KR20220164517A - 신장 기능 보호제 - Google Patents

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KR20220164517A
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urine
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citric acid
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KR1020227036188A
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미치아키 아베
세이조 고시바
고이치로 니시오카
사토미 야마사키
데츠야 사쿠라이
도시키 나카이
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고쿠리츠다이가쿠호진 도호쿠다이가쿠
닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 본 의약 조성물의 투여에 의해서, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감이 가능하다.

Description

신장 기능 보호제
본 발명은 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 신규 의약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 기능의 보호용, 또는 신장에 대한 식사성 (食事性) 산 부하의 경감용의 의약 조성물에 관한 것이다.
본원은 2020년 3월 26일에 일본에 출원된 일본 특허출원 2020-056660호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
투석이나 이식을 필요로 하는 말기 신부전 (end-stage Kidney disease : ESKD) 환자는 세계적으로 증가하고 있다. 일본에 있어서도 증가 경향에 있어, 2014년 말의 투석 환자수는 32 만명으로 되어 있다.
이 ESKD 의 예비군으로서 인식되고 있는 것이 만성 신장병 (CKD) 이다. CKD 는, 원질환을 불문하고, 만성으로 경과하는 신장병을 포괄하는 개념으로서, 사구체 여과량 (GFR) 으로 나타내어지는 신장 기능의 저하가 있거나, 또는 신장의 장해를 시사하는 소견이 만성적 (3 개월 이상) 으로 지속되는 병태 모두를 포함하는 개념이다. CKD 는, ESKD 로의 진행 리스크일 뿐만 아니라, 심혈관 질환 (CVD) 등의 강력한 발증 리스크인 점에서, CKD 를 조기에 발견하여 적절한 치료를 행하는 것은 매우 중요하다. 지금까지 많은 CKD 치료법이 확립되어 있지만, 여전히 불충분하여 신장 보호제의 개발이 요구되고 있다.
진행된 CKD 환자에게서는 혈중의 중탄산 이온 (HCO3 -) 농도가 낮아져, 대사성 아시도시스를 발증하는 점에서, 탄산수소나트륨이나 시트르산 제제 등의 알칼리성화제가 투여된다. 그리고, 알칼리성화제인 탄산수소나트륨의 투여에 의해서 CKD 의 진행이 억제되는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1). 또, 단백질 과부하에 의해서 야기되는 네프로제 동물 모델에 있어서, 탄산수소나트륨의 경구 투여가, 산성뇨에 의한 요세관 세포 장해를 억제하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2). 또, 조기의 CKD 환자에게 알칼리성화제를 투여함으로써, 신장 장해의 진행을 억제하는 것, 및 요독증 물질의 혈중 농도를 저하시키는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2).
한편, 식사 의존성이 높은 불휘발성 산 부하가 높을수록, 만성 신장병의 진행이 빨라지는 것이 알려져 있다. 순산 배설 (Net Acid Excretion : NAE) 은, 단위 시간당 뇨 중에 배설되는 산의 정미량을 나타낸다. 순산 배설을 증가시킴으로써, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감, 특히, 만성 신장병에 있어서의 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감을 행할 수 있어, 만성 신장병의 진행을 억제하는 것을 기대할 수 있다.
그러나, CKD 의 환자에게 알칼리성화제를 투여함으로써, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감이 가능한 것은 알려져 있지 않다.
국제공개 제2018/193648호 국제공개 제2018/193752호
Brito-Ashurst, I.D., et al. : Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol., 20 : 2075-2084, 2009. Souma T., et al. : Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol., 22 : 635-648, 2011.
본 발명의 하나의 과제는, 신장 기능의 보호에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 과제는, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 유용한 의약을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 하나의 과제는, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 순산 배설의 증가, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 유용한 식품을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토를 행한 바, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 수시뇨 중 알부민의 저하 작용, 조조뇨 중 알부민의 저하 작용, 수시뇨 중 단백의 저하 작용, 및 순산 배설의 증가 작용을 가짐으로써, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 아래의 측면을 갖는다.
(1) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 기능의 보호용 의약 조성물.
(2) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용 의약 조성물.
(3) 조기의 만성 신장병 환자에게 투여되는, (1) 또는 (2) 에 기재된 의약 조성물.
(4) 뇨 중 단백량을 저하시키는 (예를 들어, 플라세보 혹은 컨트롤, 또는 그 의약 조성물의 투여 전과 비교하여 뇨 중 단백량을 저하시키는), (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) 상기 뇨 중 단백이, 뇨 중 알부민 (보다 구체적으로는, 수시뇨 중 알부민 혹은 조조뇨 중 알부민), 또는 수시뇨 중 단백인, (4) 에 기재된 의약 조성물.
(6) 상기 뇨가 조조뇨인, (4) 또는 (5) 에 기재된 의약 조성물.
(7) 만성 신장병의 진행에 수반되는, 뇨 중 단백량의 증가를 억제하는, (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(8) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 혹은 그 수화물, 시트르산칼륨 혹은 그 수화물, 또는 그것들의 혼합물인, (1) ∼ (7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(9) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물을 함유하는, (1) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) 의약 조성물이 정제인, (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 3 g/일로 투여되는, (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(12) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이 1 ∼ 1.5 g/일로 투여되는, (1) ∼ (11) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(13) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이 12 주일 이상 투여되는, (1) ∼ (12) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(14) 무수 시트르산을 함유하는, (1) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(14-1) 신장에 대한 식사성 산 부하를 경감하는, (1) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
또, 본 발명은 아래의 측면을 갖는다.
(15) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하고, 수시뇨 중 알부민의 저하용, 조조뇨 중 알부민의 저하용, 수시뇨 중 단백의 저하용, 순산 배설의 증가용, 신장 기능의 보호용 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용인 식품 조성물.
(16) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물을 함유하는, (15) 에 기재된 식품 조성물.
(17) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 또는 그 수화물인, (15) 또는 (16) 에 기재된 식품 조성물.
(18) 식품 조성물이 정제인, (15) ∼ (17) 중 어느 하나에 기재된 식품 조성물.
(19) 식품 조성물의 포장, 용기, 또는 설명서에, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 순산 배설의 증가, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 효과가 표시되어 있는, (15) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 식품 조성물.
(20) 뇨 중 단백 또는 신장의 건강이 걱정되는 건강인에게 섭취되는, (15) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 식품 조성물.
(21) 신장에 대한 식사성 산 부하가 걱정되는 건강인에게 섭취되는, (15) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 식품 조성물.
(22) 무수 시트르산을 함유하는, (15) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 식품 조성물.
본 발명이 제공하는 의약 조성물 또는 식품 조성물 등에 의해서, 포유 동물에 있어서, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 및 순산 배설의 증가가 가능하다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물 또는 식품 조성물 등에 의해서, 포유 동물에 있어서, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감이 가능하다.
1. 의약 조성물
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 유효 성분으로서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유할 수 있다.
시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 시트르산알칼리 금속염을 들 수 있다. 시트르산알칼리 금속염의 예로는, 시트르산칼륨 및 시트르산나트륨을 들 수 있고, 각각 안정적인 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 등의 수화물이어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염은, 시트르산철 (예를 들어, 시트르산제2철 또는 그 수화물) 이외이다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는, 바람직한 유효 성분의 예로는, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 의 혼합물이어도 된다. 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1수화물과 시트르산나트륨의 2수화물의 몰비를, 시트르산칼륨의 1수화물 1 에 대해서 시트르산나트륨의 2수화물을 0.01 ∼ 100 으로 할 수 있다. 시트르산칼륨 (예를 들어, 시트르산칼륨의 1수화물) 과 시트르산나트륨 (예를 들어, 시트르산나트륨의 2수화물) 의 몰비는 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 0.85 : 1.15 ∼ 1.15 : 0.85, 0.90 : 1.10 ∼ 1.10 : 0.90, 0.95 : 1.05 ∼ 1.05 : 0.95, 또는 0.99 : 1.01 ∼ 1.01 : 0.99 로 해도 되고, 1 : 1 이 바람직하다.
또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는 유효 성분의 다른 예에는, 시트르산나트륨 또는 그 수화물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 이어도 된다.
또, 본 발명이 제공하는 의약 조성물에 함유되는 유효 성분의 다른 예에는, 시트르산칼륨 또는 그 수화물을 들 수 있고, 예를 들어, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 이어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물을 함유하고 있어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 및 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산) 의 혼합물이어도 된다. 그 경우, 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산), 시트르산칼륨 및 시트르산나트륨의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 1 : 1.7 ∼ 2.3 : 1.7 ∼ 2.3, 1 : 1.9 ∼ 2.1 : 1.9 ∼ 2.1 또는 1 : 1.95 ∼ 2.05 : 1.95 ∼ 2.05 로 해도 되고, 1 : 2 : 2 가 바람직하다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O), 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 및 무수 시트르산의 혼합물이어도 된다. 그 경우, 무수 시트르산, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 의 혼합비는, 당업자가 적절히 설정할 수 있고, 예를 들어, 1 : 1.7 ∼ 2.3 : 1.7 ∼ 2.3, 1 : 1.9 ∼ 2.1 : 1.9 ∼ 2.1 또는 1 : 1.95 ∼ 2.05 : 1.95 ∼ 2.05 로 해도 되고, 1 : 2 : 2 가 바람직하다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 유효 성분은, 시트르산나트륨 또는 그 수화물과, 시트르산칼륨 또는 그 수화물의 혼합물만으로 구성되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 (예를 들어, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및, 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O)) 의 중량에 대해서 언급할 때에는, 그 중량은 건조 중량일 수 있다.
본 명세서에 있어서, [A, B 및/또는 C] 라는 표현은,「A, B 및 C 로 이루어지는 군에서 적어도 1 개 선택되는」것을 나타낸다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 신장에 대한 식사성 산 부하가 경감된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 신장 기능의 보호, 및 순산 배설의 증가 작용이 확인된다.
본 명세서에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하고, 또, 상기 증상, 상태 또는 질환을 개선하는 것, 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하는 개념이다. 여기에서,「개선」이란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을,「건강한」또는「정상적인」상태에 근접하게 하는 것 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단, 및「건강한」또는「정상적인」상태로 하는 것 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하는 개념이다. 따라서, 일 실시양태에 있어서,「개선」이란,「병적인」또는「이상한」증상 또는 상태의 지표가 되는 수치가, 상기「개선」에 따라서, 작아지거나 또는 커져, 정상적인 값에 근접하거나 또는 정상적인 값이 되는 것을 포함한다. 상기「증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행」은,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행, 및「건강한」또는「정상적인」상태로부터,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환으로의 악화 또는 진행을 포함한다. 일 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것, 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단이다. 다른 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것이다.
본 명세서에 있어서,「건강」이란, 급성 혹은 만성의 질환 또는 장해가 없는 상태를 나타내고,「정상」이란, 건강한 대상이 통상적으로 발현하는 상태에 있는 것을 나타낸다.
여기에서, 상기 증상, 상태 또는 질환은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전과 투여 후에서 비교되거나, 또는 본 발명이 제공하는 의약 조성물을 투여했을 때와, 컨트롤 혹은 플라세보를 투여했을 때가 비교된다.
본 명세서에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해 (寬解) 시키는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하고,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 악화를「억제」하는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하고, 또,「개선」을 포함하는 개념이다. 여기에서,「억제」및「개선」이란 상기한 의미를 갖는다. 일 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단이다. 다른 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것이다.
본 명세서에 있어서,「예방」이란,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환의 발증을 미연에 방지하는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하는 개념이다.
본 명세서에 있어서,「신장 기능의 보호」란, 신장 기능의 악화를 정지 혹은 감속시키는 것, 신장 기능을 유지하는 것, 신장 기능을 개선하는 것, 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하는 개념이다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」란, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전의 신장 기능과 비교하여, 투여 후의 신장 기능의 악화가 정지 혹은 감속되고 있는 것, 신장 기능이 유지되어 있는 것, 혹은 신장 기능이 개선되고 있는 것, 또는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 플라세보 투여 혹은 컨트롤과 비교하여, 신장 기능의 악화가 정지 혹은 감속되고 있는 것, 신장 기능이 유지되어 있는 것, 혹은 신장 기능이 개선되고 있는 것을 의미한다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 수시뇨 중 알부민의 양, 조조뇨 중 알부민의 양, 또는 수시뇨 중 단백의 양 (㎎/gCr) 이, 플라세보 또는 컨트롤과 비교해서 저하되는 것에 의해서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 각각, 컨트롤의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 알부민의 양에 대해서, 50 ％ 이상 98 ％ 미만, 바람직하게는 70 ％ 이상 95 ％ 이하, 보다 바람직하게는 85 ％ 이상 95 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 조조뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 각각, 컨트롤의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 조조뇨 중 알부민의 양에 대해서, 20 ％ 이상 95 ％ 미만, 바람직하게는 40 ％ 이상 90 ％ 이하, 보다 바람직하게는 60 ％ 이상 90 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 단백의 양 (㎎/gCr) 이, 각각, 컨트롤의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 단백의 양에 대해서, 50 ％ 이상 98 ％ 미만, 바람직하게는 60 ％ 이상 95 ％ 이하, 보다 바람직하게는 70 ％ 이상 90 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 수시뇨 중 알부민의 양, 조조뇨 중 알부민의 양, 또는 수시뇨 중 단백의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전과 비교해서 저하되는 것에 의해서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 수시뇨 중 알부민의 양에 대해서, 각각, 60 ％ 이상 98 ％ 미만, 바람직하게는 70 ％ 이상 95 ％ 이하, 보다 바람직하게는 85 ％ 이상 95 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 조조뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 조조뇨 중 알부민의 양에 대해서, 각각, 40 ％ 이상 95 ％ 미만, 바람직하게는 60 ％ 이상 90 ％ 이하, 보다 바람직하게는 70 ％ 이상 90 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 단백의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 수시뇨 중 단백의 양에 대해서, 각각, 75 ％ 이상 98 ％ 미만, 바람직하게는 80 ％ 이상 98 ％ 이하, 보다 바람직하게는 85 ％ 이상 95 ％ 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 수시뇨 중 알부민의 양에 대한 변화량으로서, 각각, -60 ㎎/gCr 이상 -3 ㎎/gCr 이하, 바람직하게는 -50 ㎎/gCr 이상 -5 ㎎/gCr 이하, 보다 바람직하게는 -40 ㎎/gCr 이상 -10 ㎎/gCr 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 조조뇨 중 알부민의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 조조뇨 중 알부민의 양에 대한 변화량으로서, 각각, -60 ㎎/gCr 이상 -5 ㎎/gCr 이하, 바람직하게는 -50 ㎎/gCr 이상 -5 ㎎/gCr 이하, 보다 바람직하게는 -40 ㎎/gCr 이상 -10 ㎎/gCr 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장 기능의 보호」는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 수시뇨 중 단백의 양 (㎎/gCr) 이, 투여 전의 수시뇨 중 단백의 양에 대한 변화량으로서, 각각, -60 ㎎/gCr 이상 -0.5 ㎎/gCr 이하, 바람직하게는 -50 ㎎/gCr 이상 -1 ㎎/gCr 이하, 보다 바람직하게는 -30 ㎎/gCr 이상 -5 ㎎/gCr 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장에 대한 식사성 산 부하의 경감」이란, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 전의 신장에 대한 식사성 산 부하와 비교하여, 투여 후의 신장에 대한 식사성 산 부하가 경감되는 것을 의미하거나, 또는, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 플라세보 투여 혹은 컨트롤과 비교하여, 신장에 대한 식사성 산 부하가 경감되는 것을 의미한다.
일 실시양태에 있어서,「신장에 대한 식사성 산 부하의 경감」은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여에 의해서, 순산 배설의 양 (mEq/gCr) 이, 컨트롤과 비교하여 증가하는 것에 의해서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장에 대한 식사성 산 부하의 경감」은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 순산 배설의 양 (mEq/gCr) 이, 각각, 컨트롤의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 순산 배설의 양에 대한 변화량으로서, 각각, 0.3 mEq/gCr 이상 30 mEq/gCr 이하, 바람직하게는 0.3 mEq/gCr 이상 10 mEq/gCr 이하, 보다 바람직하게는 1 mEq/gCr 이상 10 mEq/gCr 이하인 점에서 평가될 수 있다.
일 실시양태에 있어서,「신장에 대한 식사성 산 부하의 경감」은, 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 투여 6 주 후, 투여 12 주 후 및 투여 24 주 후의 순산 배설의 양 (mEq/gCr) 이, 투여 전의 순산 배설의 양에 대한 변화량으로서, 각각, 바람직하게는 0.3 mEq/gCr 이상 10 mEq/gCr 이하, 보다 바람직하게는 1 mEq/gCr 이상 5 mEq/gCr 이하인 점에서 평가될 수 있다.
본 명세서에 있어서,「뇨 중」이란, 예를 들어「조조뇨 중」을 의미한다. 본 명세서에 있어서,「조조뇨」란, 기상하여 최초의 뇨를 나타내고,「수시뇨」란, 상기「조조뇨」이외의 뇨를 나타낸다.
이와 같은 본 발명이 제공하는 의약 조성물의 특징에 의해서, 일 측면에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장 기능의 보호용 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
또, 다른 측면에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 수시뇨 중 알부민의 저하제, 조조뇨 중 알부민의 저하제, 수시뇨 중 단백의 저하제, 및 순산 배설의 증가제일 수 있다.
수시뇨 중 알부민의 저하는, 수시뇨 중의 알부민 농도의 저하, 또는 수시뇨 중의 알부민량의 저하일 수 있다.
조조뇨 중 알부민의 저하는, 조조뇨 중 알부민 농도의 저하, 또는 조조뇨 중의 알부민량의 저하일 수 있다.
수시뇨 중 단백의 저하는, 수시뇨 중 단백 농도의 저하, 또는 수시뇨 중 단백량의 저하일 수 있다.
순산 배설의 증가는, 순산 배설 농도의 증가, 또는 순산 배설량의 증가일 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 경구 또는 비경구로 투여되고, 비경구 투여의 예에는, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 경비 투여, 직장 투여, 골수강내 투여, 복강내 투여, 국소 투여를 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을, 그대로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수), 및 필요한 경우에는 그 밖의 첨가제 (예를 들어, pH 조정제, 계면 활성제, 용해 보조제, 보존제, 유화제, 등장화제, 안정화제) 와 혼합하여 조제되어도 되고, 정제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제제일 수 있다. 예를 들어, 정제로 하려면, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크) 등과 혼합하여 제제화해도 된다.
본 발명에 관련된 정제에 대해서, 아래에 보다 상세하게 설명한다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이다. 본 발명이 제공하는 정제는, 유효 성분 (예를 들어, 시트르산칼륨 또는 그 수화물 ; 시트르산나트륨 또는 그 수화물 ; 또는 시트르산칼륨의 1수화물 및 시트르산나트륨의 2수화물의 혼합물) 외에, 제약 분야에 있어서 관용의, 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유해도 된다. 이와 같은 첨가제의 예로는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 유동화제, 교미제, 활택제, pH 조정제, 계면 활성제, 안정화제 및 향료를 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 유효 성분의 함량은, 정제에 대해서 10 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 90 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 60 ∼ 85 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 부형제의 예에는, 젖당 (예를 들어, 젖당 수화물, 무수 젖당), 글루코오스, 자당, 과당, 말토오스 등의 당류, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, D-만니톨 등의 당알코올류, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분), 결정 셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘, 락트산칼슘 및 에틸셀룰로오스를 들 수 있고, 특히 결정 셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 부형제의 함량은, 정제에 대해서 1 ∼ 95 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 80 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 20 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 결합제의 예에는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 알파화 전분 (예를 들어, 부분 알파화 전분), 한천 및 젤라틴을 들 수 있고, 특히 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 결합제의 함량은, 정제에 대해서 0.1 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 붕괴제의 예에는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분 (예를 들어, 밀 전분, 옥수수 전분, 부분 알파화 전분) 및 카르멜로오스를 들 수 있고, 특히 부분 알파화 전분이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 붕괴제의 함량은, 정제에 대해서 0.3 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 유동화제의 예에는, 경질무수 규산, 탤크 및 메타규산알루민산마그네슘을 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 유동화제의 함량은, 정제에 대해서 0.03 ∼ 3 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 3 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 교미제의 예에는, 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산), 말산, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산, 아스코르브산 등의 산미료 (단, 상기 교미제는, 본 발명에 관련된 유효 성분에 포함되지 않는다), 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐 (등록상표), 스테비아, 토마틴 및 수크랄로오스 등의 감미료를 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 교미제의 함량은, 정제에 대해서 0.03 ∼ 3 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 3 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 활택제의 예에는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 경질 무수 규산, 자당 지방산 에스테르, 카르나우바납, 마크로골 및 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 특히 스테아르산마그네슘이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 활택제의 함량은, 정제에 대해서 0.1 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 0.3 ∼ 10 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 pH 조정제의 예에는, 시트르산, 인산염 (예를 들어, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨), 탄산염 (예를 들어, 탄산마그네슘, 탄산나트륨), 타르타르산염, 푸마르산염, 아세트산염 및 아미노산염 (단, 상기 pH 조정제는, 본 발명에 관련된 유효 성분에 포함되지 않는다) 을 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 pH 조정제의 함량은, 정제에 대해서 0.1 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 0.3 ∼ 10 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 계면 활성제의 예에는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 스테아르산폴리옥실, 마크로골 및 폴록사머를 들 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 계면 활성제의 함량은, 정제에 대해서 0.01 ∼ 3 중량％, 바람직하게는 0.03 ∼ 1 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 0.03 ∼ 0.5 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 안정화제의 예에는, 시트르산 (예를 들어, 무수 시트르산), 말산, 아세트산, 타르타르산, 말레산, 아스코르브산, 에데트산나트륨, 토코페롤 (단, 상기 안정화제는, 본 발명에 관련된 유효 성분에 포함되지 않는다) 을 들 수 있고, 특히 무수 시트르산이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 안정화제의 함량은, 정제에 대해서 0.01 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 중량％ 여도 되고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 향료의 예에는, 레몬, 오렌지, 그레이프프루트 등의 감귤계 향료, 페퍼민트, 스피어민트 및 멘톨을 들 수 있고, 정제 중에 적당량 (예를 들어, 정제에 대해서, 0.01 ∼ 1 중량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 0.1 중량％) 함유할 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 있어서의, 유효 성분 및 약학적으로 허용되는 첨가제의 합계 함량은, 정제에 대해서 100 중량％ 를 초과하지 않는다.
본 발명이 제공하는 정제는, 상기한 성분을 함유하고, 코팅층을 실시하지 않은 소정 (素錠) 으로 할 수도 있고, 코팅층을 실시한 필름 코팅정으로 할 수도 있다. 코팅층의 함량은, 당업자가 적절히 설정할 수 있는데, 예를 들어, 소정에 대해서 0.1 ∼ 10 중량％ 여도 된다. 코팅층에는, 코팅 기제 외에, 가소제, 착색제나 광택화제 등을 적절히 함유할 수 있다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 코팅 기제의 예에는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산코폴리머 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있고, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다. 본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 코팅 기제의 함량은, 정제에 대해서 0.01 ∼ 10 중량％, 바람직하게는 0.3 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 코팅 가소제의 예에는, 시트르산트리에틸, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 트리아세틴, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어, 마크로골 6000) 을 들 수 있고, 특히 마크로골 6000 이 바람직하다. 본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 코팅 가소제의 함량은, 정제에 대해서 0.01 ∼ 1 중량％, 바람직하게는 0.03 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 코팅 착색제의 예에는, 산화티탄, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 흑산화철, 식용 청색 2 호 및 식용 청색 2 호 알루미늄 레이크를 들 수 있다. 본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 코팅 착색제의 함량은, 정제에 대해서 0.01 ∼ 1 중량％, 바람직하게는 0.03 ∼ 3 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 정제에 사용될 수 있는 코팅 광택화제의 예에는, 카르나우바납을 들 수 있다. 본 발명이 제공하는 정제에 있어서의 코팅 광택화제의 함량은, 정제에 대해서 0.0001 ∼ 0.1 중량％, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.01 중량％ 여도 된다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 제약 분야에 있어서 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제로 하는 경우, 제조 방법에는, 유효 성분 (예를 들어, 시트르산칼륨 또는 그 수화물 ; 시트르산나트륨 또는 그 수화물 ; 또는 시트르산칼륨의 1수화물 및 시트르산나트륨의 2수화물의 혼합물) 과 첨가물을 혼합하는 혼합 공정, 조립 공정, 타정 공정 및/또는 코팅 공정을 포함할 수 있다.
혼합 공정은, 유효 성분과 부형제, 안정화제, 붕괴제 및/또는 결합제 등의 첨가물을 혼합하는 공정을 포함할 수 있다. 또, 타정 공정 전에, 유효 성분과 첨가제를 함유하는 혼합물을, 활택제, 교미제 및/또는 향료와 혼합하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 혼합은, V 형 혼합기, W 형 혼합기, 컨테이너 믹서, 텀블러 혼합기, 교반 혼합기 등을 사용하여 행할 수 있다.
조립 공정은, 제약 분야에 있어서 공지된 조립 방법에 의해서 행할 수 있다. 조립 방법의 예에는, 건식 조립법, 습식 조립법, 유동층 조립법을 들 수 있다.
일 실시양태로서, 혼합 공정에서 얻어진 혼합물이나 조립 공정에서 얻어진 조립물은, 적절히 분쇄 및/또는 체 분급함으로써, 원하는 입자경을 갖는 혼합물이나 조립물이 될 수 있다. 분쇄는, 예를 들어, 볼 밀, 제트 밀, 해머 밀 등의 제약 분야에 있어서 공지된 분쇄기로 행할 수 있다. 체 분급은, 16 mesh 체 (눈금 간격 1000 ㎛) ∼ 32 mesh 체 (눈금 간격 500 ㎛) 등을 사용하여 행할 수 있다.
타정 공정은, 제약 분야에 있어서 공지된 타정 방법에 의해서 행할 수 있다. 타정 방법의 예에는, 직접 타정법, 건식 타정법, 습식 타정법, 외부활택 타정법을 들 수 있다. 예를 들어, 단발식 타정기나 로터리식 타정기 등의 제약 분야에 있어서 공지된 타정기를 사용하여, 상기한 공정에서 얻어진 혼합물이나 조립물을 타정할 수 있다. 단발식 타정기, 로터리식 타정기 등을 사용하는 경우에는, 1 kN ∼ 30 kN 의 타정압을 채용할 수 있다.
코팅 공정은, 제약 분야에 있어서 공지된 방법에 의해서 행할 수 있다. 예를 들어, 코팅 기제와, 가소제, 착색제나 광택화제 등을 적절히 함유시킨 코팅액을 소정의 외측에 스프레이 코팅함으로써 행할 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 정제는, 유효 성분, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스 및/또는 포도당), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 안정화제 (예를 들어, 무수 시트르산), 붕괴제 (예를 들어, 전분 (예를 들어, 부분 알파화 전분) 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)) 및 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘) 를 혼합하고, 타정함으로써 소정을 얻고 ; 그 소정의 외측에, 코팅 기제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 PVP) 와, 가소제 (예를 들어, 시트르산트리에틸 및/또는 마크로골 6000), 착색제 (예를 들어, 삼이산화철 및/또는 산화티탄) 나 광택화제 (예를 들어, 카르나우바납) 를 함유하는 코팅층을 형성함으로써 제조할 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 얻어지는 정제의 경도는, 10 ∼ 200 N, 바람직하게는 30 ∼ 150 N 일 수 있다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물 중의 유효 성분의 양은 적절히 설정될 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물 중의 유효 성분의 양은, 유효 성분의 투여량이 인간에게 투여함으로써 통풍 또는 고요산혈증에 있어서의 산성뇨가 개선되는 양, 또는, 그보다 적은 양이 되도록 설정되어도 되고, 예를 들어, 통풍 또는 고요산혈증에 있어서의 산성뇨의 개선에 대해서 일본에서 인가되어 있는 1 일 용량 (예를 들어, 유효 성분이 시트르산 제제인 경우 : 1 정 중에 시트르산칼륨 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 회 2 정, 1 일 3 회 경구 투여) 의 1 ∼ 50 ％, 또는 10 ∼ 20 ％ 가 되도록 설정되어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 1 정제 중에, 유효 성분으로서의 시트르산칼륨 1수화물 또는 시트르산나트륨 2수화물을 10 ㎎ ∼ 1 g, 바람직하게는 100 ㎎ ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 400 ㎎ ∼ 500 ㎎ 을 함유해도 된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 1 정제 중에, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 10 ㎎ ∼ 300 ㎎ 이고, 합계 20 ㎎ ∼ 600 ㎎ 함유해도 되며, 바람직하게는 각각 150 ∼ 250 ㎎이고, 합계 400 ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 각각 190 ∼ 240 ㎎ 이고, 합계 400 ∼ 450 ㎎ 을 함유해도 된다.
일 실시양태로서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은 정제이고, 유효 성분으로서, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 첨가제로서, 무수 시트르산, 결정 셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 하이프로멜로오스, 마크로골 6000, 산화티탄 및 카르나우바납을 함유해도 된다.
일 실시양태로서, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 투여 단위로 해도 된다.
본 명세서에 있어서,「투여 단위」란, 제제의 단위를 나타내고,「1 투여 단위」란, 제제의 최소 단위를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 정제이면, 투여 단위는 각 정제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 정제를 나타낸다. 주사제이면, 투여 단위는, 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제이고, 1 투여 단위는, 1 개의 앰플 또는 바이알 등의 밀봉 용기에 넣어진 주사제를 나타낸다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물이, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 투여되는 경우, 1 회당, 1 또는 2 이상의 상기 투여 단위가 투여되어도 되고, 상기 1 투여 단위가 분할되어 투여되어도 된다.
유효 성분의 투여량은, 유효 성분의 종류, 투여 방법, 투여 대상의 연령, 체중, 성별, 증상, 약제에 대한 감수성 등에 따라서 적절히 결정되지만, 증상의 개선 상황에 따라서 투여량을 조절해도 된다.
일 실시양태에 있어서, 유효 성분의 투여량은, 유효 성분을 경구 투여함으로써 인간의 뇨 (예를 들어, 조조뇨) 의 pH 가, pH 5.2 ∼ pH 7.4, pH 5.2 ∼ pH 6.8, pH 5.5 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.5, pH 5.8 ∼ pH 6.2, pH 5.8 이상 pH 6.2 미만, pH 6.0 ∼ pH 6.5, pH 6.0 ∼ pH 6.4, pH 6.0 ∼ pH 6.3, pH 6.0 ∼ pH 6.2, pH 6.0 이상 pH 6.2 미만, pH 6.1 ∼ pH 6.3, pH 6.2 ∼ 6.8, pH 6.2 ∼ pH 6.5 또는 pH 6.5 ∼ 6.8 이 되는 투여량이어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 유효 성분의 투여량은, 유효 성분을 경구 투여함으로써 인간의 뇨 (예를 들어, 조조뇨) 의 pH 가, 투여 6 주, 12 주 또는 24 주 후에서, pH 5.2 ∼ pH 7.4, pH 5.2 ∼ pH 6.8, pH 5.5 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.8, pH 5.8 ∼ pH 6.5, pH 5.8 ∼ pH 6.2, pH 5.8 이상 pH 6.2 미만, pH 6.0 ∼ pH 6.5, pH 6.0 ∼ pH 6.4, pH 6.0 ∼ pH 6.3, pH 6.0 ∼ pH 6.2, pH 6.0 이상 pH 6.2 미만, pH 6.1 ∼ pH 6.3, pH 6.2 ∼ 6.8, pH 6.2 ∼ pH 6.5 또는 pH 6.5 ∼ 6.8 이 되는 투여량이어도 된다.
일 실시양태에 있어서, 유효 성분으로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물의 혼합물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.1 ∼ 5 g/일로 합계 0.2 ∼ 10 g/일, 각각 0.1 ∼ 3 g/일로 합계 0.2 ∼ 6 g/일, 각각 0.5 ∼ 3 g/일로 합계 1 ∼ 6 g/일, 바람직하게는 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 각각 1 ∼ 1.5 g/일로 합계 2 ∼ 3 g/일, 또는 각각 0.5 ∼ 1 g/일로 합계 1 ∼ 2 g/일을 투여해도 되고, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 투여해도 된다.
일 실시양태에 있어서, 유효 성분으로서 시트르산칼륨 1수화물 또는 시트르산나트륨 2수화물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 1 ∼ 10 g/일, 1 ∼ 6 g/일, 2 ∼ 5.5 g/일, 1 ∼ 3 g/일, 2 ∼ 3 g/일 또는 1 ∼ 1.5 g/일을 투여해도 되고, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 투여해도 된다.
일 실시양태에 있어서, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물은, 장기로 투여되어도 되고, 예를 들어, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 6 주일, 8 주일, 10 주일, 12 주일, 24 주일, 40 주일, 60 주일, 80 주일, 100 주일, 120 주일, 1 주일 이상, 2 주일 이상, 3 주일 이상, 6 주일 이상, 8 주일 이상, 10 주일 이상, 12 주일 이상, 24 주일 이상, 40 주일 이상, 60 주일 이상, 80 주일 이상, 100 주일 이상, 120 주일 이상, 6 주일 이상 24 주일 이하, 12 주일 이상 24 주일 이하, 6 주일 이상 30 주일 이하, 12 주일 이상 30 주일 이하, 6 주일 이상 40 주일 이하, 12 주일 이상 40 주일 이하, 6 주일 이상 60 주일 이하, 12 주일 이상 60 주일 이하, 6 주일 이상 80 주일 이하, 12 주일 이상 80 주일 이하, 6 주일 이상 100 주일 이하, 12 주일 이상 100 주일 이하, 6 주일 이상 120 주일 이하 또는 12 주일 이상 120 주일 이하에서 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 6 주일의 연속 투여, 12 주일의 연속 투여, 및/또는 24 주일의 연속 투여에 의해서, 신장병 환자에게 유익한 효과 (예를 들어, 수시뇨 중 알부민의 저하 효과, 조조뇨 중 알부민의 저하 효과, 수시뇨 중 단백의 저하 효과, 순산 배설의 증가 효과, 신장 기능의 보호 효과, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 효과) 가 검출될 수 있다.
일 실시양태로서 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장병에 걸린 인간에게 투여된다. 신장병은 특별히 언급이 없는 한, 급성 신장병 및 만성 신장병을 포함한다.
급성 신장병의 예에는, 약제 (예를 들어, 비스테로이드성 항염증약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 아미노글리코시드계 항생 물질, 뉴퀴놀론계 항균약, 요오드 조영제, 시스플라틴 등의 백금 제제) 에서 기인하는 급성 신장병, 및 신허혈에서 기인하는 급성 신장병을 들 수 있다.
만성 신장병 (CKD) 은, 원질환을 불문하고, 만성으로 경과하는 신장병을 포괄하는 개념이고, 사구체 여과량 (GFR) 으로 나타내는 신장 기능의 저하가 있거나, 또는 신장의 장해를 시사하는 소견이 만성적 (3 개월 이상) 으로 지속하는 병태 모두를 포함하는 개념이다.
CKD 진료 가이드 2012 (일본 신장 학회지 2012) 에 의하면, 만성 신장병의 중증도는 원인 (Cause : C), 신장 기능 (GFR : G), 단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 분류로 평가된다.
GFR 의 구분은, 아래와 같다.
G1 : GFR 이 정상 또는 고가 (≥90 ㎖/분/1.73 ㎡)
G2 : GFR 이 정상 또는 경도 저하 (60 ∼ 89 ㎖/분/1.73 ㎡)
G3a : GFR 이 경도 ∼ 중등도 저하 (45 ∼ 59 ㎖/분/1.73 ㎡)
G3b : GFR 이 중등도 ∼ 고도 저하 (30 ∼ 44 ㎖/분/1.73 ㎡)
G4 : GFR 이 고도 저하 (15 ∼ 29 ㎖/분/1.73 ㎡)
G5 : 말기 신부전 (ESKD) (＜15 ㎖/분/1.73 ㎡)
단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 구분은, 원질환이 당뇨병인 경우, 뇨알부민/크레아티닌 (Cr) 비를 사용하여 아래와 같이 분류된다.
A1 : 정상 (30 ㎎/gCr 미만)
A2 : 미량 알부민뇨 (30 ∼ 299 ㎎/gCr)
A3 : 현성 (顯性) 알부민뇨 (300 ㎎/gCr 이상)
또, 단백뇨 (알부민뇨 : A) 에 의한 구분은, 원질환이 당뇨병 이외의 고혈압, 신장염, 다발성 낭포신, 이식 신장, 그 밖의 경우, 뇨단백/크레아티닌 (Cr) 비를 사용하여 아래와 같이 분류된다.
A1 : 정상 (0.15 g/gCr 미만)
A2 : 경도 단백뇨 (0.15 ∼ 0.49 g/gCr)
A3 : 고도 단백뇨 (0.50 g/gCr 이상)
CKD 진료 가이드 2012 (일본 신장 학회지 2012) 에 의하면, 만성 신장병 (CKD) 의 중증도 분류는, 상기 C, G 및 A 를 사용하여, 예를 들어, 당뇨병 G2A3, 만성 신장염 G3bA1 등으로 표기된다.
그러나, 종래, 만성 신장병의 중증도는, GFR 로 구분되는 스테이지만으로 표기되어 있었던 것이 고려되어, 만성 신장병의 중증도를 종래와 같이, G1, G2, G3a, G3b, G4 및 G5 라는 스테이지로 표기하는 것도 가능하게 하고 있다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 중증도가 낮은, 조기의 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하, 바람직하게는, 스테이지 G2 또는 그 이하의 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 인 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하로서, 경도 단백뇨인 만성 신장병 환자, 바람직하게는, 스테이지 G2 로서, 경도 단백뇨인 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 로서, 경도 단백뇨인 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G3b 이하로서, 뇨 중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자, 바람직하게는, 스테이지 G2 로서, 뇨 중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하 (예를 들어, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a ; 또는 스테이지 G2, 스테이지 G3a 및 스테이지 G3b) 로서, 뇨 중 단백 배설량이 3.5 g/gCr 미만인 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 진행성의 만성 신장병 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 수시뇨 중의 알부민량이, 0.1 ∼ 1000 ㎎/gCr, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/gCr 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎎/gCr 인 만성 신장병 환자 (예를 들어, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하의 만성 신장병 환자) 에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 수시뇨 중의 단백량이, 0.1 ∼ 1500 ㎎/gCr, 바람직하게는 1 ∼ 1000 ㎎/gCr 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/gCr 인 만성 신장병 환자 (예를 들어, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하의 만성 신장병 환자) 에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 조조뇨 중의 알부민량이, 0.1 ∼ 1000 ㎎/gCr, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/gCr 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 200 ㎎/gCr 인 만성 신장병 환자 (예를 들어, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하의 만성 신장병 환자) 에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, CKD 진료 가이드에 따른 치료를 실시하는 환자에게 투여된다. 예를 들어, CKD 진료 가이드에 따른 혈압 관리 (ARB 나 ACE 저해약 등의 RA 계 억제약, 이뇨약, Ca 길항약의 투여 등), 단백뇨 대책 (RA 계 억제약의 투여 등), 혈당치 관리 (α 글루코시다아제 저해제의 투여 등), 지질 관리 (스타틴, 피브레이트의 투여 등), 빈혈 관리 (에리트로포이에틴의 투여 등) 및/또는 뼈·미네랄 대책 (비스포스포네이트의 투여 등) 을 실시하는 환자에게 투여된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 혈압 강하약 (예를 들어, ARB, ACE 저해약, 이뇨약, Ca 길항약) 과 병용된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 석유계 탄화수소 유래의 구형 미립 다공질 탄소를 고온에서 산화 및 환원 처리하여 얻은 구형 흡착탄 (크레메진 (등록상표) 으로서 일본에서 판매되고 있다) 과 병용된다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 중증도가 낮은, 조기의 만성 신장병 환자 (예를 들어, 스테이지 G3b 이하, 바람직하게는, 스테이지 G2 이상 스테이지 G3b 이하, 보다 바람직하게는, 스테이지 G2 및 스테이지 G3a, 보다 더 바람직하게는, 스테이지 G2 의 만성 신장병 환자) 에게 투여되고, 그 환자에 있어서, 수시뇨 중 알부민의 저하 작용, 조조뇨 중 알부민의 저하 작용, 수시뇨 중 단백의 저하 작용, 순산 배설의 증가 작용, 신장 기능의 보호 작용, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 작용을 나타낸다. 이 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장 기능의 보호용 의약 조성물, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용 의약 조성물일 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장 기능의 보호에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장 기능의 보호에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 1 투여 단위 (바람직하게는 1 정의 정제) 에, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 1 일에 3 투여 단위 내지 6 투여 단위를, 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 1 투여 단위 (바람직하게는 1 정의 정제) 에, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 1 일에 3 투여 단위 내지 6 투여 단위를, 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 1 투여 단위 (바람직하게는 1 정의 정제) 에, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 1 일에 3 투여 단위 내지 6 투여 단위를, 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 조기의 만성 신장병 환자에 있어서의, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 조기의 만성 신장병 환자에 있어서의, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 1 투여 단위 (바람직하게는 1 정의 정제) 에, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 1 일에 3 투여 단위 내지 6 투여 단위를, 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 뇨 중 단백량의 저하, 또는 만성 신장병의 진행에 수반되는, 뇨 중 단백량의 증가의 억제에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을, 각각 0.5 ∼ 1.5 g/일로 합계 1 ∼ 3 g/일, 1 일 1 ∼ 5 회, 바람직하게는 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다. 여기에서, 용어「뇨 중」에 있어서의「뇨」는,「조조뇨」일 수 있다. 또, 용어「뇨 중 단백」은,「뇨 중 알부민」일 수 있다.
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 뇨 중 단백량의 저하, 또는 만성 신장병의 진행에 수반되는, 뇨 중 단백량의 증가의 억제에 있어서의 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로서, 1 투여 단위 (바람직하게는 1 정의 정제) 에, 시트르산칼륨 1수화물 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 195.0 ㎎ 을 함유하고, 1 일에 3 투여 단위 내지 6 투여 단위를, 1 일 3 회로 나누어 경구 투여하는 것이다. 여기에서, 용어「뇨 중」에 있어서의「뇨」는,「조조뇨」일 수 있다. 또, 용어「뇨 중 단백」은,「뇨 중 알부민」일 수 있다.
본 발명의 실시의 다른 형태의 예로는 아래의 것을 들 수 있다.
＜1-1＞ 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의, 신장 기능의 보호 방법으로서, 신장 기능의 보호가 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 ;
＜1-2＞ 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 방법으로서, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감이 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 ;
＜1-3＞ 포유류 대상 (예를 들어, 인간) 에 있어서의, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가 방법으로서, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가가 필요한 대상에게 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 ;
＜2-1＞ 신장 기능의 보호에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 ;
＜2-2＞ 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 ;
＜2-3＞ 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 ;
＜2-4＞ 추가로, 신장 기능의 보호에 사용하기 위한, ＜2-1＞ 에 기재된 사용을 위한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 ;
＜3-1＞ 신장 기능의 보호에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;
＜3-2＞ 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;
＜3-3＞ 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 의약 조성물 ;
＜3-4＞ 추가로, 신장 기능의 보호에 사용하기 위한, ＜3-1＞ 에 기재된 사용을 위한 의약 조성물 ;
＜4-1＞ 신장 기능의 보호용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용 ;
＜4-2＞ 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용 ; 및
＜4-3＞ 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 순산 배설의 증가용 의약 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용.
2. 식품 조성물
일 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 식품 조성물은, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하고, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 순산 배설의 증가, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 효과를 발휘한다.
시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물에 대해서는, 상기「1. 의약 조성물」에서 기재한 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 적용할 수 있다. 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 예로는, 시트르산의 식품으로서 허용 가능한 염으로서 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, 시트르산알칼리 금속염 혹은 그 수화물 또는 그것들의 혼합물) 을 들 수 있고, 바람직하게는, 시트르산칼륨의 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 및 시트르산나트륨의 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 의 혼합물, 또는 시트르산나트륨의 2수화물이다.
본 발명이 제공하는 식품 조성물 중의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 함량은, 식품의 종류에 따라서, 적절히 결정될 수 있다. 식품 조성물의 예에는, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품, 서플리먼트를 들 수 있다. 이들, 식품 조성물의 형태로는, 상기 효과를 발휘하기 위한 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하고, 경구적으로 섭취 가능한 형태이면 특별히 한정되는 것이 아니고, 통상적인 음식품의 형태여도 되고, 상기 의약 조성물에 적용될 수 있는 제제 중, 경구 투여에 적절한 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁제 등의 제제로서 제공되어도 된다. 이들 제제의 구성 및 제조 방법에 대해서는, 본 명세서에 있어서, 상기「1. 의약 조성물」에서 기재한 의약 제제의 구성 및 제조 방법을 그대로 적용할 수 있는 것 외에, 의약의 제제 기술의 분야에 있어서, 자체로 공지된 제제 기술을 적용할 수 있다.
예를 들어, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품 또는 서플리먼트의 경우, 1 식분의 식품당, 유효 성분으로서 시트르산칼륨 1수화물 및 시트르산나트륨 2수화물을 합계로 1 ∼ 3 g 의 1/3 양 함유하고 있어도 된다. 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병원 환자용 식품 또는 서플리먼트가 정제로서 제공되는 경우, 예를 들어, 1 정당, 300 ㎎ ∼ 600 ㎎ 의 정제에, 70 ∼ 80 중량％ 의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 포함하고 있어도 된다.
본 발명이 제공하는 식품 조성물이 제제화되지 않고, 통상적인 음식품의 형태로서 제공되는 경우, 당해 식품의 종류에 따라서, 당업자가 적절히 제조할 수 있고, 예를 들어, 식품 소재에 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 (예를 들어, 시트르산칼륨 및/또는 시트르산나트륨) 을 배합함으로써 제조될 수 있다. 상기 음식품의 형태로는, 음료, 간장, 우유, 요구르트, 된장 등의 액상 또는 유상 또는 페이스트상 식품 ; 젤리, 구미 등의 반고형상 식품 ; 엿, 껌, 두부, 서플리먼트 등의 고형상 식품 ; 또는 분말상 식품 등을 들 수 있다.
음료로는, 과즙·과실 음료, 커피 음료, 우롱차 음료, 녹차 음료, 홍차 음료, 보리차 음료, 야채 음료, 소프트 드링크인 탄산음료, 과실 엑기스들이 음료, 야채 엑기스들이 쥬스, 니어워터, 스포츠 음료, 다이어트 음료 등을 들 수 있다.
음료에는, 산화 방지제, 향료, 각종 에스테르류, 유기산류, 유기산 염류, 무기산류, 무기산 염류, 무기 염류, 색소류, 유화제, 보존료, 조미료, 감미료, 산미료, 과즙 엑기스류, 야채 엑기스류, 화밀 엑기스류, pH 조정제, 품질 안정제 등의 첨가제를, 단독 또는 조합하여 배합할 수 있다.
본 발명이 제공하는 식품 조성물은, 상기「1. 의약 조성물」에서 기재한, 의약 조성물의 사용 방법과 동일하게 사용할 수 있는 것에 더하여, 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 하지 않는 범위에 있어서도 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에 관련된 식품 조성물에 함유되는 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 기준으로 했을 때에, 식품 조성물 중의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용량을, 상기 의약 조성물에 함유되는 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물과 동량이 되도록, 상기 의약 조성물의 적용 대상에게 적용할 수 있다. 또, 일 실시양태에 있어서, 본 발명에 관련된「식품 조성물」은,「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을 갖지 않는 대상 (예를 들어, 인간 또는 그 밖의 포유 동물), 즉,「건강한」또는「정상적인」상태에 있는 대상 (예를 들어, 인간 또는 그 밖의 포유 동물) 에 대해서,「건강한」또는「정상적인」상태를 유지하기 위해서, 또는 증진하기 위해서 적용할 수 있다. 나아가서는,「뇨 중 단백 또는 신장의 건강이 걱정되는 건강인」, 또는「신장에 대한 식사성 산 부하가 걱정되는 건강인」에 대해서,「건강한」또는「정상적인」상태를 유지하기 위해서, 또는 증진하기 위해서 적용할 수 있다. 이 경우, 상기 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이 의약 조성물의 성분이어도, 또는 식품 조성물의 성분이어도, 상기 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물 자체의 약리 효과는, 기본적으로 동일하기 때문에, 상기 식품 조성물의 적용량 및 적용 방법은, 기대하는 효과에 따라서, 상기 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 기준으로 하여 적절히 조정할 수 있다.
「병적인」또는「이상한」증상, 상태 또는 질환을 갖지 않는 대상 (예를 들어, 인간 또는 그 밖의 포유 동물), 즉,「건강한」또는「정상적인」상태에 있는 대상 (예를 들어, 인간 또는 그 밖의 포유 동물) 에 대해서,「건강한」또는「정상적인」상태를 유지하기 위해서, 또는 증진하기 위해서 적용하는 식품 조성물을, 특히「기능성 표시 식품」이라고 칭하는 경우가 있다.
상기「1. 의약 조성물」에서 기재한「투여」라는 용어는, 본 발명에 관련된「식품 조성물」에도 적용할 수 있고, 또한, 본 발명에 관련된「식품 조성물」에 대해서는, 용어「투여」를「섭취」로 바꾸어 읽을 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어「투여한다」,「투여된다」등은,「섭취시킨다」,「섭취한다」,「섭취된다」등으로 문맥에 따라서 어형 변화시켜 바꾸어 읽을 수 있다.
따라서, 본 발명에 관련된 식품 조성물의 실시형태로는 아래의 것을 들 수 있다.
(1-1) 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 수시뇨 중 알부민의 저하용, 조조뇨 중 알부민의 저하용, 수시뇨 중 단백의 저하용, 순산 배설의 증가용, 신장 기능의 보호용, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용의 식품 조성물 ;
(2-1) 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 신장 기능의 보호 방법으로서, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 신장 기능의 보호가 필요한 대상에게, 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 식품 조성물을 섭취시키는 방법 ;
(2-2) 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 또는 신장 기능의 보호가 필요한 대상이, 뇨 중 단백, 신장의 건강이 걱정되는 건강인인, (2-1) 에 기재된 방법 ;
(2-3) 순산 배설의 증가 방법으로서, 순산 배설의 증가가 필요한 대상에게, 유효량의 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 식품 조성물을 섭취시키는 방법 ;
(2-4) 순산 배설의 증가가 필요한 대상이, 신장에 대한 식사성 산 부하가 걱정되는 건강인인, (2-3) 에 기재된 방법 ;
(3-1) 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 순산 배설의 증가, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 사용하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는 식품 조성물 ; 및
(4-1) 수시뇨 중 알부민의 저하용, 조조뇨 중 알부민의 저하용, 수시뇨 중 단백의 저하용, 순산 배설의 증가용, 신장 기능의 보호용, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용의 식품 조성물을 제조하기 위한, 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물의 사용.
본 발명에 관련된 식품 조성물은, 그 포장, 용기, 또는 설명서에, 수시뇨 중 알부민의 저하, 조조뇨 중 알부민의 저하, 수시뇨 중 단백의 저하, 순산 배설의 증가, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감 효과가 표시되어 있는 것이 바람직하다.
이하, 실시예에 의해서 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
경구 알칼리성화제인 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 및 중조 제제의 경구 투여에 의해서, 수시뇨 중 알부민의 저하 작용, 조조뇨 중 알부민의 저하 작용, 수시뇨 중 단백의 저하 작용, 및 순산 배설의 증가 작용이 확인되는지의 여부를 검토하기 위해서, 인간 임상 시험을 행하였다.
1. 방법
스테이지 G2 ∼ G3b 의 만성 신장병 환자 (eGFR : 30 ∼ 89 ㎖/분/1.73 ㎡) 93 명을 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군 (A 군 : 31 명), 중조 (탄산수소나트륨) 제제 투여군 (B 군 : 31 명) 및 컨트롤군 (C 군 : 31 명) 으로 무작위로 나누었다. 각 군에, 연령, 성별, 당뇨병의 유무, eGFR 이 편중되지 않도록 환자를 할당하였다. 각 군에는,「CKD 진료 가이드-치료의 정리」에 기초하는 치료 (이하, 표준 치료로 칭한다) 를 행하였다.
컨트롤군에는 알칼리성화제를 투여하지 않았다. A 군에는, 시트르산칼륨 1수화물 (C6H5K3O7·H2O) 231.5 ㎎ 및 시트르산나트륨 2수화물 (C6H5Na3O7·2H2O) 195.0 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 일 3 정, 1 일 3 회 (아침, 점심, 저녁), 24 주일 경구 투여하였다. 또한, 시간 경과적으로 조조뇨의 pH 관리를 행하고, 조조뇨가 pH 6.5 미만인 증례에는, 적절히, 의사의 판단으로 1 일 6 정, 1 일 3 회 (아침, 점심, 저녁) 까지 증량할 수 있는 것으로 하였다. B 군에는, 탄산수소나트륨 500 ㎎ 을 함유하는 정제를 1 일 3 정, 1 일 3 회 (아침, 점심, 저녁), 24 주일 경구 투여하였다. 또한, 시간 경과적으로 조조뇨의 pH 관리를 행하고, 조조뇨가 pH 6.5 미만인 증례에는, 적절히, 의사의 판단으로 1 일 6 정, 1 일 3 회 (아침, 점심, 저녁) 까지 증량할 수 있는 것으로 하였다.
투여 개시 전, 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 조조뇨 및 혈액을 채취하고, 각 검체는 -80 ℃ 에서 보존하였다.
수시뇨 중 알부민 농도, 조조뇨 중 알부민 농도, 수시뇨 중 단백 농도는, 면역 비탁법, 비색법을 이용하여 측정하였다.
아래의 식에서, 뇨 중 아니온 갭 (U-Anion gap), 뇨 중 적정산 농도 (U-Titratable acid), 뇨 중 암모니아 농도 (U-NH4) 를 구하여 순산 배설량 (U-NAE) 을 산출하였다.
U-NAE = U-NH4 + U-Titratable Acid - U-HCO3 -
U-NH4 = (삼투압 - 2X (뇨 중 Na 농도 + 뇨 중 K 농도) + 뇨 중 우레아 질소 농도/2.8 + 뇨 중 글루코오스 농도/18)/2
뇨 중 Na 농도, 및 뇨 중 K 농도의 단위는 [mEq/L], 뇨 중 우레아 질소 농도, 및 뇨 중 글루코오스 농도의 단위는 [㎎/dL]
U-Titratable acid = U-NH4 + Anion gap
U-Anion gap = 뇨 중 Na 농도 + 뇨 중 K 농도 - 뇨 중 Cl 농도
뇨 중의 크레아티닌 농도는, 효소법에 의해서 측정하였다.
통계 해석은, 군간 비교에는 Mann-Whitney 검정을 사용하고, 시간 경과적 변화의 비교에는 Wilcoxon 검정을 사용하였다.
2. 결과
측정 결과로부터, A 군 (시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군), B 군 (탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (컨트롤군) 의 각 환자에 대해서, 아래의 것을 산출하였다 :
(i) 투여 개시 전의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 수시뇨 중 단백, 뇨 중 순산 배설, 및 뇨 중 중탄산 이온의 각 농도를, 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값
(ii) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 수시뇨 중 단백, 뇨 중 순산 배설, 및 뇨 중 중탄산 이온의 각 농도를, ' 나눗셈한 값
(iii) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 및 수시뇨 중 단백의 각 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값과, 투여 개시 전의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 및 수시뇨 중 단백의 각 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 비 (투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 및 수시뇨 중 단백의 각 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값/투여 개시 전의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 및 수시뇨 중 단백의 각 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값)
(iv) 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 수시뇨 중 알부민, 조조뇨 중 알부민, 수시뇨 중 단백, 뇨 중 순산 배설, 및 뇨 중 중탄산 이온의 각 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 투여 개시 전부터의 변화량
그리고, 상기 (i) ∼ (iv) 에 대해서, 각 군의 평균치와 SD 를 산출하였다.
결과를 아래의 표에 나타내었다. 또한, A 군 : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군을 "Citrate", B 군 : 탄산수소나트륨 제제 투여군을 "Bicarbonate" 로 기재하였다.
표 1-1-1-1 : 수시뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값 (㎎/gCr),
표 1-1-1-2 : 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값과, 투여 개시 전의 수시뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 비 (％),
표 1-1-1-3 : 수시뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 투여 개시 전부터의 변화량 (㎎/gCr),
표 1-2-1-1 : 수시뇨 중 단백 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값 (㎎/gCr),
표 1-2-1-2 : 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 수시뇨 중 단백 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값과, 투여 개시 전의 수시뇨 중 단백 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 비 (％),
표 1-2-1-3 : 수시뇨 중 단백 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 투여 개시 전부터의 변화량 (㎎/gCr),
표 2-1-1-1 : 조조뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값 (㎎/gCr),
표 2-1-1-2 : 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주에 있어서의 조조뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값과, 투여 개시 전의 조조뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 비 (％),
표 2-1-1-3 : 조조뇨 중 알부민 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 투여 개시 전부터의 변화량 (㎎/gCr),
표 1-3 : 투여 개시 후 6 주, 12 주, 24 주의 뇨 중 순산 배설의 농도를 뇨 중 크레아티닌 농도로 나눗셈한 값의 투여 개시 전부터의 변화량 (mEq/gCr).
[표 1-1-1-1]
Figure pct00001
[표 1-1-1-2]
Figure pct00002
[표 1-1-1-3]
Figure pct00003
A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는 B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6, 12 및 24 주 후의 수시뇨 중 알부민량이 낮은 값이었다 (표 1-1-1-1 참조). 6 ∼ 24 주에 있어서의 수시뇨 중 알부민량은, A 군에서는 B 군 및 C 군과 비교하여 낮은 값이었다 (표 1-1-1-1 참조). 투여 6, 12 및 24 주 후, 그리고 투여 6 ∼ 24 주의 수시뇨 중 알부민량의 투여 개시 전부터의 변화량에 대해서는, B 군 및 C 군이 증가한 것에 비해서, A 군에서는 저하되었다 (표 1-1-1-3 참조). 따라서, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 탄산수소나트륨 제제의 투여 또는 컨트롤군과 비교하여, 신장 기능의 보호에 유용한 것이 보여졌다.
[표 1-2-1-1]
Figure pct00004
[표 1-2-1-2]
Figure pct00005
[표 1-2-1-3]
Figure pct00006
A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는 B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6, 12 및 24 주 후의 수시뇨 중 단백량이 낮은 값이었다 (표 1-2-1-1 참조). 6 ∼ 24 주에 있어서의 수시뇨 중 단백량은, A 군에서는 B 군 및 C 군과 비교하여 낮은 값이었다 (표 1-2-1-1 참조). 투여 6, 12 및 24 주 후, 그리고 투여 6 ∼ 24 주의 수시뇨 중 단백량의 투여 개시 전부터의 변화량에 대해서는, B 군 및 C 군이 증가한 것에 비해서, A 군에서는 저하되었다 (표 1-2-1-3 참조). 따라서, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 탄산수소나트륨 제제의 투여 또는 컨트롤군과 비교하여, 신장 기능의 보호에 유용한 것이 보여졌다.
[표 2-1-1-1]
Figure pct00007
[표 2-1-1-2]
Figure pct00008
[표 2-1-1-3]
Figure pct00009
A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는 B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6, 12 및 24 주 후의 조조뇨 중 알부민량이 낮은 값이었다 (표 2-1-1-1 참조). 6 ∼ 24 주에 있어서의 조조뇨 중 알부민량은, A 군에서는 B 군 및 C 군과 비교하여 낮은 값이었다 (표 2-1-1-1 참조). 투여 6, 12 및 24 주 후, 그리고 투여 6 ∼ 24 주의 조조뇨 중 알부민량의 투여 개시 전부터의 변화량에 대해서는, B 군 및 C 군이 증가한 것에 비해서, A 군에서는 저하되었다 (표 2-1-1-3 참조). 따라서, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 탄산수소나트륨 제제의 투여 또는 컨트롤군과 비교하여, 신장 기능의 보호에 유용한 것이 보여졌다.
[표 1-3]
Figure pct00010
A 군 (Citrate : 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제 투여군) 에서는, B 군 (Bicarbonate : 탄산수소나트륨 제제 투여군) 및 C 군 (Control : 컨트롤군) 과 비교하여, 투여 6, 12 및 24 주 후, 그리고 투여 6 ∼ 24 주의 순산 배설의 투여 전부터의 변화량에 대해서는, B 군 및 C 군이 저하된 것에 비해서, A 군에서는 증가했거나, 또는 B 군 및 C 군과 비교하여 저하량이 작았다. 순산 배설의 양의 투여 개시 전부터의 변화량이 높은 값이었다 (표 1-3 참조). 따라서, 시트르산칼륨·시트르산나트륨 수화물 배합 제제의 투여는, 탄산수소나트륨 제제의 투여 또는 컨트롤군과 비교하여, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감에 유용한 것이 보여졌다.
본 발명이 제공하는 의약 조성물 또는 식품 조성물 등에 의해서, 포유 동물에 있어서, 신장 기능의 보호, 또는 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감이 가능하다.

Claims (9)

  1. 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장 기능의 보호용 의약 조성물.
  2. 시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물을 함유하는, 신장에 대한 식사성 산 부하의 경감용 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    조기의 만성 신장병 환자에게 투여되는, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    시트르산, 시트르산의 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그것들의 수화물 또는 그것들의 혼합물이, 시트르산나트륨 혹은 그 수화물, 시트르산칼륨 혹은 그 수화물, 또는 그것들의 혼합물인, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무수 시트르산을 함유하는, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    뇨 중 단백량을 저하시키는, 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신장병의 진행에 수반되는, 뇨 중 단백량의 증가를 억제하는, 의약 조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    뇨가 조조뇨인, 의약 조성물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    뇨 중 단백이, 뇨 중 알부민인, 의약 조성물.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7219898B2 (ja) * 2017-04-18 2023-02-09 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化
JP2018177752A (ja) * 2017-04-18 2018-11-15 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化
WO2020080499A1 (ja) * 2018-10-17 2020-04-23 国立大学法人東北大学 新規医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018193648A1 (ja) 2017-04-18 2018-10-25 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化
WO2018193752A1 (ja) 2017-04-18 2018-10-25 国立大学法人東北大学 アルカリ性化剤による血液浄化

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Brito-Ashurst, I.D., et al. : Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol., 20 : 2075-2084, 2009.
Souma T., et al. : Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol., 22 : 635-648, 2011.

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