量(mEq/gCr)以相对于对照药的给药6周后、给药12周后和给药24周后的净酸排泄的量的变化量计，分别为0.3mEq/gCr～30mEq/gCr，优选为0.3mEq/gCr～10mEq/gCr，更优选为1mEq/gCr～10mEq/gCr。

一个实施方式中，“减轻对肾的膳食酸负荷”可以通过下述方式评价：本发明提供的药物组合物的给药6周后、给药12周后和给药24周后的净酸排泄的量(mEq/gCr)以相对于给药前的净酸排泄的量的变化量计，分别为0.3mEq/gCr～10mEq/gCr，优选为0.3mEq/gCr～10mEq/gCr，更优选为1mEq/gCr～5mEq/gCr。

本说明书中，“尿中”例如是指“晨尿中”。本说明书中，“晨尿”表示起床后最初的尿，“随机尿”表示除上述“晨尿”以外的尿。

根据这样的本发明提供的药物组合物的特征，在一个方面中，本发明提供的药物组合物可以作为用于保护肾功能的药物组合物使用。

其它的方面中，本发明提供的药物组合物可以作为用于减轻对肾的膳食酸负荷的药物组合物使用。

另外，其它的方面中，本发明提供的药物组合物可以为随机尿中白蛋白的降低剂、晨尿中白蛋白的降低剂、随机尿中蛋白的降低剂和净酸排泄的增加剂。

降低随机尿中白蛋白可以为降低随机尿中的白蛋白浓度或降低随机尿中的白蛋白量。

降低晨尿中白蛋白可以为降低晨尿中白蛋白浓度或降低晨尿中的白蛋白量。

降低随机尿中蛋白可以为降低随机尿中蛋白浓度或降低随机尿中蛋白量。

增加净酸排泄可以为增加净酸排泄浓度或增加净酸排泄量。

本发明提供的药物组合物通过口服或非口服向人或其它的哺乳动物进行给药，非口服给药的例子可举出静脉给药、皮下给药、肌肉给药、关节给药、黏膜给药、经皮给药、鼻腔给药、直肠给药、鞘内给药、腹腔给药、局部给药。

本发明提供的药物组合物可以将柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物直接制备，或者与药学上可接受的载体混合而制备，该载体例如为赋形剂(例如乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素、葡萄糖)、粘结剂(例如羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca))、稀释剂(例如注射用水、生理盐水)以及根据需要使用的其它添加剂(例如pH调节剂、表面活性剂、助溶剂、保存剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂)，本发明提供的药物组合物可以为片剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、栓剂等制剂。例如，制成片剂时，可以将柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物与赋形剂(例如乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素、葡萄糖)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca))、粘结剂(例如羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石)等混合使其制剂化。

通过以下方式对本发明的片剂进行详细说明。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物为片剂。本发明提供的片剂除含有有效成分(例如柠檬酸钾或其水合物；柠檬酸钠或其水合物；或者柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物)以外，可以含有在制药领域惯用的药学上可接受的添加剂。作为这样的添加剂的例字，可举出赋形剂、粘结剂、崩解剂、流动剂、矫味剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料。

本发明提供的片剂中的有效成分的含量相对于片剂可以为10～95重量％，优选为30～90重量％，更优选为60～85重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的赋形剂的例子，可举出乳糖(例如乳糖水合物、无水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖等糖类，赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、D-甘露糖醇等糖醇类，淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉)、结晶纤维素、偏硅酸铝镁、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、乳酸钙和乙基纤维素，特别优选结晶纤维素。

本发明提供的片剂中的赋形剂的含量相对于片剂可以为1～95重量％，优选为1～80重量％，更优选为3～80重量％，进一步优选为3～20重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的粘结剂的例子，可举出羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙二醇、预糊化淀粉(例如部分预糊化淀粉)、琼脂和明胶，特别优选羟丙基纤维素。

本发明提供的片剂中的粘结剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％，优选为0.1～10重量％，更优选为0.3～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的崩解剂的例子，可举出交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉(例如小麦淀粉、玉米淀粉、部分预糊化淀粉)和羧甲基纤维素，特别优选部分预糊化淀粉。

本发明提供的片剂中的崩解剂的含量相对于片剂可以为0.3～20重量％，优选为1～10重量％，更优选为3～10重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的流动剂的例子，可举出轻质硅酸酐、滑石和偏硅酸铝镁。

本发明提供的片剂中的流动剂的含量相对于片剂可以为0.03～3重量％，优选为0.1～3重量％，更优选为0.3～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的矫味剂的例子，可举出柠檬酸(例如柠檬酸酐)、苹果酸、乙酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸等酸味剂(其中，上述矫味剂不包含在本发明涉及的有效成分中)，糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜(注册商标)、甜菊糖、索马甜和三氯蔗糖等甜味剂。

本发明提供的片剂中的矫味剂的含量相对于片剂可以为0.03～3重量％，优选为0.1～3重量％，更优选为0.3～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的润滑剂的例子，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质硅酸酐、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕榈蜡、聚乙二醇和硬脂富马酸钠，特别优选硬脂酸镁。

本发明提供的片剂中的润滑剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％，优选为0.3～10重量％，更优选为1～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的pH调节剂的例子，可举出柠檬酸、磷酸盐(例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾)、碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钠)、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐(其中，上述pH调节剂不包含在本发明涉及的有效成分中)。

本发明提供的片剂中的pH调节剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％，优选为0.3～10重量％，更优选为1～5重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的表面活性剂的例子，可举出十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯、聚乙二醇和泊洛沙姆。

本发明提供的片剂中的表面活性剂的含量相对于片剂可以为0.01～3重量％，优选为0.03～1重量％，更优选为0.03～0.5重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的稳定剂的例子，可举出柠檬酸(例如柠檬酸酐)、苹果酸、乙酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、依地酸钠、生育酚(其中，上述稳定剂不包含在本发明涉及的有效成分中)，特别优选柠檬酸酐。

本发明提供的片剂中的稳定剂的含量相对于片剂可以为0.01～30重量％，优选为0.1～30重量％，更优选为1～20重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的香料的例子，可举出柠檬、橙子、葡萄柚等柑橘系香料，薄荷、留兰香和薄荷醇，可以在片剂中含有适量(例如相对于片剂为0.01～1重量％，更优选为0.01～0.1重量％)。

本发明提供的片剂中的有效成分和药学上可接受的添加剂的合计含量相对于片剂不超过100重量％。

本发明提供的片剂可以制成含有上述的成分且未实施包衣层的素片，也可以制成实施了包衣层的薄膜包衣片。包衣层的含量可以由本领域技术人员适当地设定，例如，相对于素片，可以为0.1～10重量％。包衣层中除包衣基剂以外，还可以适当地含有增塑剂、着色剂、光亮剂等。

作为本发明提供的片剂中可使用的包衣基剂的例子，可举出羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮，特别优选羟丙甲纤维素。本发明提供的片剂中的包衣基剂的含量相对于片剂可以为0.01～10重量％，优选为0.3～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的包衣增塑剂的例子，可举出柠檬酸三乙酯、中链脂肪酸甘油三酯、三醋酸甘油酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)，特别优选聚乙二醇6000。本发明提供的片剂中的包衣增塑剂的含量相对于片剂可以为0.01～1重量％，优选为0.03～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的包衣着色剂的例子，可举出氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黑色氧化铁、食用蓝2号和食用蓝2号铝色淀。本发明提供的片剂中的包衣着色剂的含量相对于片剂可以为0.01～1重量％，优选为0.03～3重量％。

作为本发明提供的片剂中可使用的包衣光亮剂的例子，可举出巴西棕榈蜡。本发明提供的片剂中的包衣光亮剂的含量相对于片剂可以为0.0001～0.1重量％，优选为0.001～0.01重量％。

本发明提供的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制造。例如，制成片剂时，制造方法中可以包括将有效成分(例如，柠檬酸钾或其水合物；柠檬酸钠或其水合物；或柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物)与添加物混合的混合工序、造粒工序、压片工序和/或包衣工序。

混合工序可以包括将有效成分与赋形剂、稳定剂、崩解剂和/或粘结剂等添加物混合的工序。另外，在压片工序之前，可以进一步包括将含有有效成分和添加剂的混合物与润滑剂、矫味剂和/或香料混合的工序。混合可以使用V型混合机、W型混合机、罐内搅拌器、滚筒型混合机、搅拌混合机等进行。

造粒工序可以通过制药领域中公知的造粒方法进行。作为造粒方法的例子，可举出干式造粒法、湿式造粒法、流化床造粒法。

作为一个实施方式，可以将混合工序中得到的混合物、造粒工序中得到的造粒物通过适当粉碎和/或筛分制成具有所需粒径的混合物、造粒物。粉碎例如可以用球磨机、气流磨、锤磨机等制药领域中公知的粉碎机进行。筛分可以使用16目筛子(网孔1000μm)～32目筛子(网孔500μm)等进行。

压片工序具体通过制药领域中公知的压片方法进行。作为压片方法的例子，可举出直接压片法、干式压片法、湿式压片法、外部润滑压片法。例如，可以使用单冲压片机、旋转式压片机等制药领域中公知的压片机，将上述的工序中得到的混合物、造粒物进行压片。使用单冲压片机、旋转式压片机等时，可以采用1kN～30kN的压片压力。

包衣工序可以通过制药领域中公知的方法进行。例如，可以通过将适当地含有包衣基剂与增塑剂、着色剂、光亮剂等的包衣液喷涂在素片的外侧来进行。

一个实施方式中，本发明提供的片剂可以通过将有效成分、赋形剂(例如乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素和/或葡萄糖)、粘结剂(例如羟丙基纤维素(HPC)、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、稳定剂(例如柠檬酸酐)、崩解剂(例如淀粉(例如部分预糊化淀粉)和/或羧甲基纤维素钙(CMC-Ca))和润滑剂(例如硬脂酸镁)混合并压片而得到素片；在该素片的外侧形成含有包衣基剂(例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和/或PVP)与增塑剂(例如柠檬酸三乙酯和/或聚乙二醇6000)、着色剂(例如三氧化二铁和/或氧化钛)、光亮剂(例如巴西棕榈蜡)的包衣层而制造。

一个实施方式中，得到的片剂的硬度可以为10～200N，优选为30～150N。

本发明提供的药物组合物中的有效成分的量可以适当地设定。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物中的有效成分的量可以以有效成分的给药量成为向人给药可改善痛风或高尿酸血症中的酸性尿的量或比其少的量的方式设定，例如，以成为对于痛风或高尿酸血症中的酸性尿的改善在日本认可的1日用量(例如，有效成分为柠檬酸制剂时：将1片中含有柠檬酸钾(C₆H₅K₃O₇·H₂O)231.5mg和柠檬酸钠水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)195.0mg的片剂以1次2片、1日3次的方式口服给药)的1～50％或10～20％的方式设定。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物为片剂，在1个片剂中可以含有作为有效成分的柠檬酸钾一水合物或柠檬酸钠二水合物10mg～1g，优选含有100mg～500mg，更优选含有400mg～500mg。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物为片剂，在1个片剂中可以分别含有柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物各10mg～300mg，合计含有20mg～600mg，优选分别含有150～250mg，合计含有400～500mg，更优选分别含有190～240mg，合计含有400～450mg。

作为一个实施方式，本发明提供的药物组合物为片剂，可以含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg作为有效成分，且含有柠檬酸酐、结晶纤维素、部分预糊化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛和巴西棕榈蜡作为添加剂。

作为一个实施方式，将含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg的片剂作为1个给药单位。

本说明书中，“给药单位”表示制剂的单位，“1个给药单位”表示制剂的最小单位。因此，例如，若为片剂，则给药单位为各片剂，1个给药单位表示一个片剂。若为注射剂，给药单位为装入安瓿或小瓶等密封容器的注射剂，1个给药单位表示装入一个安瓿或小瓶等密封容器的注射剂。

向人或其它的哺乳动物给予本发明提供的药物组合物时，每1次可以给予1或2个以上的上述给药单位，上述1个给药单位可以分次给药。

有效成分的给药量根据有效成分的种类、给药方法、给药对象的年龄、体重、性别、症状、对药剂的敏感性等适当地决定，可以根据症状的改善状况调节给药量。

一个实施方式中，有效成分的给药量可以为通过口服给药有效成分使人的尿(例如晨尿)的pH成为pH5.2～pH7.4、pH5.2～pH6.8、pH5.5～pH6.8、pH5.8～pH6.8、pH5.8～pH6.5、pH5.8～pH6.2、大于等于pH5.8且小于pH6.2、pH6.0～pH6.5、pH6.0～pH6.4、pH6.0～pH6.3、pH6.0～pH6.2、大于等于pH6.0且小于pH6.2、pH6.1～pH6.3、pH6.2～6.8、pH6.2～pH6.5或pH6.5～6.8的给药量。

一个实施方式中，有效成分的给药量可以为通过口服给药有效成分使人的尿(例如晨尿)的pH在给药6周、12周或24周后成为pH5.2～pH7.4、pH5.2～pH6.8、pH5.5～pH6.8、pH5.8～pH6.8、pH5.8～pH6.5、pH5.8～pH6.2、大于等于pH5.8且小于pH6.2、pH6.0～pH6.5、pH6.0～pH6.4、pH6.0～pH6.3、pH6.0～pH6.2、大于等于pH6.0且小于pH6.2、pH6.1～pH6.3、pH6.2～6.8、pH6.2～pH6.5或pH6.5～6.8的给药量。

一个实施方式中，向人口服给药作为有效成分的柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物的混合物时，可以给与柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物各自为0.1～5g/日且合计为0.2～10g/日、各自为0.1～3g/日且合计为0.2～6g/日、各自为0.5～3g/日且合计为1～6g/日，优选各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、各自为1～1.5g/日且合计为2～3g/日、或各自为0.5～1g/日且合计为1～2g/日，可以分成1日1～5次，优选分成1日3次给药。

一个实施方式中，向人口服给药作为有效成分的柠檬酸钾一水合物或柠檬酸钠二水合物时，可以给予1～10g/日、1～6g/日、2～5.5g/日、1～3g/日、2～3g/日或1～1.5g/日，可以分成1日1～5次，优选分成1日3次给药。

一个实施方式中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物可以被长期给药，例如，可以给药1周、2周、3周、6周、8周、10周、12周、24周、40周、60周、80周、100周、120周、1周以上、2周以上、3周以上、6周以上、8周以上、10周以上、12周以上、24周以上、40周以上、60周以上、80周以上、100周以上、120周以上、6周～24周、12周～24周、6周～30周、12周～30周、6周～40周、12周～40周、6周～60周、12周～60周、6周～80周、12周～80周、6周～100周、12周～100周、6周～120周或12周～120周。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物通过6周的连续给药、12周的连续给药和/或24周的连续给药，可检测出对肾脏病的患者有益的效果(例如，降低随机尿中白蛋白的效果、降低晨尿中白蛋白的效果、降低随机尿中蛋白的效果、增加净酸排泄的效果、保护肾功能的效果或减轻对肾的膳食酸负荷的效果)。

作为一个实施方式，本发明提供的药物组合物向罹患肾脏病的人给药。肾脏病只要没有特殊说明，则包括急性肾脏病和慢性肾脏病。

作为急性肾脏病的例子，可举出由药剂(例如非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、氨基糖苷类抗生素、新型喹诺酮类抗菌药、碘造影剂、顺铂等铂制剂)引起的急性肾脏病和因肾缺血引起的急性肾脏病。

慢性肾脏病(CKD)的概念不仅包括原发性疾病，也包括慢性发病的肾脏病，包含肾小球滤过率(GFR)表示的肾功能下降或暗示肾脏障碍的症状慢性(3个月以上)持续的全部症状。

根据CKD诊疗指南2012(日本肾脏学会刊物2012)，慢性肾脏病的重症度按照基于原因(Cause：C)、肾功能(GFR：G)、蛋白尿(白蛋白尿：A)的分类来评价。

GFR的区分如下。

G1：GFR为正常或高值(≥90mL/分钟/1.73m²)

G2：GFR为正常或轻度下降(60～89mL/分钟/1.73m²)

G3a：GFR为轻度～中等程度下降(45～59mL/分钟/1.73m²)

G3b：GFR为中等度～严重下降(30～44mL/分钟/1.73m²)

G4：GFR为严重下降(15～29mL/分钟/1.73m²)

G5：终末期肾脏病(ESKD)(＜15mL/分钟/1.73m²)

基于蛋白尿(白蛋白尿：A)的区分在原发性疾病为糖尿病时，可以采用尿白蛋白/肌酸酐(Cr)比如下分类。

A1：正常(小于30mg/gCr)

A2：微量白蛋白尿(30～299mg/gCr)

A3：显性白蛋白尿(300mg/gCr以上)

另外，基于蛋白尿(白蛋白尿：A)的区分在原发性疾病为糖尿病以外的高血压、肾炎、多囊肾、移植肾、其它时，可以采用尿蛋白/肌酸酐(Cr)比如下分类。

A1：正常(小于0.15g/gCr)

A2：轻度蛋白尿(0.15～0.49g/gCr)

A3：重度蛋白尿(0.50g/gCr以上)

根据CKD诊疗指南2012(日本肾脏学会刊物2012)，慢性肾脏病(CKD)的重症度分类采用上述C、G和A，例如，表述为糖尿病G2A3、慢性肾炎G3bA1等。

然而，考虑到以往慢性肾脏病的重症度仅由按GFR区分的期来表述，也可以像以往那样将慢性肾脏病的重症度用G1、G2、G3a、G3b、G4和G5这样的期来表述。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向重症度低的早期慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G3b期以下、优选为G2期或其以下的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G2期～G3b期(例如G2期和G3a期；或者G2期、G3a期和G3b期)的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G3b期以下且轻度蛋白尿的慢性肾脏病患者、优选为G2期且轻度蛋白尿的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G2期～G3b期(例如G2期和G3a期；或者G2期、G3a期和G3b期)且轻度蛋白尿的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G3b期以下且尿中蛋白排泄量小于3.5g/gCr的慢性肾脏病患者、优选为G2期且尿中蛋白排泄量小于3.5g/gCr的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向G2期～G3b期(例如G2期和G3a期；或者G2期、G3a期和G3b期)且尿中蛋白排泄量小于3.5g/gCr的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向进行性的慢性肾脏病患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向随机尿中的白蛋白量为0.1～1000mg/gCr、优选为1～500mg/gCr、更优选为1～300mg/gCr的慢性肾脏病患者(例如G2期～G3b期的慢性肾脏病患者)给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向随机尿中的蛋白量为0.1～1500mg/gCr、优选为1～1000mg/gCr、更优选为1～500mg/gCr的慢性肾脏病患者(例如G2期～G3b期的慢性肾脏病患者)给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向晨尿中的白蛋白量为0.1～1000mg/gCr、优选为1～500mg/gCr、更优选为1～200mg/gCr的慢性肾脏病患者(例如G2期～G3b期的慢性肾脏病患者)给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向按照CKD诊疗指南实施治疗的患者给药。例如，向按照CKD诊疗指南实施血压管理(给予ARB或ACE抑制剂等RA系抑制剂、利尿剂、钙拮抗剂等)、蛋白尿对策(给予RA系抑制剂等)、血糖值管理(给予α-葡萄糖苷酶抑制剂等)、脂质管理(给予他汀类药物、贝特类药物等)、贫血管理(给予促红细胞生成素等)和/或骨·矿物质对策(给予双膦酸盐等)的患者给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物可以与降压药(例如，ARB、ACE抑制剂、利尿剂、钙拮抗剂)并用。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物可以与将来自石油系烃的球形微粒多孔碳在高温下进行氧化和还原处理而得的球形吸附炭(以KREMEZIN(注册商标)在日本销售)并用。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物向重症度低的早期慢性肾脏病患者(例如G3b期以下，优选为G2期～G3b期，更优选为G2期和G3a期，更进一步优选为G2期的慢性肾脏病患者)给药，在该患者中显示出降低随机尿中白蛋白的作用、降低晨尿中白蛋白的作用、降低随机尿中蛋白的作用、增加净酸排泄的作用、保护肾功能的作用或者减轻对肾的膳食酸负荷的作用。该实施方式中，本发明提供的药物组合物可以为用于保护肾功能的药物组合物或用于减轻对肾的膳食酸负荷的药物组合物。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于保护肾功能的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物以各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、分成1日1～5次、优选分成1日3次的方式进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于保护肾功能的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，1个给药单位(优选为1片的片剂)中含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，将1日3个给药单位～6个给药单位分成1日3次进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于减轻对肾的膳食酸负荷的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物以各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、分成1日1～5次、优选分成1日3次的方式进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于减轻对肾的膳食酸负荷的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，1个给药单位(优选为1片的片剂)中含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，将1日3个给药单位～6个给药单位分成1日3次进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物以各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、分成1日1～5次、优选分成1日3次的方式进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，1个给药单位(优选为1片的片剂)中含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，将1日3个给药单位～6个给药单位分成1日3次进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于对早期慢性肾脏病患者降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物以各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、分成1日1～5次、优选分成1日3次的方式进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于对早期慢性肾脏病患者降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，1个给药单位(优选为1片的片剂)中含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，将1日3个给药单位～6个给药单位分成1日3次进行口服给药。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于降低尿中蛋白量或抑制伴随慢性肾脏病的进展引起的尿中蛋白量的增加的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物以各自为0.5～1.5g/日且合计为1～3g/日、分成1日1～5次、优选分成1日3次的方式进行口服给药。在此，用语“尿中”的“尿”可以为“晨尿”。另外，用语“尿中蛋白”可以为“尿中白蛋白”。

一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是含有用于降低尿中蛋白量或抑制伴随慢性肾脏病的进展引起的尿中蛋白量的增加的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为有效成分的药物组合物，1个给药单位(优选为1片的片剂)中含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，将1日3个给药单位～6个给药单位分成1日3次进行口服给药。在此，用语“尿中”的“尿”可以为“晨尿”。另外，用语“尿中蛋白”可以为“尿中白蛋白”。

作为其它本发明的实施方式的例子，可举出以下内容。

＜1-1＞一种保护哺乳类对象(例如人)的肾功能的方法，包括向需要保护肾功能的对象给与有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的步骤；

＜1-2＞一种减轻对哺乳类对象(例如人)的肾的膳食酸负荷的方法，包括向需要减轻对肾的膳食酸负荷的对象给与有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的步骤；

＜1-3＞一种使哺乳类对象(例如人)降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的方法，包括向需要降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄的对象给与有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的步骤；

＜2-1＞一种柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物，用于保护肾功能；

＜2-2＞一种柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物，用于减轻对肾的膳食酸负荷；

＜2-3＞一种柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物，用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄；

＜2-4＞用于＜2-1＞所述的应用的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物，进一步用于保护肾功能；

＜3-1＞一种含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的药物组合物，用于保护肾功能；

＜3-2＞一种含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的药物组合物，用于减轻对肾的膳食酸负荷；

＜3-3＞一种含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的药物组合物，用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄；

＜3-4＞用于＜3-1＞所述的应用的药物组合物，进一步用于保护肾功能；

＜4-1＞一种用于制造药物组合物的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的应用，上述药物组合物用于保护肾功能；

＜4-2＞一种用于制造药物组合物的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的应用，上述药物组合物用于减轻对肾的膳食酸负荷；以及

＜4-3＞一种用于制造药物组合物的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的应用，上述药物组合物用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、或增加净酸排泄。

2.食品组合物

一个实施方式中，本发明提供的食品组合物含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物，发挥降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷的效果。

柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物可以采用上述“1.药物组合物”中记载的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。作为柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的例子，可举出柠檬酸的药学上可接受的盐(例如，柠檬酸碱金属盐或其水合物或它们的混合物)作为柠檬酸的食品可接受的盐，优选为柠檬酸钾的一水合物(C₆H₅K₃O₇·H₂O)和柠檬酸钠的二水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)的混合物、或者柠檬酸钠的二水合物。

本发明提供的食品组合物中的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的含量可以根据食品的种类适当地决定。作为食品组合物的例子，可举出特定保健用食品、功能性食品、医院患者用食品、补充剂。作为这些食品组合物的形态，只要为含有用于发挥上述效果的有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物且可以口服摄取的形态，就没有特别限定，可以为通常的饮食品的形态，也可以作为适用于上述药物组合物的制剂中适合口服给药的制剂，例如片剂、胶囊剂、混悬剂等制剂提供。这些制剂的构成和制造方法可以直接采用本说明书中上述“1.药物组合物”中记载的药物制剂的构成和制造方法，此外也可以采用药物的制剂技术的领域中本身就公知的制剂技术。

例如，为特定保健用食品、功能性食品、医院患者用食品或补充剂的情况下，作为1顿的食品，可以含有合计为1～3g的1/3量的柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物作为有效成分。特定保健用食品、功能性食品、医院患者用食品或补充剂以片剂的形式提供时，例如，每1片的300mg～600mg的片剂中可以含有70～80重量％的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

本发明提供的食品组合物可以不进行制剂化，以通常的饮食品的形态提供时，本领域技术人员可以根据该食品的种类适当地制造，例如，可以通过在食品材料中配合柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物(例如柠檬酸钾和/或柠檬酸钠)来制造。作为上述饮食品的形态，可举出饮料、酱油、牛奶、酸奶、味噌等液体或乳状或糊状食品；果冻、软糖等半固体食品；糖果、口香糖、豆腐、补充剂等固体食品；或粉末状食品等。

作为饮料，可举出果汁·果实饮料、咖啡饮料、乌龙茶饮料、绿茶饮料、红茶饮料、麦茶饮料、蔬菜饮料、属于软饮料的碳酸饮料、含果实提取物的饮料、含蔬菜提取物的果汁、近水饮料、运动饮料、减肥饮料等。

饮料中可以单独或组合抗氧化剂、香料、各种酯类、有机酸类、有机酸盐类、无机酸类、无机酸盐类、无机盐类、色素类、乳化剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、酸味剂、果汁提取物类、蔬菜提取物类、花蜜提取物类、pH调节剂、品质稳定剂等添加剂来配合。

本发明提供的食品组合物可以与上述“1.药物组合物”中记载的药物组合物的使用方法同样地使用，此外可以在不以疾病的治疗或预防为目的的范围内使用。即，将本发明涉及的食品组合物中含有的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物作为基准时，可以以食品组合物中的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的使用量与上述药物组合物中含有的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物等量的方式用于上述药物组合物的适用对象。另外，一个实施方式中，本发明涉及的“食品组合物”针对不具有“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的对象(例如人或其它的哺乳动物)，即处于“健康的”或“正常的”状态的对象(例如人或其它的哺乳动物)，用于维持或增进“健康的”或“正常的”状态。此外，针对“在意尿中蛋白或肾脏健康的健康人”或“在意对肾的膳食酸负荷的健康人”，用于维持或增进“健康的”或“正常的”状态。这种情况下，无论上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物是药物组合物的成分或是食品组合物的成分，上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物其本身的药理效果基本上是相同的，因此上述食品组合物的用量和用法可以根据所期待的效果，以上述柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物为基准，适当地调整。

将针对不具有“病态的”或“异常的”症状、状态或疾病的对象(例如人或其它的哺乳动物)，即处于“健康的”或“正常的”状态的对象(例如人或其它的哺乳动物)，用于维持或增进“健康的”或“正常的”状态的食品组合物有时特别称为“功能性食品”。

上述“1.药物组合物”中记载的“给药”这个用语也可以用于本发明的“食品组合物”，且对于本发明涉及的“食品组合物”，可以将用语“给药”解读为“摄取”。因此，例如，用语“进行给药”、“被给药”等可以根据前后文的逻辑性进行词形变化而解读为“使摄取”、“进行摄取”、“被摄取”等。

因此，作为本发明的食品组合物的实施方式，可举出以下方式。

(1-1)一种用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷的食品组合物，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物；

(2-1)一种降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白或保护肾功能的方法，使需要降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白或保护肾功能的对象摄取含有有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的食品组合物；

(2-2)根据(2-1)所述的方法，其中，需要降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白或保护肾功能的对象为在意尿中蛋白、肾脏健康的健康人；

(2-3)一种增加净酸排泄的方法，使需要增加净酸排泄的对象摄取含有有效量的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的食品组合物；

(2-4)根据(2-3)所述的方法，其中，需要增加净酸排泄的对象为在意对肾的膳食酸负荷的健康人；

(3-1)一种含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的食品组合物，用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷；以及

(4-1)一种用于制造食品组合物的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物的应用，上述食品组合物用于降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷。

本发明涉及的食品组合物优选在其包装、容器或说明书上标明降低随机尿中白蛋白、降低晨尿中白蛋白、降低随机尿中蛋白、增加净酸排泄、保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷的效果。

以下，通过实施例对本发明进一步进行说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例

为了研究口服给药作为口服碱化剂的柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂和小苏打制剂是否能够发挥降低随机尿中白蛋白的作用、降低晨尿中白蛋白的作用、降低随机尿中蛋白的作用、以及增加净酸排泄的作用，实施了人临床试验。

1.方法

将G2期～G3b期的慢性肾脏病患者(eGFR：30～89ml/min/1.73m²)93名随机分成柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组(A组：31名)、小苏打(碳酸氢钠)制剂给药组(B组：31名)和对照药组(C组：31名)。以年龄、性别、糖尿病的有无、eGFR均衡的方式将患者分配到各组。各组中，根据“CKD诊疗指南-治疗总结”进行治疗(以下称为标准治疗)。

对照药组没有给予碱化剂。对A组，将含有柠檬酸钾(C₆H₅K₃O₇·H₂O)231.5mg和柠檬酸钠水合物(C₆H₅Na₃O₇·2H₂O)195.0mg的片剂以1日3片、1日3次(早上、中午、晚上)、24周的方式口服给药。应予说明，经时进行晨尿的pH管理，在晨尿小于pH6.5的病例中，可以根据医生的判断适当地增量至1日6片、1日3次(早上、中午、晚上)。对B组，将含有碳酸氢钠500mg的片剂以1日3片、1日3次(早上、中午、晚上)、24周的方式口服给药。应予说明，经时进行晨尿的pH管理，在晨尿小于pH6.5的病例中，可以根据医生的判断适当地增量至1日6片、1日3次(早上、中午、晚上)。

在给药开始前、给药开始后6周、12周、24周采集晨尿和血液，将各样本在-80℃保存。

使用免疫比浊法、比色法测定随机尿中白蛋白浓度、晨尿中白蛋白浓度、随机尿中蛋白浓度。

用下式求出尿中阴离子间隙(U-Anion gap)、尿中可滴定酸浓度(U-Titratableacid)、尿中氨浓度(U-NH₄)，算出净酸排泄量(U-NAE)。

净酸排泄量＝尿中氨浓度+尿中可滴定酸浓度－尿中碳酸氢根离子

尿中氨浓度＝(浸透压－2X(尿中Na浓度+尿中K浓度)+尿中尿素氮浓度/2.8+尿中葡萄糖浓度/18)/2

尿中Na浓度和尿中K浓度的单位为[mEq/L]，尿中尿素氮浓度和尿中葡萄糖浓度的单位为[mg/dL]

尿中可滴定酸浓度＝尿中氨浓度+阴离子间隙

尿中阴离子间隙＝尿中Na浓度+尿中K浓度－尿中Cl浓度

尿中的肌酸酐浓度通过酶法测定。

统计解析在组间比较时使用曼-惠特尼检验，在经时变化的比较时使用威尔科克森检验。

2.结果

根据测定结果，对A组(柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组)、B组(碳酸氢钠制剂给药组)和C组(对照药组)的各患者算出以下值：

(i)给药开始前的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白、随机尿中蛋白、尿中净酸排泄和尿中碳酸氢根离子的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值

(ii)给药开始后6周、12周、24周的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白、随机尿中蛋白、尿中净酸排泄和尿中碳酸氢根离子的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值

(iii)给药开始后6周、12周、24周的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白和随机尿中蛋白的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白和随机尿中蛋白的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值之比(给药开始后6周、12周、24周的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白和随机尿中蛋白的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值/给药开始前的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白和随机尿中蛋白的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值)

(iv)给药开始后6周、12周、24周的随机尿中白蛋白、晨尿中白蛋白、随机尿中蛋白、尿中净酸排泄和尿中碳酸氢根离子的各浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前相比的变化量

然后，对于上述(i)～(iv)，算出各组的平均值和SD。

将结果式于下表。应予说明，将A组：柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组记载为“柠檬酸盐”，将B组：碳酸氢钠制剂给药组记载为“碳酸氢盐”。

表1-1-1-1：随机尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值(mg/gCr)，

表1-1-1-2：给药开始后6周、12周、24周的随机尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前的随机尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值之比(％)，

表1-1-1-3：随机尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前相比的变化量(mg/gCr)，

表1-2-1-1：随机尿中蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值(mg/gCr)，

表1-2-1-2：给药开始后6周、12周、24周的随机尿中蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前的随机尿中蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值之比(％)，

表1-2-1-3：随机尿中蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前相比的变化量(mg/gCr)，

表2-1-1-1：晨尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值(mg/gCr)，

表2-1-1-2：给药开始后6周、12周、24周的晨尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前的晨尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值之比(％)，

表2-1-1-3：晨尿中白蛋白浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前相比的变化量(mg/gCr)，

表1-3：给药开始后6周、12周、24周的尿中净酸排泄的浓度除以尿中肌酸酐浓度而得的值与给药开始前相比的变化量(mEq/gCr)。

[表1-1-1-1]

表1-1-1-1随机尿中白蛋白(mg/gCr)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0533 vs对照药(曼-惠特尼)

^bp＝0.0493，^cp＝0.0477和^dp＝0.0081 vs 0周(威尔科克森)

组间没有显著性差异(克鲁斯卡尔-沃利斯&邓恩)

(0周的组间没有显著性差异)

[表1-1-1-2]

表1-1-1-2随机尿中白蛋白(mg/gCr，％相对值、0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0093，^bp＝0.0035，^cp＝0.0410，^dp＝0.0327和^ep＝0.0931 vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^rp＝0.0059，^gp＝0.0448(克鲁斯卡尔-沃利斯)和^hp＝0.0377，ⁱp＝0.0079，^jp＝ 0.0602 vs碳酸氢盐(邓恩)

[表1-1-1-3]

表1-1-1-3随机尿中白蛋白(mg/gCr，Δ实测值、0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0751 vs对照药和^bp＝0.0258，^cp＝0.0005，^dp＝0.0097， ^ep＝0.0741 vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^fp＝0.0018，^gp＝0.0226(克鲁斯卡尔-沃利斯)和^hp＝0.0010，ip＝0.0185 vs碳酸氢盐(邓恩)

^jp＝0.0101和^kp＝0.0635 vs对照药(学生t)

^lp＝0.0025(单因素方差分析)和^mp＝0.0467 vs对照药(图基)

A组(柠檬酸盐：柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组)与B组(碳酸氢盐：碳酸氢钠制剂给药组)和C组(Control：对照药组)相比较，给药6、12和24周后的随机尿中白蛋白量为低值(参照表1-1-1-1)。A组与B组和C组相比较，6～24周的随机尿中白蛋白量为低值(参照表1-1-1-1)。对于给药6、12和24周后以及给药6～24周的随机尿中白蛋白量与给药开始前相比的变化量而言，B组和C组增加，与此相对A组下降(参照表1-1-1-3)。因此，表明了柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂的给药与碳酸氢钠制剂的给药或对照药组相比较，对保护肾功能有用。

[表1-2-1-1]

表1-2-1-1随机尿中蛋白(mg/gCr)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0181，^bp＝0.0707和^cp＝0.0970 vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^dp＝0.0334和^ep＝0.0020 vs 0周(威尔科克森)

^fp＝0.0419(克鲁斯卡尔-沃利斯)和^gp＝0.0421 vs碳酸氢盐(邓恩)

(0周的组间没有显著性差异)

[表1-2-1-2]

表1-2-1-2随机尿中蛋白(mg/gCr，％相对值vs0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0159，^bp＝0.0269， ^cp＝0.0564和^dp＝0.0915vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^cp＝0.0284(克鲁斯卡尔-沃利斯)和 ^fp＝0.0618，^gp＝0.0642 vs碳酶氧盐(邓恩)

[表1-2-1-3]

表1-2-1-3随机尿中蛋白(mg/gCr，Δ实测值vs 0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0329，^bp＝0.0258，^cp＝0.0005和^dp＝0.0097 vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^ep＝0.0018，^fp＝0.0226(克鲁斯卡尔-沃利斯)和^gp＝0，0010，^hp＝0.0185 vs碳酸氢盐(邓恩)

ⁱp＝0.0124和^jp＝0.0565 vs对照药(学生t)

^kp＝0.0033(单因素方差分析)和^lp＝0.0429 vs对照药(图基)

A组(柠檬酸盐：柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组)与B组(碳酸氢盐：碳酸氢钠制剂给药组)和C组(Control：对照药组)相比较，给药6、12和24周后的随机尿中蛋白量为低值(参照表1-2-1-1)。A组与B组和C组相比较，6～24周的随机尿中蛋白量为低值(参照表1-2-1-1)。对于给药6、12和24周后以及给药6～24周的随机尿中蛋白量与给药开始前相比的变化量而言，B组和C组增加，与此相对，A组下降(参照表1-2-1-3)。因此，表明了柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂的给药与碳酸氢钠制剂的给药或对照药组相比较，对保护肾功能有用。

[表2-1-1-1]

表2-1-1-1晨尿中白蛋白(mg/gCr)

平均值+/-SD()：中位数

组间没有显著性差异(曼-惠特尼)

^ap＝0.0179 vs 0周(威尔科克森)

组间没有显著性差异(克鲁斯卡尔-沃利斯&邓恩)

(0周的组间没有显著性差异)

[表2-1-1-2]

表2-1-1-2晨尿中白蛋白(mg/gCr，％相对值vs 0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0151和^bp＝0.0233 vs碳酸氢盐(曼-惠特尼)

^cp＝0.0487， ^dp＝0.0699(克鲁斯卡尔，沃利斯)和^ep＝0.0421，^f _p＝0.0794 vs碳酸氢盐(邓恩)

[表2-1-1-3]

表2-1-1-3晨尿中白蛋白(mg/gCr，Δ实测值vs 0周)

平均值+/-SD()：中位数

^ap＝0.0508 vs对照药和^bp＝0.0108，^cp＝0.0256， ^dp＝0.0951 vs碳酸氧盐(曼-惠特尼)

^cp＝0.0353(克鲁斯卡尔-沃利斯)和^fp＝0.0292 vs碳酸氢盐(邓恩)

^gp＝0.0272 vs对照药(学生t)

A组(柠檬酸盐：柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组)与B组(碳酸氢盐：碳酸氢钠制剂给药组)和C组(Control：对照药组)相比较，给药6、12和24周后的晨尿中白蛋白量为低值(参照表2-1-1-1)。A组与B组和C组相比较，6～24周的晨尿中白蛋白量为低值(参照表2-1-1-1)。对于给药6、12和24周后以及给药6～24周的晨尿中白蛋白量与给药开始前相比的变化量而言，B组和C组增加，与此相对A组下降(参照表2-1-1-3)。因此，表明了柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂的给药与碳酸氢钠制剂的给药或对照药组相比较，对保护肾功能有用。

[表1-3]

表1-3净酸排泄(mEq/gCr，Δ实测值vs 0周)

平均值+/-SD()：中位数

组间没有显著性差异(曼-惠特尼)

组间没有显著性差异(克鲁斯卡尔-沃利斯&邓恩)

A组(柠檬酸盐：柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂给药组)与B组(碳酸氢盐：碳酸氢钠制剂给药组)和C组(Control：对照药组)相比较，对于给药6、12和24周后以及给药6～24周的净酸排泄与给药前相比的变化量而言，B组和C组下降，与此相对A组增加或与B组和C组相比下降量小。净酸排泄的量与给药开始前相比的变化量为高值(参照表1-3)。因此，表明了柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物配合制剂的给药与碳酸氢钠制剂的给药或对照药组相比较，对减轻对肾的膳食酸负荷有用。

产业上的可利用性

利用本发明提供的药物组合物或食品组合物等，能够在哺乳动物中保护肾功能或减轻对肾的膳食酸负荷。

Claims (9)

1.一种用于保护肾功能的药物组合物，其中，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

2.一种用于减轻对肾的膳食酸负荷的药物组合物，其中，含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，向早期的慢性肾脏病患者进行给药。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或者它们的水合物或它们的混合物为柠檬酸钠或其水合物、柠檬酸钾或其水合物、或者它们的混合物。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，含有柠檬酸酐。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，使尿中蛋白量降低。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，抑制伴随慢性肾脏病的进展的尿中蛋白量的增加。

8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，尿为晨尿。

9.根据权利要求6～8中任一项所述的药物组合物，其中，尿中蛋白为尿中白蛋白。