WO2021193856A1 - 腎機能保護剤 - Google Patents

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WO2021193856A1
WO2021193856A1 PCT/JP2021/012668 JP2021012668W WO2021193856A1 WO 2021193856 A1 WO2021193856 A1 WO 2021193856A1 JP 2021012668 W JP2021012668 W JP 2021012668W WO 2021193856 A1 WO2021193856 A1 WO 2021193856A1
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WO
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citric acid
administration
pharmaceutical composition
weeks
urinary
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/012668
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English (en)
French (fr)
Inventor
倫明 阿部
生造 小柴
浩一郎 西岡
里美 山崎
哲也 櫻井
Original Assignee
国立大学法人東北大学
日本ケミファ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA3172521A priority patent/CA3172521A1/en
Priority to CN202180023376.2A priority patent/CN115315258A/zh
Priority to KR1020227036188A priority patent/KR20220164517A/ko
Priority to IL296692A priority patent/IL296692A/en
Priority to EP21774136.2A priority patent/EP4129279A4/en
Priority to US17/906,389 priority patent/US20230293467A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising citric acid, pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof or mixtures thereof. More specifically, the present invention comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, for the protection of renal function, or a dietary acid to the kidney. The present invention relates to a pharmaceutical composition for reducing the load.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2020-0566660 filed in Japan on March 26, 2020, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • CKD end-stage Kidney disease
  • GFR glomerular filtration rate
  • CVD cardiovascular disease
  • Non-Patent Document 1 Advanced in CKD patients bicarbonate ions in blood (HCO 3 -) concentration is lowered, since the developing metabolic acidosis, alkaline agents such as sodium bicarbonate and citric acid formulation is administered. It has been reported that the progress of CKD is suppressed by administration of sodium hydrogen carbonate, which is an alkalizing agent (Non-Patent Document 1). Further, in a nephrotic animal model caused by protein overload, it has been reported that oral administration of sodium hydrogen carbonate suppresses tubular cell damage due to acidic urine (Non-Patent Document 2). It is also known that administration of an alkalizing agent to early-stage CKD patients suppresses the progression of renal damage and reduces the blood concentration of uremic substances (Patent Documents 1 and 2).
  • One object of the present invention is to provide a medicine useful for protecting renal function. Another object of the present invention is to provide a medicine useful for reducing the dietary acid load on the kidney. Another task of the present invention is occasional decrease in urinary albumin, decrease in early morning urinary albumin, occasional decrease in urinary protein, increase in pure acid excretion, protection of renal function, or dietary acid loading on the kidney. Is to provide foods that are useful in reducing urine.
  • citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof, or a mixture thereof is constantly found in urinary albumin. It is useful for protecting renal function or reducing dietary acid load on the kidney by having a lowering effect on urinary albumin in the early morning, a lowering effect on urinary protein at any time, and an increasing effect on pure acid excretion. We found that there was, and completed the present invention.
  • the present invention has the following aspects.
  • a pharmaceutical composition for protecting renal function which comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof.
  • a pharmaceutical composition for reducing the dietary acid load on the kidney which comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to (1) or (2) which is administered to a patient with early-stage chronic kidney disease.
  • One of (1) to (3) which reduces the amount of urinary protein (for example, lowers the amount of urinary protein as compared with placebo or control, or before administration of the pharmaceutical composition).
  • the pharmaceutical composition according to (4), wherein the urinary protein is urinary albumin (more specifically, occasional urinary albumin or early morning urinary albumin) or occasional urinary protein.
  • the pharmaceutical composition according to (4) or (5), wherein the urine is early morning urine.
  • Citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is sodium citrate or a hydrate thereof, potassium citrate or a hydrate thereof, or a mixture thereof.
  • Citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8) which comprises. (10) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9), wherein the pharmaceutical composition is a tablet. (11) Any one of (1) to (10), wherein citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is administered at 1 to 3 g / day.
  • Citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof, or a mixture thereof, for lowering urinary albumin at any time, for lowering urinary albumin in the early morning, and at any time urinary protein.
  • Citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • the citrate, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is sodium citrate or a hydrate thereof, according to (15) or (16).
  • Food composition (18) The food composition according to any one of (15) to (17), wherein the food composition is a tablet. (19) In the packaging, container, or instructions of the food composition, occasional decrease in urinary albumin, decrease in early morning urinary albumin, occasional decrease in urinary protein, increase in pure acid excretion, protection of renal function, or renal The food composition according to any one of (15) to (18), wherein the effect of reducing the dietary acid load on the kidney is displayed.
  • the pharmaceutical composition, food composition, etc. provided by the present invention can reduce urinary albumin at any time, decrease urinary albumin in the early morning, decrease urinary protein at any time, and increase pure acid excretion in mammals. ..
  • the pharmaceutical composition, food composition, or the like provided by the present invention can protect renal function or reduce the dietary acid load on the kidney in mammals.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may contain citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, a hydrate thereof, or a mixture thereof as an active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable salts of citric acid include alkali metal citrate salts.
  • alkali metal citrate salts include potassium citrate and sodium citrate, which are stable potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) and sodium citrate, respectively. It may be a hydrate such as dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O).
  • the pharmaceutically acceptable salt of citric acid is other than iron citrate (eg, ferric citrate or its hydrate).
  • Examples of preferable active ingredients contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention include sodium citrate, potassium citrate or a hydrate thereof, or a mixture thereof, and examples thereof include a monohydrate of potassium citrate. It may be a mixture of (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2 H 2 O).
  • the mixing ratio of potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2 H 2 O) is A person skilled in the art can appropriately set the molar ratio of potassium citrate monohydrate to sodium citrate dihydrate, for example, to dihydrate sodium citrate with respect to potassium citrate monohydrate 1.
  • the thing can be 0.01-100.
  • the molar ratio of potassium citrate (eg, potassium citrate monohydrate) to sodium citrate (eg, sodium citrate dihydrate) can be appropriately set by those skilled in the art, eg, 0.85: 1. 15 to 1.15: 0.85, 0.90: 1.10 to 1.10: 0.90, 0.95: 1.05 to 1.05: 0.95, or 0.99: 1.01 It may be ⁇ 1.01: 0.99, preferably 1: 1.
  • other examples of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention include sodium citrate or a hydrate thereof, and examples thereof include a dihydrate of sodium citrate (C 6 H 5 Na). It may be 3 O 7 ⁇ 2H 2 O).
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention include potassium citrate or a hydrate thereof, and examples thereof include a monohydrate of potassium citrate (C 6 H 5 K). It may be 3 O 7 ⁇ H 2 O).
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention may include sodium citrate or a hydrate thereof and a mixture of potassium citrate or a hydrate thereof.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of potassium citrate, sodium citrate and citric acid (eg, citric acid anhydride).
  • the mixing ratio of citric acid for example, anhydrous citric acid
  • potassium citrate and sodium citrate can be appropriately set by those skilled in the art, for example, 1: 1.7 to 2.3: 1.7 to 2. It may be 3, 1: 1.9 to 2.1: 1.9 to 2.1 or 1: 1.95 to 2.05: 1.95 to 2.05, preferably 1: 2: 2.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a monohydrate of potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O), a dihydrate of sodium citrate. (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O) and may be a mixture of anhydrous citric acid.
  • the mixing ratio of O) can be appropriately set by those skilled in the art, for example, 1: 1.7 to 2.3: 1.7 to 2.3, 1: 1.9 to 2.1: 1.9 to 2. It may be 1 or 1: 1.95 to 2.05: 1.95 to 2.05, preferably 1: 2: 2.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition of the present invention may consist only of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a mixture thereof.
  • citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof (eg, a monohydrate of potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ ). H 2 O) and, when referring to the weight of the dihydrate of sodium citrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O)) , the weight may be a dry weight.
  • administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention reduces the dietary acid load on the kidneys. In one embodiment, administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention has the effect of protecting renal function and increasing pure acid excretion.
  • “suppression” includes stopping or slowing the exacerbation or progression of a symptom, condition or disease, and an act or means for that purpose, and ameliorating the symptom, condition or disease. Or, it is a concept that includes acts or means for that purpose.
  • “improvement” means bringing a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease closer to a “healthy” or “normal” condition, or an act or means for that purpose, and “healthy”.
  • "improvement” means that a numerical value that is an index of a "pathological” or “abnormal” symptom or condition becomes smaller or larger according to the "improvement” and is normal. Includes approaching a normal value or becoming a normal value.
  • the "exacerbation or progression of a symptom, condition or disease” is defined as “pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease exacerbation or progression, and “healthy” or “normal” condition to "pathological”. Includes exacerbation or progression to "na” or "abnormal” symptoms, conditions or illnesses.
  • “suppression” is the act or means of stopping or slowing the exacerbation or progression of a symptom, condition or disease. In another embodiment, “suppression” is to stop or slow the exacerbation or progression of a symptom, condition or disease.
  • health refers to a condition free of acute or chronic disease or disorder
  • normal refers to a condition in which a healthy subject is normally expressed.
  • the symptom, condition or disease is compared before and after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention, or when the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered, and a control or placebo is used. The times of administration are compared.
  • treatment includes the elimination, cure, cure or amelioration of "morbid” or “abnormal” symptoms, conditions or diseases, and the actions or means thereof, which are “pathological”. It is a concept that includes “suppressing” the exacerbation of "na” or “abnormal” symptoms, conditions or diseases, and actions or means for that purpose, and also includes “improvement”. Here, “suppression” and “improvement” have the above meanings.
  • “treatment” is the elimination, cure, cure or remission of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease, and the act or means thereof.
  • treatment is to eliminate, cure, cure or ameliorate a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease.
  • prevention is a concept that includes the prevention of the onset of "pathological” or “abnormal” symptoms, conditions or diseases, and the actions or means for that purpose.
  • protection of renal function is a concept including stopping or slowing down the deterioration of renal function, maintaining renal function, improving renal function, or an act or means for that purpose. ..
  • protection of renal function means that the deterioration of renal function after administration is stopped or slowed down as compared with the renal function before administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • Maintenance of renal function, improvement of renal function, or administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention stops or slows the deterioration of renal function as compared with placebo administration or control. It means that the kidney function is maintained, or the kidney function is improved.
  • protection of renal function refers to the occasional amount of urinary albumin, the amount of early morning urinary albumin, or the amount of occasional urinary protein (mg /) by administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. gCr) can be assessed by lowering compared to placebo or control. In one embodiment, "protection of renal function” means that the amount of urinary albumin (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • protection of renal function is the amount of albumin in the early morning urinary albumin (mg / gCr) 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • protection of renal function means that the amount of urinary protein (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. , 50% or more and less than 98%, preferably 60% or more and 95% or less, more preferably 70%, respectively, with respect to the amount of urinary protein at any time 6 weeks after administration, 12 weeks after administration and 24 weeks after administration of the control. It can be evaluated if it is 90% or more and 90% or less.
  • protection of renal function refers to the occasional amount of urinary albumin, the amount of early morning urinary albumin, or the amount of occasional urinary protein (mg /) by administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. gCr) can be evaluated by decreasing compared to before administration.
  • “protection of renal function” means that the amount of urinary albumin (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. It can be evaluated that the amount of albumin in urine at any time before administration is 60% or more and less than 98%, preferably 70% or more and 95% or less, and more preferably 85% or more and 95% or less.
  • "protection of renal function” is the amount of albumin in the early morning urinary albumin (mg / gCr) 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. , 40% or more and less than 95%, preferably 60% or more and 90% or less, more preferably 70% or more and 90% or less, respectively, with respect to the amount of albumin in the early morning urine before administration.
  • "protection of renal function” means that the amount of urinary protein (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. It can be evaluated that it is 75% or more and less than 98%, preferably 80% or more and 98% or less, and more preferably 85% or more and 95% or less, respectively, with respect to the amount of urinary protein at any time before administration.
  • "protection of renal function” means that the amount of urinary albumin (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • amount of change with respect to the amount of urinary albumin at any time before administration -60 mg / gCr or more and -3 mg / gCr or less, preferably -50 mg / gCr or more and -5 mg / gCr or less, more preferably -40 mg / gCr or more- It can be evaluated by being 10 mg / gCr or less.
  • "protection of renal function” is the amount of albumin in the early morning urinary albumin (mg / gCr) 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • amount of change with respect to the amount of albumin in the early morning urine before administration -60 mg / gCr or more and -5 mg / gCr or less, preferably -50 mg / gCr or more and -5 mg / gCr or less, more preferably -40 mg / gCr or more- It can be evaluated by being 10 mg / gCr or less.
  • "protection of renal function” means that the amount of urinary protein (mg / gCr) at any time after 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention.
  • amount of change with respect to the amount of urinary protein at any time before administration -60 mg / gCr or more and -0.5 mg / gCr or less, preferably -50 mg / gCr or more and -1 mg / gCr or less, more preferably -30 mg / gCr, respectively. It can be evaluated by the above -5 mg / gCr or less.
  • reducing the dietary acid load on the kidney means to the kidney after administration as compared to the dietary acid load on the kidney before administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention. It means that the dietary acid load is reduced, or that the administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention reduces the dietary acid load on the kidney as compared with the placebo administration or control. do.
  • "reducing the dietary acid load on the kidney” means that administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention increases the amount of pure acid excretion (mEq / gCr) as compared to the control.
  • "reducing the dietary acid load on the kidney” refers to the amount of pure acid excretion 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention (mEq).
  • / gCr) is 0.3 mEq / gCr or more and 30 mEq / gCr or less, preferably 0, as the amount of change with respect to the amount of pure acid excretion 6 weeks after administration, 12 weeks after administration and 24 weeks after administration of the control, respectively.
  • "reducing the dietary acid load on the kidney” refers to the amount of pure acid excretion 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention (mEq).
  • / gCr is 0.3 mEq / gCr or more and 10 mEq / gCr or less, preferably 0.3 mEq / gCr or more and 10 mEq / gCr or less, more preferably 1 mEq / gCr, respectively, as the amount of change with respect to the amount of pure acid excretion before administration. It can be evaluated if it is 5 mEq / gCr or less.
  • urinary means, for example, “early morning urine”.
  • early morning urine represents the first urine after waking up
  • as-needed urine represents urine other than the "early morning urine”.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be used as a pharmaceutical composition for protecting renal function.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be used as a pharmaceutical composition for reducing the dietary acid load on the kidney.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are occasional urinary albumin lowering agents, early morning urinary albumin lowering agents, occasional urinary protein lowering agents, and pure acid excretion increasing agents.
  • the occasional decrease in urinary albumin can be an occasional decrease in urinary albumin concentration or an occasional decrease in urinary albumin level.
  • a decrease in early morning urinary albumin can be a decrease in early morning urinary albumin concentration or a decrease in early morning urinary albumin level.
  • the occasional decrease in urinary protein can be an occasional decrease in urinary protein concentration or an occasional decrease in urinary protein amount.
  • An increase in pure acid excretion can be an increase in pure acid excretion concentration or an increase in pure acid excretion.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is orally or parenterally administered to humans or other mammals, and examples of parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, and transmucosa. Examples thereof include administration, transdermal administration, nasal administration, rectal administration, intrathecal administration, intraperitoneal administration, and local administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention contains citrate, a pharmaceutically acceptable salt of citrate, or a hydrate thereof or a mixture thereof, as is, or a pharmaceutically acceptable carrier, for example, an injection.
  • Formants eg, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose
  • binders eg, hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc
  • Disintegrants eg starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca)
  • diluents eg water for injection, physiological saline
  • other additives eg pH adjusters, surfactants
  • Dissolving aids such as tablets, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like.
  • citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is used as an excipient (for example, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose).
  • Disintegrants eg starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca)
  • binders eg hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)
  • lubricants eg magnesium stearate, It may be formulated by mixing with talc) or the like.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet.
  • the tablets provided by the present invention are active ingredients (eg, potassium citrate or hydrates thereof; sodium citrate or hydrates thereof; or potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrates.
  • pharmaceutically acceptable additives commonly used in the pharmaceutical field may be contained. Examples of such additives include excipients, binders, disintegrants, fluidizers, flavoring agents, lubricants, pH regulators, surfactants, stabilizers and fragrances.
  • the content of the active ingredient in the tablet provided by the present invention may be 10 to 95% by weight, preferably 30 to 90% by weight, and more preferably 60 to 85% by weight based on the tablet.
  • excipients examples include sugars such as lactose (eg, lactose hydrate, anhydrous lactose), glucose, sucrose, fructose, maltose, erythritol, sorbitol, maltol, etc.
  • Sugar alcohols such as xylitol and D-mannitol, starch (eg corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch), crystalline cellulose, magnesium aluminometasilicate, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, lactose lactose.
  • ethyl cellulose, and crystalline cellulose is particularly preferable.
  • the content of the excipient in the tablet provided by the present invention may be 1 to 95% by weight, preferably 1 to 80% by weight, more preferably 3 to 80% by weight, still more preferably 3 to 80% by weight, based on the tablet. It may be 20% by weight.
  • binders examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium alginate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, pregelatinized starch ( For example, partially pregelatinized starch), agar and gelatin, with hydroxypropyl cellulose being particularly preferred.
  • the content of the binder in the tablets provided by the present invention may be 0.1 to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight, based on the tablets. There may be.
  • disintegrants examples include croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low substitution hydroxypropyl cellulose, crospopidone, starch (eg wheat starch, corn starch). , Partially pregelatinized starch) and carmellose, with partial pregelatinized starch being particularly preferred.
  • the content of the disintegrant in the tablets provided by the present invention may be 0.3 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, more preferably 3 to 10% by weight, based on the tablets. ..
  • fluidizing agents examples include light anhydrous silicic acid, talc and magnesium aluminate metasilicate.
  • the content of the fluidizing agent in the tablets provided by the present invention may be 0.03 to 3% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight, based on the tablets. It may be.
  • flavoring agents examples include acidulants such as citric acid (eg, anhydrous citric acid), malic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, ascorbic acid, etc. , Not included in the active ingredient according to the present invention), sweeteners such as sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame (registered trademark), stevia, somatin and sucralose.
  • the content of the flavoring agent in the tablet provided by the present invention may be 0.03 to 3% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight, based on the tablet. There may be.
  • Examples of lubricants that can be used in the tablets provided by the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, sucrose fatty acid ester, carnauba wax, macrogol and sodium stearyl fumarate. Magnesium stearate is particularly preferable.
  • the content of the lubricant in the tablets provided by the present invention may be 0.1 to 30% by weight, preferably 0.3 to 10% by weight, more preferably 1 to 3% by weight, based on the tablets. You may.
  • pH regulators examples include citric acid, phosphates (eg, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate), carbonates (eg, magnesium carbonate, sodium carbonate). ), Tartrate, fumarate, acetate and amino acid salt (however, the pH adjuster is not included in the active ingredient according to the present invention).
  • the content of the pH adjuster in the tablets provided by the present invention may be 0.1 to 30% by weight, preferably 0.3 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, based on the tablets. You may.
  • surfactants examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl stearate, macrogol and poloxamer.
  • the content of the surfactant in the tablet provided by the present invention may be 0.01 to 3% by weight, preferably 0.03 to 1% by weight, more preferably 0.03 to 0.5% by weight based on the tablet. It may be% by weight.
  • stabilizers examples include citric acid (eg, anhydrous citric acid), malic acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, sodium edetate, tocopherol (provided, said above.
  • the stabilizer is not included in the active ingredient according to the present invention), and citric acid anhydride is particularly preferable.
  • the content of the stabilizer in the tablet provided by the present invention may be 0.01 to 30% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 1 to 20% by weight, based on the tablet. You may.
  • flavors examples include citrus flavors such as lemon, orange, grapefruit, peppermint, spearmint and menthol, in appropriate amounts in the tablet (eg 0.01 per tablet). It can be contained in an amount of ⁇ 1% by weight, more preferably 0.01 to 0.1% by weight). The total content of the active ingredient and pharmaceutically acceptable additives in the tablets provided by the present invention does not exceed 100% by weight based on the tablets.
  • the tablet provided by the present invention may be an uncoated tablet containing the above-mentioned components and not provided with a coating layer, or a film-coated tablet provided with a coating layer.
  • the content of the coating layer can be appropriately set by those skilled in the art, and may be, for example, 0.1 to 10% by weight based on the uncoated tablet.
  • the coating layer may appropriately contain a plasticizer, a coloring agent, a brightening agent, and the like.
  • Examples of coating bases that can be used in the tablets provided by the present invention include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose phthalate acetate, methacrylate copolymer and polyvinylpyrrolidone, with hydroxypropyl methyl cellulose being particularly preferred.
  • the content of the coating base in the tablets provided by the present invention may be 0.01 to 10% by weight, preferably 0.3 to 3% by weight, based on the tablets.
  • coating plasticizers examples include triethyl citrate, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol (eg, macrogol 6000), in particular macrogol. 6000 is preferable.
  • the content of the coating plasticizer in the tablets provided by the present invention may be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 3% by weight, based on the tablets.
  • Examples of coating colorants that can be used in the tablets provided by the present invention include titanium oxide, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, iron black oxide, edible blue No. 2 and edible blue No. 2 aluminum lakes.
  • the content of the coating colorant in the tablets provided by the present invention may be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 3% by weight, based on the tablets.
  • Examples of coating brighteners that can be used in the tablets provided by the present invention include carnauba wax.
  • the content of the coating brightener in the tablets provided by the present invention may be 0.0001 to 0.1% by weight, preferably 0.001 to 0.01% by weight, based on the tablets.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be produced by a method known in the pharmaceutical field.
  • the production method includes the active ingredients (for example, potassium citrate or its hydrate; sodium citrate or its hydrate; or potassium citrate monohydrate and sodium citrate. It may include a mixing step of mixing the hydrate mixture) and the additive, a granulation step, a tableting step and / or a coating step.
  • the mixing step may include mixing the active ingredient with additives such as excipients, stabilizers, disintegrants and / or binders. Also, prior to the tableting step, a step of mixing the mixture containing the active ingredient and the additive with a lubricant, a flavoring agent and / or a fragrance may be further included. Mixing can be performed using a V-type mixer, a W-type mixer, a container mixer, a tumbler mixer, a stirring mixer, or the like.
  • the granulation step can be performed by a granulation method known in the pharmaceutical field.
  • the granulation method include a dry granulation method, a wet granulation method, and a fluidized bed granulation method.
  • the mixture obtained in the mixing step and the granulated product obtained in the granulation step are appropriately pulverized and / or screened to obtain a mixture or granulated product having a desired particle size.
  • the pulverization can be performed by a pulverizer known in the pharmaceutical field such as a ball mill, a jet mill, and a hammer mill.
  • the sieving can be performed using a 16 mesh sieve (opening 1000 ⁇ m) to a 32 mesh sieve (opening 500 ⁇ m) or the like.
  • the locking step can be performed by a locking method known in the pharmaceutical field.
  • the locking method include a direct locking method, a dry locking method, a wet locking method, and an external sliding locking method.
  • a tableting machine known in the pharmaceutical field such as a single-shot type locking machine or a rotary type locking machine can be used to lock the mixture or granulated product obtained in the above step.
  • a single-shot lock machine, a rotary lock machine, or the like a lock pressure of 1 kN to 30 kN can be adopted.
  • the coating step can be performed by a method known in the pharmaceutical field. For example, it can be carried out by spray-coating the outside of the uncoated tablet with a coating liquid containing a coating base and a plasticizer, a colorant, a brightener and the like as appropriate.
  • the tablets provided by the present invention are active ingredients, excipients (eg, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose and / or glucose), binders (eg, hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin). And / or polyvinylpyrrolidone (PVP)), stabilizers (eg, citrate anhydride), disintegrants (eg, starch (eg, partially pregelatinized starch) and / or carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca)) and lubricants.
  • excipients eg, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose and / or glucose
  • binders eg, hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • stabilizers eg, citrate anhydride
  • disintegrants eg, starch (eg, partially pregelatinized starch) and / or carboxymethyl cellulose calcium (C
  • An agent eg, magnesium stearate
  • a coating base eg, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and / or PVP
  • a coating layer containing a plasticizer (eg, triethyl citrate and / or macrogol 6000), a colorant (eg, iron sesquioxide and / or titanium oxide) and a brightener (eg, carnauba wax).
  • a coating layer containing a plasticizer (eg, triethyl citrate and / or macrogol 6000), a colorant (eg, iron sesquioxide and / or titanium oxide) and a brightener (eg, carnauba wax).
  • the hardness of the resulting tablet can be 10-200 N, preferably 30-150 N.
  • the amount of the active ingredient in the pharmaceutical composition provided by the present invention can be appropriately set.
  • the amount of the active ingredient in the pharmaceutical composition provided by the present invention is such that the dose of the active ingredient improves acid urine in gout or hyperuric acidemia when administered to humans, or , May be set to a lower amount, eg, a daily dose approved in Japan for the improvement of acidic urine in gout or hyperuric acidemia (eg, if the active ingredient is a citric acid preparation: tablets comprising potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) 231.5mg sodium hydrate and citric acid (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O) 195.0mg per tablet It may be set to 1 to 50%, or 10 to 20% of (2 tablets at a time, orally administered 3 times a day).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and 10 mg to 1 g of potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as an active ingredient is contained in one tablet, preferably. , 100 mg to 500 mg, more preferably 400 mg to 500 mg.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, in which potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate are each 10 mg to 300 mg, for a total of 20 mg to. It may contain 600 mg, preferably 150 to 250 mg each, for a total of 400 to 500 mg, and more preferably 190 to 240 mg, respectively, for a total of 400 to 450 mg.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, which contains 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate as active ingredients, and is anhydrous as an additive. It may contain citric acid, crystalline cellulose, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide and carnauba wax.
  • a tablet containing 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate may be used as a unit of administration.
  • the "administration unit” represents a unit of a preparation
  • the "1 administration unit” represents the minimum unit of a preparation.
  • the dosing unit is each tablet and one dosing unit represents one tablet.
  • the administration unit is an injection placed in a sealed container such as an ampoule or a vial
  • one administration unit represents an injection placed in a sealed container such as an ampoule or a vial.
  • one or more of the above-mentioned administration units may be administered at a time, and the one-of-a-kind administration unit may be administered in divided doses. May be done.
  • the dose of the active ingredient is appropriately determined according to the type of the active ingredient, the administration method, the age, body weight, gender, symptoms, susceptibility to the drug, etc. of the administration target, but the dose is determined according to the improvement of the symptoms. May be adjusted.
  • the dose of the active ingredient is such that the pH of human urine (eg, early morning urine) is pH 5.2 to pH 7.4, pH 5.2 to pH 6.8 by oral administration of the active ingredient. pH5.5 to pH6.8, pH5.8 to pH6.8, pH5.8 to pH6.5, pH5.8 to pH6.2, pH5.8 to less than pH6.2, pH6.0 to pH6.5, pH6 .0 to pH6.4, pH6.0 to pH6.3, pH6.0 to pH6.2, pH6.0 to less than pH6.2, pH6.1 to pH6.3, pH6.2 to 6.8, pH6.2 to The dose may be pH 6.5 or pH 6.5 to 6.8.
  • the dose of the active ingredient is such that by oral administration of the active ingredient, the pH of human urine (eg, early morning urine) is pH 5.2 to 6 weeks, 12 weeks or 24 weeks after administration. pH7.4, pH5.2-pH6.8, pH5.5-pH6.8, pH5.8-pH6.8, pH5.8-pH6.5, pH5.8-pH6.2, pH5.8 or higher pH6. Less than 2, pH6.0 to pH6.5, pH6.0 to pH6.4, pH6.0 to pH6.3, pH6.0 to pH6.2, pH6.0 to less than pH6.2, pH6.1 to pH6. 3.
  • the dose may be such that pH 6.2 to 6.8, pH 6.2 to pH 6.5 or pH 6.5 to 6.8.
  • potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate when a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate as an active ingredient is orally administered to humans, potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate 0.1 to 5 g / day for a total of 0.2 to 10 g / day, 0.1 to 3 g / day for a total of 0.2 to 6 g / day, 0.5 to 3 g / day for a total of 1 to 6 g / day, preferably 0.5 to each.
  • 1.5 g / day for a total of 1 to 3 g / day, 1 to 1.5 g / day for a total of 2 to 3 g / day, or 0.5 to 1 g / day for a total of 1 to 2 g / day may be administered daily. It may be administered 1 to 5 times, preferably 3 times a day.
  • potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as an active ingredient when potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as an active ingredient is orally administered to humans, 1 to 10 g / day, 1 to 6 g / day, 2 to 5.5 g / day. It may be administered daily, 1 to 3 g / day, 2 to 3 g / day or 1 to 1.5 g / day, or may be administered 1 to 5 times a day, preferably divided into 3 times a day.
  • citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof may be administered over a long period of time, eg, 1 week, 2 weeks, 3 weeks. , 6 weeks, 8 weeks, 10 weeks, 12 weeks, 24 weeks, 40 weeks, 60 weeks, 80 weeks, 100 weeks, 120 weeks, 1 week or more, 2 weeks or more, 3 weeks or more, 6 weeks or more, 8 weeks or more 10 weeks or more, 12 weeks or more, 24 weeks or more, 40 weeks or more, 60 weeks or more, 80 weeks or more, 100 weeks or more, 120 weeks or more, 6 weeks or more and 24 weeks or less, 12 weeks or more and 24 weeks or less, 6 weeks or more 30 weeks or less, 12 weeks or more and 30 weeks or less, 12 weeks or more and 30 weeks or less, 6 weeks or more and 40 weeks or less, 12 weeks or more and 40 weeks or less, 6 weeks or more and 60 weeks or less, 12 weeks or more and 60 weeks or less, 6 weeks or more and 80 weeks or less, 12 weeks or more and 80 It is administered
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention has a beneficial effect on patients with kidney disease (eg, at any time) by continuous administration for 6 weeks, 12 weeks, and / or 24 weeks.
  • Detected urinary albumin lowering effect, early morning urinary albumin lowering effect, urinary protein lowering effect at any time, pure acid excretion increasing effect, renal function protecting effect, or renal acid load reducing effect Can be done.
  • Kidney disease includes acute kidney disease and chronic kidney disease unless otherwise noted.
  • acute kidney disease include drugs (eg, non-steroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, aminoglycoside antibiotics, new quinolone antibacterial agents, iodo contrast agents, platinum such as cisplatin).
  • drugs eg, non-steroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, aminoglycoside antibiotics, new quinolone antibacterial agents, iodo contrast agents, platinum such as cisplatin.
  • examples thereof include acute kidney disease caused by preparations) and acute kidney disease caused by renal ischemia.
  • Chronic kidney disease (CKD) is a concept that includes chronic kidney disease regardless of the underlying disease, and there is a decrease in renal function represented by glomerular filtration rate (GFR), or renal damage. It is a concept that includes all pathological conditions in which the findings suggesting that the
  • GFR renal function
  • albuminuria albuminuria
  • G1 GFR is normal or high ( ⁇ 90 mL / min / 1.73 m 2 )
  • G2 GFR is normal or slightly decreased (60-89 mL / min / 1.73 m 2 )
  • G3a GFR decreased moderately to moderately (45-59 mL / min / 1.73 m 2 )
  • G3b GFR moderate to severely reduced (30-44 mL / min / 1.73 m 2 )
  • G4 GFR is highly reduced (15-29 mL / min / 1.73 m 2 )
  • EKD End-stage renal disease
  • the classification by proteinuria is as follows using the urinary albumin / creatinine (Cr) ratio when the underlying disease is diabetes.
  • the classification by proteinuria is as follows using the urinary protein / creatinine (Cr) ratio. It is classified as.
  • A2 Mild proteinuria (0.15-0.49 g / gCr)
  • CKD chronic kidney disease
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a less severe, early-stage chronic kidney disease patient.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a patient with chronic kidney disease at stage G3b or lower, preferably stage G2 or lower.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a chronic kidney disease patient who is stage G2 or higher and stage G3b or lower (eg, stage G2 and stage G3a; or stage G2, stage G3a and stage G3b).
  • NS stage G2 and stage G3a
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a chronic kidney disease patient with stage G3b or lower and mild proteinuria, preferably a stage G2 chronic kidney disease with mild proteinuria. Administered to the patient.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is stage G2 or higher and stage G3b or lower (eg, stage G2 and stage G3a; or stage G2, stage G3a and stage G3b) and is mild proteinuria. It is administered to patients with chronic kidney disease.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a chronic kidney disease patient, preferably stage G2, with stage G3b or lower and urinary protein excretion of less than 3.5 g / gCr. It is administered to patients with chronic kidney disease whose urinary protein excretion is less than 3.5 g / gCr.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is stage G2 or higher and stage G3b or lower (eg, stage G2 and stage G3a; or stage G2, stage G3a and stage G3b) and urinary protein excretion. Is administered to patients with chronic kidney disease who have less than 3.5 g / g Cr.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a patient with progressive chronic kidney disease.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention has an albumin content in urine of 0.1 to 1000 mg / gCr, preferably 1 to 500 mg / gCr, more preferably 1 to 300 mg / gCr. It is administered to patients with chronic kidney disease (for example, patients with chronic kidney disease of stage G2 or higher and stage G3b or lower).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention has a urinary protein content of 0.1 to 1500 mg / gCr, preferably 1 to 1000 mg / gCr, more preferably 1 to 500 mg / gCr. It is administered to patients with chronic kidney disease (for example, patients with chronic kidney disease of stage G2 or higher and stage G3b or lower).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention has an albumin content in early morning urine of 0.1 to 1000 mg / gCr, preferably 1 to 500 mg / gCr, more preferably 1 to 200 mg / gCr. It is administered to patients with chronic kidney disease (for example, patients with chronic kidney disease of stage G2 or higher and stage G3b or lower).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a patient who is treated according to the CKD clinical guide.
  • blood pressure control administration of RA inhibitors such as ARB and ACE inhibitors, diuretics, Ca antagonists, etc.
  • proteinuria measures administration of RA inhibitors, etc.
  • blood glucose level management according to the CKD medical treatment guide. It is administered to patients undergoing (administration of ⁇ -glucosidase inhibitors, etc.), lipid management (administration of statins, fibrates, etc.), anemia management (administration of erythropoetin, etc.) and / or measures against bone and minerals (administration of bisphosphonates, etc.).
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are used in combination with antihypertensive agents (eg, ARBs, ACE inhibitors, diuretics, Ca antagonists).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is a spherical adsorbed carbon obtained by oxidizing and reducing spherical fine-grained porous carbon derived from a petroleum-based hydrocarbon at a high temperature (as Kremezin (registered trademark) in Japan). (Sold at) is used in combination.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are less severe, early chronic kidney disease patients (eg, stage G3b or lower, preferably stage G2 or higher, stage G3b or lower, more preferably stage G2). And stage G3a, and more preferably patients with stage G2 chronic kidney disease), in which urinary albumin lowering effect, early morning urinary albumin lowering effect, occasional urinary protein lowering effect, pure It has an effect of increasing acid excretion, a protective effect of renal function, or an effect of reducing dietary acid load on the kidney.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a pharmaceutical composition for protecting renal function or a pharmaceutical composition for reducing dietary acid load on the kidney.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for use in the protection of renal function.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for use in the protection of renal function.
  • the administration unit to 6 administration units are orally administered in 3 divided doses a day.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid, pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof for use in reducing the dietary acid load on the kidneys.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid, pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof for use in reducing the dietary acid load on the kidneys.
  • compositions containing a mixture thereof as an active ingredient which contains 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate in one administration unit (preferably one tablet). 3 to 6 administration units per day are orally administered in 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid for use in occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or increased pure acid excretion.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid for use in occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or increased pure acid excretion.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention provide occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or pure acid excretion in patients with early chronic kidney disease.
  • a pharmaceutical composition comprising citric acid for use in augmentation, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof as an active ingredient, the potassium citrate monohydrate and Sodium citrate dihydrate is orally administered at 0.5 to 1.5 g / day, for a total of 1 to 3 g / day, 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention provide occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or pure acid excretion in patients with early chronic kidney disease.
  • a pharmaceutical composition comprising citric acid for use in augmentation, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof as an active ingredient, 1 dose unit (preferably 1 tablet). Tablets) contain 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate, and 3 to 6 dose units are orally administered 3 times a day. Is.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid, citric acid, for use in suppressing a decrease in urinary protein or an increase in urinary protein with the progression of chronic kidney disease.
  • a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt of the above, or a hydrate thereof, or a mixture thereof, wherein 0.5 of potassium citrate monohydrate and 0.5 of sodium citrate dihydrate, respectively. It is orally administered in a total of 1 to 3 g / day at ⁇ 1.5 g / day, 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
  • urine in the term “urine” can be "early morning urine”.
  • the term “urinary protein” can be "urinary albumin”.
  • the pharmaceutical compositions provided by the present invention are citric acid, citric acid, for use in suppressing a decrease in urinary protein or an increase in urinary protein with the progression of chronic kidney disease.
  • “urine” in the term “urine” can be "early morning urine”.
  • the term “urinary protein” can be "urinary albumin”.
  • Examples of other embodiments of the present invention include: ⁇ 1-1> A method for protecting renal function in a mammalian subject (for example, human), which is an effective amount of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a pharmaceutically acceptable salt of citric acid for a subject requiring protection of renal function. Methods involving administration of their hydrates or mixtures thereof; ⁇ 1-2> A method for reducing the dietary acid load on the kidneys in mammalian subjects (for example, humans), which is an effective amount of citric acid and citric acid for subjects who need to reduce the dietary acid load on the kidneys.
  • Methods comprising administering a pharmaceutically acceptable salt of, or a hydrate thereof or a mixture thereof; ⁇ 1-3> A method for reducing urinary albumin at any time, lowering urinary albumin in the early morning, lowering urinary protein at any time, or increasing pure acid excretion in a mammalian subject (for example, human).
  • Citric acid pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof or mixtures thereof for use in the protection of renal function
  • Citric acid pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof or mixtures thereof for use in reducing the dietary acid load on the kidneys
  • Citric acid pharmaceutically acceptable for citric acid, for use in occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or increased pure acid excretion Salts, or hydrates thereof, or mixtures thereof
  • ⁇ 3-1> A pharmaceutical composition containing citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for use in protecting renal function;
  • ⁇ 3-2> A pharmaceutical composition containing citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for use in reducing the dietary acid load on the kidney;
  • Citric acid, pharmaceutically acceptable for citric acid, for use in occasional urinary albumin reduction, early morning urinary albumin reduction, occasional urinary protein reduction, or increased pure acid excretion A pharmaceutical composition comprising a salt or a hydrate thereof or a mixture thereof;
  • ⁇ 3-4> Further, a pharmaceutical composition for use according to ⁇ 3-1> for use in protecting renal function;
  • ⁇ 4-1> Use of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for producing a pharmaceutical composition for protecting renal function
  • ⁇ 4-2> Use of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof for producing a pharmaceutical composition for reducing the dietary acid load on the kidney.
  • ⁇ 4-3> Citric acid, citric acid for producing pharmaceutical compositions for occasional lowering of urinary albumin, lowering of early morning urinary albumin, occasional lowering of urinary protein, or increased pure acid excretion.
  • the food composition provided by the present invention comprises citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, and urinary albumin at any time. It has the effects of lowering urinary albumin in the early morning, lowering urinary protein from time to time, increasing pure acid excretion, protecting renal function, or reducing dietary acid load on the kidneys.
  • citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, the citric acid and citric acid described in "1.
  • Pharmaceutical Composition are pharmaceutically acceptable. Salts, or hydrates thereof, or mixtures thereof can be applied.
  • An example of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, is a pharmaceutically acceptable salt of citric acid as a food acceptable salt of citric acid ( For example, an alkali metal citrate salt or a hydrate thereof or a mixture thereof), preferably a monohydrate of potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) and sodium citrate. mixture of dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O) , or a dihydrate sodium citrate.
  • the content of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof in the food composition provided by the present invention can be appropriately determined depending on the type of food.
  • food compositions include foods for specified health use, foods with functional claims, foods for hospital patients, and supplements.
  • the forms of these food compositions include an effective amount of citric acid for exerting the above-mentioned effect, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, and are taken orally.
  • the form is not particularly limited as long as it is possible, and it may be in the form of a normal food or drink, or among the preparations applicable to the pharmaceutical composition, a preparation suitable for oral administration, for example, a tablet.
  • compositions such as a capsule or a suspending agent.
  • composition and production method of these preparations in this specification, the composition and production method of the pharmaceutical preparation described in the above "1.
  • Pharmaceutical composition can be applied as they are, and in the field of pharmaceutical formulation technology itself. Known pharmaceutical techniques can be applied.
  • a total of 1 to 1 to potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate as active ingredients per serving of food may contain 1/3 amount of 3 g.
  • foods for hospital patients or supplements are provided as tablets, for example, in tablets of 300 mg to 600 mg per tablet, 70 to 80% by weight of citric acid, pharmacy of citric acid. It may contain a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof, or a mixture thereof.
  • the food composition provided by the present invention is not formulated and is provided in the form of a normal food or drink, it can be appropriately produced by a person skilled in the art depending on the type of the food, for example, citric acid or citric acid can be added to the food material. It can be prepared by blending pharmaceutically acceptable salts, or hydrates thereof or mixtures thereof (eg, potassium citrate and / or sodium citrate).
  • the forms of the food and drink include liquid or milky or pasty foods such as beverages, soy sauce, milk, yogurt and miso; semi-solid foods such as jelly and gummies; solid foods such as candy, gum, tofu and supplements; Alternatively, powdered foods and the like can be mentioned.
  • Beverages include fruit juice / fruit beverages, coffee beverages, Karyu tea beverages, green tea beverages, tea beverages, barley tea beverages, vegetable beverages, soft drinks such as carbonated beverages, fruit extract beverages, vegetable extract juices, near water, sports beverages, etc. Examples include diet beverages.
  • Beverages include antioxidants, fragrances, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, pigments, emulsifiers, preservatives, seasonings, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts. Additives such as varieties, vegetable extracts, honey extracts, pH adjusters, quality stabilizers and the like can be blended alone or in combination.
  • the food composition provided by the present invention can be used in the same manner as the method of using the pharmaceutical composition described in "1. Pharmaceutical composition" above, and can also be used in a range not intended for the treatment or prevention of diseases. can do.
  • citric acid in the food composition based on citric acid contained in the food composition according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof.
  • the amount of a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof is the citric acid contained in the pharmaceutical composition, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be applied to the subject of application of the pharmaceutical composition so as to have the same amount as the hydrate or a mixture thereof.
  • the "food composition" according to the invention is a subject (eg, a human or other mammal) having no "morbid” or "abnormal" symptoms, conditions or diseases, ie.
  • Subjects without “morbid” or “abnormal” symptoms, conditions or diseases eg, humans or other mammals
  • subjects in a "healthy” or “normal” condition eg, humans or
  • Food compositions applied to maintain or enhance a "healthy” or “normal” state with respect to (other mammals) may be particularly referred to as "functionally labeled foods”.
  • administration described in "1.
  • Pharmaceutical composition above can also be applied to the "food composition” according to the present invention, and further, the "food composition” according to the present invention can be referred to.
  • the term “administration” can be read as "ingestion.” Therefore, for example, the terms “administer”, “administer”, etc. can be read by changing the word form according to the context, such as “ingest”, “intake”, and “intake”. Therefore, embodiments of the food composition according to the present invention include the following.
  • Citric acid a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof, or a mixture thereof, for reducing urinary albumin at any time, for lowering urinary albumin in the early morning, urine at any time.
  • (2-1) Decrease in urinary albumin at any time, decrease in urinary albumin in the early morning, decrease in urinary protein at any time, or a method of protecting renal function, decrease in urinary albumin at any time, decrease in early morning urinary albumin ,
  • a food composition comprising an effective amount of citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof, for subjects who need to reduce urinary protein at any time or protect renal function.
  • a food composition comprising citric acid, a pharmaceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof; and (4-1) occasional reduction of urinary albumin, in early morning urine.
  • Citric acid for the production of food compositions for lowering albumin, occasional lowering urinary protein, increasing pure acid excretion, protecting renal function, or reducing dietary acid load on the kidneys, Use of pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof or mixtures thereof.
  • the food composition according to the present invention has a decrease in urinary albumin at any time, a decrease in urinary albumin in the early morning, a decrease in urinary protein at any time, an increase in pure acid excretion, and protection of renal function in its packaging, container, or instruction manual. Or, it is preferable that the effect of reducing the dietary acid load on the kidney is displayed.
  • Oral administration of potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation and baking soda preparation which are oral alkalizing agents, causes urinary albumin lowering effect, early morning urinary albumin lowering effect, and urinary protein lowering effect at any time.
  • a human clinical study was conducted to investigate whether or not an effect of increasing pure acid excretion was observed.
  • No alkalizing agent was administered to the control group.
  • the group A containing potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 ⁇ H 2 O) 231.5 mg and sodium citrate hydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O) 195.0 mg
  • the tablets were orally administered 3 times a day, 3 times a day (morning, noon, evening) for 24 weeks.
  • the pH of early morning urine should be controlled over time, and in cases where early morning urine has a pH of less than 6.5, the dose can be increased up to 6 tablets a day, 3 times a day (morning, noon, evening) at the discretion of the doctor. And said.
  • Group B was orally administered 3 tablets containing 500 mg of sodium hydrogen carbonate 3 times a day (morning, noon, evening) for 24 weeks.
  • the pH of early morning urine should be controlled over time, and in cases where early morning urine has a pH of less than 6.5, the dose can be increased up to 6 tablets a day, 3 times a day (morning, noon, evening) at the discretion of the doctor. And said.
  • U-NAE U-NH 4 + U-Titratable Acid - U-HCO 3 -
  • U-NH 4 (Osmolarity-2X (Urine Na concentration + Urine K concentration) + Urine urea nitrogen concentration / 2.8 + Urine glucose concentration / 18) / 2
  • the unit of urinary Na concentration and urinary K concentration is [mEq / L]
  • the unit of urinary urea nitrogen concentration and urinary glucose concentration is [mg / dL].
  • U-Titratable acid U-NH 4 + Anion gap
  • U-Anion gap Urine Na concentration + Urine K concentration --Urine Cl concentration
  • Urine creatinine concentration was measured by the enzymatic method. For statistical analysis, the Mann-Whitney test was used for comparison between groups, and the Wilcoxon test was used for comparison of changes over time.
  • Table 1-1-1-1 The value obtained by dividing the urinary albumin concentration by the urinary creatinine concentration (mg / gCr) at any time.
  • Table 1-1-1-2 The value obtained by dividing the urinary albumin concentration at 6 weeks, 12 weeks, and 24 weeks after the start of administration by the urinary creatinine concentration, and the urinary albumin concentration at any time before the start of administration is urinary creatinine.
  • Ratio (%) to the value divided by the concentration Table 1-1-1-3: The amount of change (mg / gCr) from before the start of administration, which is the value obtained by dividing the urinary albumin concentration by the urinary creatinine concentration at any time.
  • Table 1-2-1-1 As needed, the value obtained by dividing the urinary protein concentration by the urinary creatinine concentration (mg / gCr), Table 1-2-1-2: The value obtained by dividing the urinary protein concentration at 6 weeks, 12 weeks, and 24 weeks after the start of administration by the urinary creatinine concentration, and the urinary protein concentration at any time before the start of administration is urinary creatinine. Ratio (%) to the value divided by the concentration, Table 1-2-1-3: The amount of change (mg / gCr) from before the start of administration, which is the value obtained by dividing the urinary protein concentration by the urinary creatinine concentration at any time.
  • Table 2-1-1-1 Early morning urinary albumin concentration divided by urinary creatinine concentration (mg / gCr), Table 2-1-1-2: The value obtained by dividing the early morning urinary albumin concentration at 6, 12, and 24 weeks after the start of administration by the urinary creatinine concentration, and the early morning urinary albumin concentration before the start of administration is urinary creatinine. Ratio (%) to the value divided by the concentration, Table 2-1-1-3: Changes in the value obtained by dividing the urinary albumin concentration in the early morning by the urinary creatinine concentration (mg / gCr) from before the start of administration,
  • Table 1-3 The amount of change (mEq / gCr) from before the start of administration, which is the value obtained by dividing the concentration of urinary pure acid excretion at 6, 12, and 24 weeks after the start of administration by the urinary creatinine concentration.
  • group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group)
  • B group Bicarbonate: sodium hydrogen carbonate preparation administration group
  • C group Control: control group
  • the amount of urinary albumin was low at any time after 24 weeks (see Table 1-1-1-1).
  • the amount of albumin in urine at any time during the 6th to 24th weeks was lower in the A group than in the B and C groups (see Table 1-1-1-1).
  • the changes in urinary albumin levels 6, 12 and 24 weeks after administration and 6 to 24 weeks after administration from before the start of administration increased in groups B and C, but decreased in group A (group A). See Table 1-1-1-3). Therefore, it was shown that the administration of the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation is more useful for the protection of renal function than the administration of the sodium hydrogen carbonate preparation or the control group.
  • group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group)
  • B group Bicarbonate: sodium hydrogen carbonate preparation administration group
  • C group Control: control group
  • the amount of urinary protein was low at any time after 24 weeks (see Table 1-2-1-1).
  • the amount of protein in urine at any time during the 6th to 24th weeks was lower in the A group than in the B and C groups (see Table 1-2-1-1).
  • the changes in urinary protein levels 6, 12 and 24 weeks after administration and 6 to 24 weeks after administration from before the start of administration increased in groups B and C, but decreased in group A (group A). See Table 1-2-1-3). Therefore, it was shown that the administration of the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation is more useful for the protection of renal function than the administration of the sodium hydrogen carbonate preparation or the control group.
  • group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group), compared with group B (Bicarbonate: sodium hydrogen carbonate preparation administration group) and C group (Control: control group), administration 6,
  • group B B
  • Bicarbonate sodium hydrogen carbonate preparation administration group
  • C group Control: control group
  • administration 6 The amount of change in pure acid excretion after 12 and 24 weeks and before administration at 6 to 24 weeks was decreased in groups B and C, but increased in group A, or increased in groups B and C. The amount of decrease was small compared to.
  • the amount of change in the amount of pure acid excretion from before the start of administration was high (see Table 1-3). Therefore, it was shown that the administration of the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation is useful for reducing the dietary acid load on the kidney as compared with the administration of the sodium hydrogen carbonate preparation or the control group. ..
  • the pharmaceutical composition or food composition provided by the present invention can protect renal function or reduce the dietary acid load on the kidney in mammals.

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Abstract

クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物の投与により、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減が可能である。

Description

腎機能保護剤
　本発明は、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む新規医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、腎機能の保護用、又は腎への食事性酸負荷の軽減用の医薬組成物に関する。
　本願は、２０２０年３月２６日に、日本に出願された特願２０２０－０５６６６０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　透析や移植を必要とする末期腎不全（end-stage Kidney disease：ESKD）患者は世界的に増加している。日本においても増加傾向にあり、2014年末の透析患者数は32万人となっている。
　このESKDの予備軍として認識されているのが慢性腎臓病（CKD）である。CKDは、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量（GFR）で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的（３ヶ月以上）に持続する病態全てを包含する概念である。CKDはESKDへの進行リスクであるばかりではなく、心血管疾患（CVD）等の強力な発症リスクであることから、CKDを早期に発見し適切な治療を行うことは非常に重要である。これまでに多くのCKD治療法が確立されているが、まだ不十分で、さらに腎保護剤の開発が求められている。
　進行したCKD患者では血中の重炭酸イオン（HCO3 -）濃度が低くなり、代謝性アシドーシスを発症することから、炭酸水素ナトリウムやクエン酸製剤等のアルカリ性化剤が投与される。そして、アルカリ性化剤である炭酸水素ナトリウムの投与によりCKDの進行が抑制されることが報告されている（非特許文献１）。また、蛋白質過負荷により惹起されるネフローゼ動物モデルにおいて、炭酸水素ナトリウムの経口投与が、酸性尿による尿細管細胞障害を抑制することが報告されている（非特許文献２）。また、早期のCKD患者にアルカリ性化剤を投与することによって、腎障害の進行を抑制すること、及び尿毒症物質の血中濃度を低下させることが知られている（特許文献１及び２）。
　一方、食事依存性の高い不揮発性酸負荷が高いほど、慢性腎臓病の進行が速くなることが知られている。純酸排泄（Net Acid Excretion：NAE）は、単位時間あたりに尿中に排泄される酸の正味量を表す。純酸排泄を増加させることによって、腎への食事性酸負荷の軽減、特に、慢性腎臓病における腎への食事性酸負荷の軽減を行うことができ、慢性腎臓病の進行を抑制することが期待できる。
　しかしながら、CKDの患者にアルカリ性化剤を投与することによって、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減が可能であることは知られていない。
国際公開第２０１８／１９３６４８号 国際公開第２０１８／１９３７５２号
Brito-Ashurst, I.D., et al.: Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nephrol., 20: 2075-2084, 2009. Souma T., et al.: Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells. J. Am. Soc. Nephrol., 22: 635-648, 2011.
　本発明の１つの課題は、腎機能の保護に有用な医薬を提供することである。本発明の他の１つの課題は、腎への食事性酸負荷の軽減に有用な医薬を提供することである。本発明の他の１つの課題は、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、純酸排泄の増加、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減に有用な食品を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、随時尿中アルブミンの低下作用、早朝尿中アルブミンの低下作用、随時尿中蛋白の低下作用、及び純酸排泄の増加作用を有することにより、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は以下の側面を有する。
（１）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、腎機能の保護用医薬組成物。
（２）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、腎への食事性酸負荷の軽減用医薬組成物。
（３）早期の慢性腎臓病患者に投与される、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）尿中蛋白量を低下させる（例えば、プラセボ若しくはコントロール、又は該医薬組成物の投与前と比較して尿中蛋白量を低下させる）、（１）～（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（５）前記尿中蛋白が、尿中アルブミン（より具体的には、随時尿中アルブミン若しくは早朝尿中アルブミン）、又は随時尿中蛋白である、（４）に記載の医薬組成物。
（６）前記尿が早朝尿である、（４）又は（５）に記載の医薬組成物。
（７）慢性腎臓病の進行に伴う、尿中蛋白量の増加を抑制する、（１）～（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（８）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、クエン酸ナトリウム若しくはその水和物、クエン酸カリウム若しくはその水和物、又はそれらの混合物である、（１）～（７）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（９）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含む、（１）～（８）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１０）医薬組成物が錠剤である、（１）～（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１１）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が1～3g／日で投与される、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１２）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が1～1.5g／日で投与される、（１）～（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１３）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が１２週間以上投与される、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１４）無水クエン酸を含む、（１）～（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１４－１）腎への食事性酸負荷を軽減する、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　また、本発明は以下の側面を有する。
（１５）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含み、随時尿中アルブミンの低下用、早朝尿中アルブミンの低下用、随時尿中蛋白の低下用、純酸排泄の増加用、腎機能の保護用又は腎への食事性酸負荷の軽減用である食品組成物。
（１６）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含む、（１５）に記載の食品組成物。
（１７）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、クエン酸ナトリウム又はその水和物である、（１５）又は（１６）に記載の食品組成物。
（１８）食品組成物が錠剤である、（１５）～（１７）のいずれか１つに記載の食品組成物。
（１９）食品組成物の包装、容器、又は説明書に、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、純酸排泄の増加、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減の効果が表示されている、（１５）～（１８）のいずれか１つに記載の食品組成物。
（２０）尿中蛋白又は腎臓の健康が気になる健常人に摂取される、（１５）～（１９）のいずれか１つに記載の食品組成物。
（２１）腎への食事性酸負荷が気になる健常人に摂取される、（１５）～（１９）のいずれか１つに記載の食品組成物。
（２２）無水クエン酸を含む、（１５）～（２１）のいずれか１つに記載の食品組成物。
　本発明が提供する医薬組成物又は食品組成物等により、哺乳動物において、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、及び純酸排泄の増加が可能である。
　本発明が提供する医薬組成物又は食品組成物等により、哺乳動物において、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減が可能である。
　１．医薬組成物
　本発明が提供する医薬組成物は、有効成分として、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含むことができる。
　クエン酸の薬学的に許容可能な塩の例としては、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられる。クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）等の水和物であってもよい。
　一つの実施態様において、クエン酸の薬学的に許容可能な塩は、クエン酸鉄（例えば、クエン酸第二鉄又はその水和物）以外である。
　本発明が提供する医薬組成物に含まれる、好ましい有効成分の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物1に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01～100とすることができる。クエン酸カリウム（例えば、クエン酸カリウムの一水和物）とクエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物）のモル比は当業者が適宜設定でき、例えば、０．８５：１．１５～１．１５：０．８５、０．９０：１．１０～１．１０：０．９０、０．９５：１．０５～１．０５：０．９５、又は０．９９：１．０１～１．０１：０．９９としてもよく、１：１が好ましい。
　また、本発明が提供する医薬組成物に含まれる有効成分の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）であってもよい。
　また、本発明が提供する医薬組成物に含まれる有効成分の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）であってもよい。
　一つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる有効成分は、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含んでいてもよい。
　一つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる有効成分は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム及びクエン酸（例えば、無水クエン酸）の混合物であってもよい。その場合、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムの混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、１：１．７～２．３：１．７～２．３、１：１．９～２．１：１．９～２．１又は１：１．９５～２．０５：１．９５～２．０５としてもよく、１：２：２が好ましい。
　一つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる有効成分は、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）及び無水クエン酸の混合物であってもよい。その場合、無水クエン酸、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、１：１．７～２．３：１．７～２．３、１：１．９～２．１：１．９～２．１又は１：１．９５～２．０５：１．９５～２．０５としてもよく、１：２：２が好ましい。
　一つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる有効成分は、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物のみから構成されていてもよい。
　本明細書において、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物（例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及び、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O））の重量について言及する時は、その重量は乾燥重量であり得る。
　本明細書において、［Ａ、Ｂ及び／又はＣ］という表現は、「Ａ、Ｂ及びＣからなる群より少なくとも１つ選択される」ことを表す。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物の投与により、腎への食事性酸負荷が軽減される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物の投与により、腎機能の保護、及び純酸排泄の増加作用が認められる。
　本明細書において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させること、及びそのための行為又は手段を含み、また、前記症状、状態又は疾患を改善すること、又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。ここで、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、「健常な」又は「正常な」状態に近づけること又はそのための行為若しくは手段、及び「健常な」又は「正常な」状態にすること又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。したがって、１つの実施態様において、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状又は状態の指標となる数値が、前記「改善」に従って、小さくなるか、又は大きくなって、正常な値に近づくか、又は正常な値となることを含む。前記「症状、状態又は疾患の悪化又は進行」は、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化又は進行、及び「健常な」又は「正常な」状態から、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患への悪化又は進行を含む。１つの実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させること、又はそのための行為若しくは手段である。別の実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速させることである。
　本明細書において、「健常」とは、急性若しくは慢性の疾患又は障害がない状態を表し、「正常」とは、健常な対象が、通常発現する状態にあることを表す。
　ここで、前記症状、状態又は疾患は、本発明が提供する医薬組成物の投与前と投与後で比較されるか、又は本発明が提供する医薬組成物を投与したときと、コントロール若しくはプラセボを投与したときが比較される。
　本明細書において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為又は手段を含み、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化を「抑制」すること、及びそのための行為又は手段を含み、また、「改善」を含む概念である。ここで、「抑制」及び「改善」とは前記の意味を有する。１つの実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為又は手段である。別の実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させることである。
　本明細書において、「予防」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の発症を未然に防止すること、及びそのための行為又は手段を含む概念である。
　本明細書において、「腎機能の保護」とは、腎機能の悪化を停止若しくは減速させること、腎機能を維持すること、腎機能を改善すること、又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」とは、本発明が提供する医薬組成物の投与前の腎機能に比較して、投与後の腎機能の悪化が停止若しくは減速されていること、腎機能が維持されていること、若しくは腎機能が改善されていること、又は、本発明が提供する医薬組成物の投与により、プラセボ投与若しくはコントロールに比較して、腎機能の悪化が停止若しくは減速されていること、腎機能が維持されていること、若しくは腎機能が改善されていることを意味する。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与により、随時尿中アルブミンの量、早朝尿中アルブミンの量、又は随時尿中蛋白の量（mg/gCr）が、プラセボ又はコントロールと比較して低下することにより評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、それぞれ、コントロールの投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中アルブミンの量に対し、５０％以上９８％未満、好ましくは７０％以上９５％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の早朝尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、それぞれ、コントロールの投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の早朝尿中アルブミンの量に対し、２０％以上９５％未満、好ましくは４０％以上９０％以下、より好ましくは６０％以上９０％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中蛋白の量（mg/gCr）が、それぞれ、コントロールの投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中蛋白の量に対し、５０％以上９８％未満、好ましくは６０％以上９５％以下、より好ましくは７０％以上９０％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与により、随時尿中アルブミンの量、早朝尿中アルブミンの量、又は随時尿中蛋白の量（mg/gCr）が、投与前と比較して低下することにより評価され得る。
１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、投与前の随時尿中アルブミンの量に対し、それぞれ、６０％以上９８％未満、好ましくは７０％以上９５％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の早朝尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、投与前の早朝尿中アルブミンの量に対し、それぞれ、４０％以上９５％未満、好ましくは６０％以上９０％以下、より好ましくは７０％以上９０％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中蛋白の量（mg/gCr）が、投与前の随時尿中蛋白の量に対し、それぞれ、７５％以上９８％未満、好ましくは８０％以上９８％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、投与前の随時尿中アルブミンの量に対する変化量として、それぞれ、－６０mg/gCr以上－３mg/gCr以下、好ましくは－５０mg/gCr以上－５mg/gCr以下、より好ましくは－４０mg/gCr以上－１０mg/gCr以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の早朝尿中アルブミンの量（mg/gCr）が、投与前の早朝尿中アルブミンの量に対する変化量として、それぞれ、－６０mg/gCr以上－５mg/gCr以下、好ましくは－５０mg/gCr以上－５mg/gCr以下、より好ましくは－４０mg/gCr以上－１０mg/gCr以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎機能の保護」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の随時尿中蛋白の量（mg/gCr）が、投与前の随時尿中蛋白の量に対する変化量として、それぞれ、－６０mg/gCr以上－０．５mg/gCr以下、好ましくは－５０mg/gCr以上－１mg/gCr以下、より好ましくは－３０mg/gCr以上－５mg/gCr以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎への食事性酸負荷の軽減」とは、本発明が提供する医薬組成物の投与前の腎への食事性酸負荷に比較して、投与後の腎への食事性酸負荷が軽減されることを意味する、又は、本発明が提供する医薬組成物の投与により、プラセボ投与若しくはコントロールに比較して、腎への食事性酸負荷が軽減されることを意味する。
　１つの実施態様において、「腎への食事性酸負荷の軽減」は、本発明が提供する医薬組成物の投与により、純酸排泄の量（mEq/gCr）が、コントロールと比較して増加することにより評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎への食事性酸負荷の軽減」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の純酸排泄の量（mEq/gCr）が、それぞれ、コントロールの投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の純酸排泄の量に対する変化量として、それぞれ、０．３mEq/gCr以上３０mEq/gCr以下、好ましくは０．３mEq/gCr以上１０mEq/gCr以下、より好ましくは１mEq/gCr以上１０mEq/gCr以下であることで評価され得る。
　１つの実施態様において、「腎への食事性酸負荷の軽減」は、本発明が提供する医薬組成物の投与６週後、投与１２週後及び投与２４週後の純酸排泄の量（mEq/gCr）が、投与前の純酸排泄の量に対する変化量として、それぞれ、０．３mEq/gCr以上１０mEq/gCr以下、好ましくは０．３mEq/gCr以上１０mEq/gCr以下、より好ましくは１mEq/gCr以上５mEq/gCr以下であることで評価され得る。
　本明細書において、「尿中」とは、例えば「早朝尿中」を意味する。本明細書において、「早朝尿」とは、起床して最初の尿を表し、「随時尿」とは、前記「早朝尿」以外の尿を表す。
　このような本発明が提供する医薬組成物の特徴により、１つの側面において、本発明が提供する医薬組成物は、腎機能の保護用医薬組成物として使用できる。
　別の側面において、本発明が提供する医薬組成物は、腎への食事性酸負荷の軽減用医薬組成物として使用できる。
　また、別の側面において、本発明が提供する医薬組成物は、随時尿中アルブミンの低下剤、早朝尿中アルブミンの低下剤、随時尿中蛋白の低下剤、及び純酸排泄の増加剤であり得る。
　随時尿中アルブミンの低下は、随時尿中のアルブミン濃度の低下、又は随時尿中のアルブミン量の低下であり得る。
　早朝尿中アルブミンの低下は、早朝尿中アルブミン濃度の低下、又は早朝尿中のアルブミン量の低下であり得る。
　随時尿中蛋白の低下は、随時尿中蛋白濃度の低下、又は随時尿中蛋白量の低下であり得る。
　純酸排泄の増加は、純酸排泄濃度の増加、又は純酸排泄量の増加であり得る。
　本発明が提供する医薬組成物は、ヒト又はその他の哺乳動物に経口又は非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、髄腔内投与、腹腔内投与、局所投与が挙げられる。
　本発明が提供する医薬組成物は、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水）、及び必要な場合はその他の添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤）と混合して調製されてもよく、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）等と混合して製剤化してもよい。
　本発明に係る錠剤について、以下により詳細に説明する。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤である。本発明が提供する錠剤は、有効成分（例えば、クエン酸カリウム又はその水和物；クエン酸ナトリウム又はその水和物；又はクエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物）の他、製薬分野において慣用の、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤及び香料が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における有効成分の含量は、錠剤に対し１０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは６０～８５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられ、特に結晶セルロースが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における賦形剤の含量は、錠剤に対し１～９５重量％、好ましくは１～８０重量％であってもよく、より好ましくは３～８０重量％、更に好ましくは３～２０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、アルファー化デンプン（例えば、部分アルファー化デンプン）、寒天及びゼラチンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における結合剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．１～１０重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、デンプン（例えば、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン）及びカルメロースが挙げられ、特に部分アルファー化デンプンが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における崩壊剤の含量は、錠剤に対し０．３～２０重量％、好ましくは１～１０重量％であってもよく、より好ましくは３～１０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸、タルク及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における流動化剤の含量は、錠剤に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る矯味剤の例には、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸等の酸味料（ただし、前記矯味剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロース等の甘味料が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における矯味剤の含量は、錠剤に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、マクロゴール及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における滑沢剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るｐＨ調整剤の例には、クエン酸、リン酸塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム）、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩（ただし、前記ｐＨ調整剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤におけるｐＨ調整剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、マクロゴール及びポロクサマーが挙げられる。
本発明が提供する錠剤における界面活性剤の含量は、錠剤に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る安定化剤の例には、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、トコフェロール（ただし、前記安定化剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）が挙げられ、特に無水クエン酸が好ましい。
　本発明が提供する錠剤における安定化剤の含量は、錠剤に対し０．０１～３０重量％、好ましくは０．１～３０重量％であってもよく、より好ましくは１～２０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられ、錠剤中に適量（例えば、錠剤に対し、０．０１～１重量％、より好ましくは０．０１～０．１重量％）含有することができる。
　本発明が提供する錠剤における、有効成分及び薬学的に許容される添加剤の合計含量は、錠剤に対し１００重量％を超えない。
　本発明が提供する錠剤は、上記の成分を含有し、コーティング層を施さない素錠とすることもできるし、コーティング層を施したフィルムコーティング錠とすることもできる。コーティング層の含量は、当業者が適宜設定できるが、例えば、素錠に対して、０．１～１０重量％であってもよい。コーティング層には、コーティング基剤の他、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めることができる。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー及びポリビニルピロリドンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。本発明が提供する錠剤におけるコーティング基剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１０重量％、好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）が挙げられ、特にマクロゴール６０００が好ましい。本発明が提供する錠剤におけるコーティング可塑剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング着色剤の例には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用青色２号及び食用青色２号アルミニウムレーキが挙げられる。本発明が提供する錠剤におけるコーティング着色剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング光沢化剤の例には、カルナウバロウが挙げられる。本発明が提供する錠剤におけるコーティング光沢化剤の含量は、錠剤に対し０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．００１～０．０１重量％であってもよい。
　本発明が提供する医薬組成物は、製薬分野において公知の方法により製造することができる。例えば、錠剤とする場合、製造方法には、有効成分（例えば、クエン酸カリウム又はその水和物；クエン酸ナトリウム又はその水和物；又はクエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物）と添加物を混合する混合工程、造粒工程、打錠工程及び／又はコーティング工程を含み得る。
　混合工程は、有効成分と賦形剤、安定化剤、崩壊剤及び／又は結合剤等の添加物を混合する工程を含み得る。また、打錠工程の前に、有効成分と添加剤を含む混合物を、滑沢剤、矯味剤及び／又は香料と混合する工程を更に含み得る。混合は、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、コンテナミキサー、タンブラー混合機、撹拌混合機等を用いて行うことができる。
　造粒工程は、製薬分野において公知の造粒方法により行うことができる。造粒方法の例には、乾式造粒法、湿式造粒法、流動層造粒法が挙げられる。
　１つの実施態様として、混合工程で得られた混合物や造粒工程で得られた造粒物は、適宜粉砕及び／又は篩分けすることにより、所望の粒子径を有する混合物や造粒物とされ得る。粉砕は、例えば、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル等の製薬分野において公知の粉砕機で行うことができる。篩分けは、１６ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）～３２ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）等を用いて行うことができる。
　打錠工程は、製薬分野において公知の打錠方法により行うことができる。打錠方法の例には、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法が挙げられる。例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等の製薬分野において公知の打錠機を用いて、上記の工程で得られた混合物や造粒物を打錠することができる。単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる場合は、１ｋＮ～３０ｋＮの打錠圧を採用することができる。
　コーティング工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができる。例えば、コーティング基剤と、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めたコーティング液を素錠の外側にスプレーコーティングすることにより行うことができる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する錠剤は、有効成分、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース及び／又はブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、安定化剤（例えば、無水クエン酸）、崩壊剤（例えば、デンプン（例えば、部分アルファー化デンプン）及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を混合し、打錠することにより素錠を得て；その素錠の外側に、コーティング基剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はＰＶＰ）と、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル及び／又はマクロゴール６０００）、着色剤（例えば、三二酸化鉄及び／又は酸化チタン）や光沢化剤（例えば、カルナウバロウ）を含むコーティング層を形成することにより製造することができる。
　１つの実施態様において、得られる錠剤の硬度は、１０～２００Ｎ、好ましくは３０～１５０Ｎであり得る。
　本発明が提供する医薬組成物中の有効成分の量は適宜設定され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物中の有効成分の量は、有効成分の投与量がヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量、又は、それより少ない量となるように設定されてもよく、例えば、痛風又は高尿酸血症における酸性尿の改善について日本で認可されている１日用量（例えば、有効成分がクエン酸製剤の場合：１錠中にクエン酸カリウム（C6H5K3O7・H2O）231.5mg及びクエン酸ナトリウム水和物（C6H5Na3O7・2H2O）195.0mgを含む錠剤を1回2錠、1日3回経口投与）の１～５０％、又は１０～２０％となるように設定されてもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、１錠剤中に、有効成分としてのクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物を10mg～1g、好ましくは、100mg～500mg、より好ましくは、400mg～500mgを含んでもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、１錠剤中に、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ10mg～300mgで、合計20mg～600mg含んでもよく、好ましくは、それぞれ150～250mgで、合計400～500mg、より好ましくは、それぞれ190～240mgで、合計400～450mgを含んでもよい。
　１つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、有効成分として、クエン酸カリウム一水和物 231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物 195.0mgを含み、添加剤として、無水クエン酸、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン及びカルナウバロウを含んでもよい。
　１つの実施態様として、クエン酸カリウム一水和物 231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物 195.0mgを含む錠剤を１投与単位としてもよい。
　本明細書において、「投与単位」とは、製剤の単位を表し、「１投与単位」とは、製剤の最小単位を表す。したがって、例えば、錠剤であれば、投与単位は各錠剤であり、１投与単位は、１つの錠剤を表す。注射剤であれば、投与単位は、アンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤であり、１投与単位は、１つのアンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤を表す。
　本発明が提供する医薬組成物が、ヒト又はその他の哺乳動物に投与される場合、１回あたり、１又は２以上の前記投与単位が投与されてもよく、前記１投与単位が分割されて投与されてもよい。
　有効成分の投与量は、有効成分の種類、投与方法、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
　１つの実施態様において、有効成分の投与量は、有効成分を経口投与することによりヒトの尿（例えば、早朝尿）のｐＨが、ｐＨ5.2～ｐＨ7.4、ｐＨ5.2～ｐＨ6.8、ｐＨ5.5～ｐＨ6.8、ｐＨ5.8～ｐＨ6.8、ｐＨ5.8～ｐＨ6.5、ｐＨ5.8～ｐＨ6.2、ｐＨ5.8以上ｐＨ6.2未満、ｐＨ6.0～ｐＨ6.5、ｐＨ6.0～ｐＨ6.4、ｐＨ6.0～ｐＨ6.3、ｐＨ6.0～ｐＨ6.2、ｐＨ6.0以上ｐＨ6.2未満、ｐＨ6.1～ｐＨ6.3、ｐＨ6.2～6.8、ｐＨ6.2～ｐＨ6.5又はｐＨ6.5～6.8となるような投与量であってもよい。
　１つの実施態様において、有効成分の投与量は、有効成分を経口投与することによりヒトの尿（例えば、早朝尿）のｐＨが、投与６週、１２週又は２４週後で、ｐＨ5.2～ｐＨ7.4、ｐＨ5.2～ｐＨ6.8、ｐＨ5.5～ｐＨ6.8、ｐＨ5.8～ｐＨ6.8、ｐＨ5.8～ｐＨ6.5、ｐＨ5.8～ｐＨ6.2、ｐＨ5.8以上ｐＨ6.2未満、ｐＨ6.0～ｐＨ6.5、ｐＨ6.0～ｐＨ6.4、ｐＨ6.0～ｐＨ6.3、ｐＨ6.0～ｐＨ6.2、ｐＨ6.0以上ｐＨ6.2未満、ｐＨ6.1～ｐＨ6.3、ｐＨ6.2～6.8、ｐＨ6.2～ｐＨ6.5又はｐＨ6.5～6.8となるような投与量であってもよい。
　１つの実施態様において、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.1～5g／日で合計0.2～10g／日、それぞれ0.1～3g／日で合計0.2～6g／日、それぞれ0.5～3g／日で合計1～6g／日、好ましくは、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、それぞれ1～1.5g／日で合計2～3g／日、又はそれぞれ0.5～1g／日で合計1～2g／日を投与してもよく、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて投与してもよい。
　１つの実施態様において、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、1～10g／日、1～6g／日、2～5.5g／日、1～3g／日、2～3g／日又は1～1.5g／日を投与してもよく、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて投与してもよい。
　１つの実施態様において、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物は、長期に投与されてもよく、例えば、１週間、２週間、３週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、２４週間、４０週間、６０週間、８０週間、１００週間、１２０週間、１週間以上、２週間以上、３週間以上、６週間以上、８週間以上、１０週間以上、１２週間以上、２４週間以上、４０週間以上、６０週間以上、８０週間以上、１００週間以上、１２０週間以上、６週間以上２４週間以下、１２週間以上２４週間以下、６週間以上３０週間以下、１２週間以上３０週間以下、６週間以上４０週間以下、１２週間以上４０週間以下、６週間以上６０週間以下、１２週間以上６０週間以下、６週間以上８０週間以下、１２週間以上８０週間以下、６週間以上１００週間以下、１２週間以上１００週間以下、６週間以上１２０週間以下又は１２週間以上１２０週間以下で投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、６週間の連続投与、１２週間の連続投与、及び／又は２４週間の連続投与により、腎臓病の患者に有益な効果（例えば、随時尿中アルブミンの低下効果、早朝尿中アルブミンの低下効果、随時尿中蛋白の低下効果、純酸排泄の増加効果、腎機能の保護効果、又は腎への食事性酸負荷の軽減効果）が検出され得る。
　１つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病に罹患しているヒトに投与される。腎臓病は、特に言及のない限り、急性腎臓病及び慢性腎臓病を含む。
　急性腎臓病の例には、薬剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アミノグリコシド系抗生物質、ニューキノロン系抗菌薬、ヨード造影剤、シスプラチン等の白金製剤）に起因する急性腎臓病、及び腎虚血に起因する急性腎臓病が挙げられる。
　慢性腎臓病（CKD）は、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量（GFR）で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的（３ヶ月以上）に持続する病態全てを包含する概念である。
　ＣＫＤ診療ガイド2012（日腎会誌2012）によれば、慢性腎臓病の重症度は原因（Cause:C）、腎機能（GFR:G）、蛋白尿（アルブミン尿:A）による分類で評価される。
　ＧＦＲの区分は、以下のようである。
　Ｇ１：ＧＦＲが正常又は高値（≧90 mL／分／1.73 m2）
　Ｇ２：ＧＦＲが正常又は軽度低下（60～89 mL／分／1.73 m2）
　Ｇ３ａ：ＧＦＲが軽度～中程度低下（45～59 mL／分／1.73 m2）
　Ｇ３ｂ：ＧＦＲが中等度～高度低下（30～44 mL／分／1.73 m2）
　Ｇ４：ＧＦＲが高度低下（15～29 mL／分／1.73 m2）
　Ｇ５：末期腎不全（ESKD）（＜15 mL／分／1.73 m2）
　蛋白尿（アルブミン尿:A）による区分は、原疾患が糖尿病である場合、尿アルブミン／クレアチニン（Cr）比を用いて以下のように分類される。
　Ａ１：正常（30 mg／gCr未満）
　Ａ２：微量アルブミン尿（30～299 mg／gCr）
　Ａ３：顕性アルブミン尿（300 mg／gCr以上）
　また、蛋白尿（アルブミン尿:A）による区分は、原疾患が糖尿病以外の高血圧、腎炎、多発性嚢胞腎、移植腎、その他である場合、尿蛋白／クレアチニン（Cr）比を用いて以下のように分類される。
　Ａ１：正常（0.15 g／gCr未満）
　Ａ２：軽度蛋白尿（0.15～0.49 g／gCr）
　Ａ３：高度蛋白尿（0.50 g／gCr以上）
　ＣＫＤ診療ガイド2012（日腎会誌2012）によれば、慢性腎臓病（CKD）の重症度分類は、上記Ｃ、Ｇ及びＡを用いて、例えば、糖尿病Ｇ２Ａ３、慢性腎炎Ｇ３ｂＡ１等と表記される。
　しかしながら、従来、慢性腎臓病の重症度は、GFRで区分されるステージのみで表記されていたことが考慮され、慢性腎臓病の重症度を従来のように、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３ａ、Ｇ３ｂ、Ｇ４及びＧ５というステージで表記することも可能としている。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度の低い、早期の慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ３ｂ以下、好ましくは、ステージＧ２又はそれ以下の慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下（例えば、ステージＧ２及びステージＧ３ａ；又はステージＧ２、ステージＧ３ａ及びステージＧ３ｂ）である慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ３ｂ以下であって、軽度蛋白尿である慢性腎臓病患者、好ましくは、ステージＧ２であって、軽度蛋白尿である慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下（例えば、ステージＧ２及びステージＧ３ａ；又はステージＧ２、ステージＧ３ａ及びステージＧ３ｂ）であって、軽度蛋白尿である慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ３ｂ以下であって、尿中蛋白排泄量が3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者、好ましくは、ステージＧ２であって、尿中蛋白排泄量が3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下（例えば、ステージＧ２及びステージＧ３ａ；又はステージＧ２、ステージＧ３ａ及びステージＧ３ｂ）であって、尿中蛋白排泄量が3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、進行性の慢性腎臓病患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、随時尿中のアルブミン量が、０．１～１０００ｍｇ／ｇＣｒ、好ましくは１～５００ｍｇ／ｇＣｒである、より好ましくは１～３００ｍｇ／ｇＣｒである、慢性腎臓病患者（例えば、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下の慢性腎臓病患者）に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、随時尿中の蛋白量が、０．１～１５００ｍｇ／ｇＣｒ、好ましくは１～１０００ｍｇ／ｇＣｒである、より好ましくは１～５００ｍｇ／ｇＣｒである、慢性腎臓病患者（例えば、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下の慢性腎臓病患者）に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、早朝尿中のアルブミン量が、０．１～１０００ｍｇ／ｇＣｒ、好ましくは１～５００ｍｇ／ｇＣｒである、より好ましくは１～２００ｍｇ／ｇＣｒである、慢性腎臓病患者（例えば、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下の慢性腎臓病患者）に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ＣＫＤ診療ガイドに従った治療を施す患者に投与される。例えば、ＣＫＤ診療ガイドに従った血圧管理（ＡＲＢやＡＣＥ阻害薬などのＲＡ系抑制薬、利尿薬、Ｃａ拮抗薬の投与等）、蛋白尿対策（ＲＡ系抑制薬の投与等）、血糖値管理（αグルコシダーゼ阻害剤の投与等）、脂質管理（スタチン、フィブラートの投与等）、貧血管理（エリスロポエチンの投与等）及び／又は骨・ミネラル対策（ビスホスホネートの投与等）を施す患者に投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、血圧降下薬（例えば、ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、Ｃａ拮抗薬）と併用される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、石油系炭化水素由来の球形微粒多孔質炭素を高温にて酸化及び還元処理して得た球形吸着炭（クレメジン（登録商標）として日本で販売されている）と併用される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度の低い、早期の慢性腎臓病患者（例えば、ステージＧ３ｂ以下、好ましくは、ステージＧ２以上ステージＧ３ｂ以下、より好ましくは、ステージＧ２及びステージＧ３ａ、さらにより好ましくは、ステージＧ２の慢性腎臓病患者）に投与され、その患者において、随時尿中アルブミンの低下作用、早朝尿中アルブミンの低下作用、随時尿中蛋白の低下作用、純酸排泄の増加作用、腎機能の保護作用、又は腎への食事性酸負荷の軽減作用を示す。この実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、腎機能の保護用医薬組成物、又は腎への食事性酸負荷の軽減用医薬組成物であり得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、腎機能の保護における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、腎機能の保護における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、１投与単位（好ましくは１錠の錠剤）に、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含み、１日に３投与単位ないし６投与単位を、１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、腎への食事性酸負荷の軽減における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、腎への食事性酸負荷の軽減における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、１投与単位（好ましくは１錠の錠剤）に、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含み、１日に３投与単位ないし６投与単位を、１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、１投与単位（好ましくは１錠の錠剤）に、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含み、１日に３投与単位ないし６投与単位を、１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、早期の慢性腎臓病患者における、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、早期の慢性腎臓病患者における、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、１投与単位（好ましくは１錠の錠剤）に、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含み、１日に３投与単位ないし６投与単位を、１日３回に分けて経口投与するものである。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、尿中蛋白量の低下、又は慢性腎臓病の進行に伴う、尿中蛋白量の増加の抑制における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.5～1.5g／日で合計1～3g／日、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて経口投与するものである。ここで、用語「尿中」における「尿」は、「早朝尿」であり得る。また、用語「尿中蛋白」は、「尿中アルブミン」であり得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、尿中蛋白量の低下、又は慢性腎臓病の進行に伴う、尿中蛋白量の増加の抑制における使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を有効成分として含む医薬組成物であって、１投与単位（好ましくは１錠の錠剤）に、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含み、１日に３投与単位ないし６投与単位を、１日３回に分けて経口投与するものである。ここで、用語「尿中」における「尿」は、「早朝尿」であり得る。また、用語「尿中蛋白」は、「尿中アルブミン」であり得る。
　本発明の実施の他の形態の例としては以下が挙げられる。
　＜１－１＞哺乳類対象（例えば、ヒト）における、腎機能の保護方法であって、腎機能の保護が必要な対象に有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を投与することを含む方法；
　＜１－２＞哺乳類対象（例えば、ヒト）における、腎への食事性酸負荷の軽減方法であって、腎への食事性酸負荷の軽減が必要な対象に有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を投与することを含む方法；
＜１－３＞哺乳類対象（例えば、ヒト）における、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加方法であって、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加が必要な対象に有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を投与することを含む方法；
　＜２－１＞腎機能の保護に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；
　＜２－２＞腎への食事性酸負荷の軽減に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；
　＜２－３＞随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；
　＜２－４＞更に、腎機能の保護に使用するための、＜２－１＞に記載の使用のためのクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；
　＜３－１＞腎機能の保護に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む医薬組成物；
　＜３－２＞腎への食事性酸負荷の軽減に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む医薬組成物；
　＜３－３＞随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む医薬組成物；
　＜３－４＞更に、腎機能の保護に使用するための、＜３－１＞に記載の使用のための医薬組成物；
　＜４－１＞腎機能の保護用医薬組成物を製造するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の使用；
　＜４－２＞腎への食事性酸負荷の軽減用医薬組成物を製造するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の使用；及び
＜４－３＞随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は純酸排泄の増加用医薬組成物を製造するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の使用。
　２．食品組成物
　１つの実施態様において、本発明が提供する食品組成物は、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含み、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、純酸排泄の増加、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減の効果を奏する。
　クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物については、上記「１．医薬組成物」で記載したクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を適用することができる。クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の例としては、クエン酸の食品として許容可能な塩としてクエン酸の薬学的に許容可能な塩（例えば、クエン酸アルカリ金属塩若しくはその水和物又はそれらの混合物）が挙げられ、好ましくは、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物である。
　本発明が提供する食品組成物中のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の含量は、食品の種類により、適宜決定され得る。食品組成物の例には、特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品、サプリメントが挙げられる。これら、食品組成物の形態としては、前記効果を奏するための有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含み、経口的に摂取可能な形態であれば特に限定されるものではなく、通常の飲食品の形態であってもよいし、前記医薬組成物に適用され得る製剤のうち、経口投与に適した製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤として提供されてもよい。これらの製剤の構成及び製造方法については、本明細書において、上記「１．医薬組成物」で記載した医薬製剤の構成及び製造方法がそのまま適用できる他、医薬の製剤技術の分野において、それ自体公知の製剤技術を適用することができる。
　例えば、特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品又はサプリメントの場合、１食分の食品あたり、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を合計で1～3gの１／３量含んでいてもよい。特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品又はサプリメントが錠剤として提供される場合、例えば、１錠あたり、300mg～600mg の錠剤に、70～80重量％のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含んでいてもよい。
　本発明が提供する食品組成物が製剤化されず、通常の飲食品の形態として提供される場合、当該食品の種類により、当業者が適宜製造でき、例えば、食品素材にクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物（例えば、クエン酸カリウム及び／又はクエン酸ナトリウム）を配合することにより製造され得る。前記飲食品の形態としては、飲料、醤油、牛乳、ヨーグルト、味噌等の液状又は乳状又はペースト状食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；飴、ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品；又は粉末状食品等が挙げられる。
　飲料としては、果汁・果実飲料、コーヒー飲料、烏龍茶飲料、緑茶飲料、紅茶飲料、麦茶飲料、野菜飲料、ソフトドリンクである炭酸飲料、果実エキス入り飲料、野菜エキス入りジュース、ニアウオーター、スポーツ飲料、ダイエット飲料等が挙げられる。
　飲料には、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤等の添加剤を、単独又は組み合わせて配合することができる。
　本発明が提供する食品組成物は、上記「１．医薬組成物」で記載した、医薬組成物の使用方法と同様に使用できることに加えて、疾病の治療又は予防を目的としない範囲においても使用することができる。すなわち、本発明に係る食品組成物に含まれるクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を基準としたとき、食品組成物中のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の使用量が、前記医薬組成物に含まれるクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物と同量になるように、前記医薬組成物の適用対象に適用することができる。また、１つの実施態様において、本発明に係る「食品組成物」は、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を有しない対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）、すなわち、「健常な」又は「正常な」状態にある対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）に対して、「健常な」又は「正常な」状態を維持するため、又は増進するために適用することができる。更には、「尿中蛋白又は腎臓の健康が気になる健常人」、又は「腎への食事性酸負荷が気になる健常人」に対して、「健常な」又は「正常な」状態を維持するため、又は増進するために適用することができる。この場合、前記クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が医薬組成物の成分であっても、又は食品組成物の成分であっても、前記クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物それ自体の薬理効果は、基本的に同じであるので、前記食品組成物の適用量及び適用方法は、期待する効果に応じて、前記クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を基準として、適宜、調整することができる。
　「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を有しない対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）、すなわち、「健常な」又は「正常な」状態にある対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）に対して、「健常な」又は「正常な」状態を維持するため、又は増進するために適用する食品組成物を、特に「機能性表示食品」と称する場合がある。
　上記「１．医薬組成物」で記載した、「投与」という用語は、本発明に係る「食品組成物」にも適用することができ、さらに、本発明に係る「食品組成物」については、用語「投与」を、「摂取」と読み替えることができる。したがって、例えば、用語「投与する」、「投与される」等は、「摂取させる」、「摂取する」、「摂取される」等と文脈に応じて語形変化させて読み替えることができる。
　したがって、本発明に係る食品組成物の実施の形態としては以下が挙げられる。
　（１－１）クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、随時尿中アルブミンの低下用、早朝尿中アルブミンの低下用、随時尿中蛋白の低下用、純酸排泄の増加用、腎機能の保護用、又は腎への食事性酸負荷の軽減用の食品組成物；
　（２－１）随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は腎機能の保護の方法であって、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は腎機能の保護が必要な対象に、有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む食品組成物を摂取させる方法；
　（２－２）随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、又は腎機能の保護が必要な対象が、尿中蛋白、腎臓の健康が気になる健常人である、（２－１）に記載の方法；
　（２－３）純酸排泄の増加方法であって、純酸排泄の増加が必要な対象に、有効量のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む食品組成物を摂取させる方法；
　（２－４）純酸排泄の増加が必要な対象が、腎への食事性酸負荷が気になる健常人である、（２－３）に記載の方法；
　（３－１）随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、純酸排泄の増加、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減に使用するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む食品組成物；及び
　（４－１）随時尿中アルブミンの低下用、早朝尿中アルブミンの低下用、随時尿中蛋白の低下用、純酸排泄の増加用、腎機能の保護用、又は腎への食事性酸負荷の軽減用の食品組成物を製造するための、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物の使用。
　本発明に係る食品組成物は、その包装、容器、又は説明書に、随時尿中アルブミンの低下、早朝尿中アルブミンの低下、随時尿中蛋白の低下、純酸排泄の増加、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減の効果が表示されていることが好ましい。
　以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　経口アルカリ性化剤であるクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤及び重曹製剤の経口投与により、随時尿中アルブミンの低下作用、早朝尿中アルブミンの低下作用、随時尿中蛋白の低下作用、及び純酸排泄の増加作用が認められるか否かを検討する為に、ヒト臨床試験を実施した。
１．方法
　ステージＧ２～Ｇ３ｂの慢性腎臓病患者（eGFR：30～89 ml/min/1.73m2）93名をクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群（Ａ群：31名）、重曹（炭酸水素ナトリウム）製剤投与群（Ｂ群：31名）及びコントロール群（Ｃ群：31名）に無作為に分けた。各群に、年齢、性別、糖尿病の有無、eGFRが偏らないように患者を割り付けした。各群には、「ＣＫＤ診療ガイド－治療のまとめ」に基づく治療（以下、標準治療と称す）を行った。
　コントロール群にはアルカリ性化剤を投与しなかった。Ａ群には、クエン酸カリウム（C6H5K3O7・H2O）231.5 mg及びクエン酸ナトリウム水和物（C6H5Na3O7・2H2O）195.0 mgを含有する錠剤を1日3錠、1日3回（朝、昼、夕）、24週間経口投与した。なお、経時的に早朝尿のｐＨ管理を行い、早朝尿がpH6.5未満の症例には、適宜、医師の判断で1日6錠、1日3回（朝、昼、夕）まで増量できることとした。Ｂ群には、炭酸水素ナトリウム500 mgを含む錠剤を1日3錠、1日3回（朝、昼、夕）、24週間経口投与した。なお、経時的に早朝尿のｐＨ管理を行い、早朝尿がpH6.5未満の症例には、適宜、医師の判断で1日6錠、1日3回（朝、昼、夕）まで増量できることとした。
　投与開始前、投与開始後6週、12週、24週の早朝尿及び血液を採取し、各検体は－80℃で保存した。
　随時尿中アルブミン濃度、早朝尿中アルブミン濃度、随時尿中蛋白濃度は、免疫比濁法、比色法を用いて測定した。
　以下の式で、尿中アニオンギャップ（U-Anion gap）、尿中滴定酸濃度（U-Titratable acid）、尿中アンモニア濃度（U-NH4）を求め、純酸排泄量（U-NAE）を算出した。
　U-NAE = U-NH4 + U-Titratable Acid - U-HCO3 -
　U-NH4 = (浸透圧 - 2X(尿中Na濃度 + 尿中K濃度) + 尿中尿素窒素濃度/2.8 + 尿中グルコース濃度/18)/2
　尿中Na濃度、及び尿中K濃度の単位は[mEq/L]、尿中尿素窒素濃度、及び尿中グルコース濃度の単位は[mg/dL]
　U-Titratable acid = U-NH4 + Anion gap
　U-Anion gap = 尿中Na濃度 + 尿中K濃度 - 尿中Cl濃度
　尿中のクレアチニン濃度は、酵素法により測定した。
　統計解析は、群間比較にはMann-Whitney検定を使用し、経時変化の比較にはWilcoxon検定を使用した。
　２．結果
　測定結果から、Ａ群（クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群）、Ｂ群（炭酸水素ナトリウム製剤投与群）及びＣ群（コントロール群）の各患者について、以下を算出した：
（ｉ）投与開始前の随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、随時尿中蛋白、尿中純酸排泄、及び尿中重炭酸イオンの各濃度を、尿中クレアチニン濃度で割り算した値
（ｉｉ）投与開始後6週、12週、24週の随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、随時尿中蛋白、尿中純酸排泄、及び尿中重炭酸イオンの各濃度を、尿中クレアチニン濃度で割り算した値
（ｉｉｉ）投与開始後6週、12週、24週における随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、及び随時尿中蛋白の各濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値と、投与開始前の随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、及び随時尿中蛋白の各濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の比（投与開始後6週、12週、24週における随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、及び随時尿中蛋白の各濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値／投与開始前の随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、及び随時尿中蛋白の各濃度で割り算した値）
（ｉｖ）投与開始後6週、12週、24週の随時尿中アルブミン、早朝尿中アルブミン、随時尿中蛋白、尿中純酸排泄、及び尿中重炭酸イオンの各濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の投与開始前からの変化量
　そして、上記（ｉ）～（ｉｖ）につき、各群の平均値とＳＤを算出した。
　結果を以下の表に示した。なお、Ａ群：クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群を“Citrate”、Ｂ群：炭酸水素ナトリウム製剤投与群を“Bicarbonate”と記載した。
　表１－１－１－１：随時尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表１－１－１－２：投与開始後6週、12週、24週における随時尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値と、投与開始前の随時尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値との比（％）、
　表１－１－１－３：随時尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の投与開始前からの変化量（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表１－２－１－１：随時尿中蛋白濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表１－２－１－２：投与開始後6週、12週、24週における随時尿中蛋白濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値と、投与開始前の随時尿中蛋白濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値との比（％）、
　表１－２－１－３：随時尿中蛋白濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の投与開始前からの変化量（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表２－１－１－１：早朝尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表２－１－１－２：投与開始後6週、12週、24週における早朝尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値と、投与開始前の早朝尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値との比（％）、
　表２－１－１－３：早朝尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の投与開始前からの変化量（ｍｇ／ｇＣｒ）、
　表１－３：投与開始後6週、12週、24週の尿中純酸排泄の濃度を尿中クレアチニン濃度で割り算した値の投与開始前からの変化量（ｍＥｑ／ｇＣｒ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　Ａ群（Citrate：クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群）ではＢ群（Bicarbonate：炭酸水素ナトリウム製剤投与群）及びＣ群（Control：コントロール群）に比較し、投与６、１２及び２４週後の随時尿中アルブミン量が低値であった（表１－１－１－１参照）。６～２４週における随時尿中アルブミン量は、Ａ群ではＢ群及びＣ群に比較して低値であった（表１－１－１－１参照）。投与６、１２及び２４週後、並びに投与６～２４週の随時尿中アルブミン量の投与開始前からの変化量については、Ｂ群及びＣ群が増加したのに対し、Ａ群では低下した（表１－１－１－３参照）。したがって、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の投与は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与又はコントロール群に比較して、腎機能の保護に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　Ａ群（Citrate：クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群）ではＢ群（Bicarbonate：炭酸水素ナトリウム製剤投与群）及びＣ群（Control：コントロール群）に比較し、投与６、１２及び２４週後の随時尿中蛋白量が低値であった（表１－２－１－１参照）。６～２４週における随時尿中蛋白量は、Ａ群ではＢ群及びＣ群に比較して低値であった（表１－２－１－１参照）。投与６、１２及び２４週後、並びに投与６～２４週の随時尿中蛋白量の投与開始前からの変化量については、Ｂ群及びＣ群が増加したのに対し、Ａ群では低下した（表１－２－１－３参照）。したがって、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の投与は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与又はコントロール群に比較して、腎機能の保護に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　Ａ群（Citrate：クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群）ではＢ群（Bicarbonate：炭酸水素ナトリウム製剤投与群）及びＣ群（Control：コントロール群）に比較し、投与６、１２及び２４週後の早朝尿中アルブミン量が低値であった（表２－１－１－１参照）。６～２４週における早朝尿中アルブミン量は、Ａ群ではＢ群及びＣ群に比較して低値であった（表２－１－１－１参照）。投与６、１２及び２４週後、並びに投与６～２４週の早朝尿中アルブミン量の投与開始前からの変化量については、Ｂ群及びＣ群が増加したのに対し、Ａ群では低下した（表２－１－１－３参照）。したがって、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の投与は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与又はコントロール群に比較して、腎機能の保護に有用であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　Ａ群（Citrate：クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群）では、Ｂ群（Bicarbonate：炭酸水素ナトリウム製剤投与群）及びＣ群（Control：コントロール群）に比較し、投与６、１２及び２４週後、並びに投与６～２４週の純酸排泄の投与前からの変化量については、Ｂ群及びＣ群が低下したのに対し、Ａ群では増加した、又はB群及びC群と比べ低下量が小さかった。純酸排泄の量の投与開始前からの変化量が高値であった（表１－３参照）。したがって、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の投与は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与又はコントロール群に比較して、腎への食事性酸負荷の軽減に有用であることが示された。
　本発明が提供する医薬組成物又は食品組成物等により、哺乳動物において、腎機能の保護、又は腎への食事性酸負荷の軽減が可能である。

Claims (9)

  1. 　クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、腎機能の保護用医薬組成物。
  2. 　クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含む、腎への食事性酸負荷の軽減用医薬組成物。
  3. 　早期の慢性腎臓病患者に投与される、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物が、クエン酸ナトリウム若しくはその水和物、クエン酸カリウム若しくはその水和物、又はそれらの混合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　無水クエン酸を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　尿中蛋白量を低下させる、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　慢性腎臓病の進行に伴う、尿中蛋白量の増加を抑制する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　尿が早朝尿である、請求項６又は請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　尿中蛋白が、尿中アルブミンである、請求項６～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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