CN113577091A - 抗衰老药物组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于营养和药物领域，涉及一种抗衰老药物组合及其用途。具体地，本发明涉及药物组合，包括：NR或其可药用盐0.5‑30重量份，NMN 0.5‑30重量份，以及矿物质0.01‑35重量份。本发明的药物组合具有良好的抗氧化或抗衰老效果，并且具有优异的稳定性。

Description

抗衰老药物组合及其用途
技术领域
本发明属于营养和药物领域，涉及一种抗衰老药物组合及其用途。
背景技术
衰老是伴随生命发生、发展过程中的一种活动，是从受精卵到死亡之间持续发生的，只是到了一定的阶段衰老的特征才比较明显地显现出来。人体衰老过程中的生理变化主要体现在机体组织细胞和构成物质的丧失，机体代谢率的减缓，机体和器官功能减退。衰老是不可避免的，但延缓衰老却是可能的。
人类细胞中的线粒体是让人类保持年轻的原动力，随着年龄的增长，线粒体的活力越来越小，机体细胞内最显著的变化之一是NAD+的水平的降低，从而将NAD+水平的降低和衰老相关的疾病联系起来。NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，简称为辅酶Ⅰ，是人体内一种重要的脱氢酶的辅酶，如乙醇脱氢酶，用于氧化乙醇，它在糖酵解、糖异生、三羧酸循环和呼吸链中发挥着不可替代的作用，中间产物会将脱下的氢递给NAD，使之成为NADH，而NADH则会作为氢的载体，在呼吸链中通过化学渗透偶联的方式，合成ATP，是一种还原剂和电子供体，参与不同的细胞过程，包括氧化和抗氧化系统，参与线粒体氧化代谢过程，作为确保细胞存活和调节能量代谢，细胞修复和昼夜节律的信号分子，以辅酶的形式对细胞内多种酶的生理功能产生调节作用。当NAD+的水平降低时，会导致细胞内这一系列过程功能障碍，导致细胞内炎症水平增加，线粒体功能障碍，以及一些列依赖于NAD+的酶功能障碍，细胞发生代谢异常，以及导致DNA的损伤等，最终导致细胞走向衰老。
由于NAD+分子量过大，很难透过细胞膜进入细胞内部，无法通过口服摄取至细胞内，其体内主要依赖于细胞的合成。NAD+前体物质有：色氨酸、烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖核苷、还原型烟酰胺核糖核苷、烟酰胺单核苷酸、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷等。经过研究，烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平，烟酸和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红，而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用，例如烟酰胺会造成对去乙酰化酶的抑制。在众多的补充NAD+中间体中，以烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸最为有效，通过补救合成途径转化为NAD+。
烟酰胺核糖(以下简称NR)是一种重要辅酶NAD+的前体，在人体细胞能量生成中扮演重要角色，它参与细胞内NAD+的合成，能显著提高细胞活力，特别是提高衰老细胞的活力，对人体的新陈代谢、免疫力、大脑功能、心血管功能等方面都有明显的改善作用，能够通过整体提升人体机能，让体内细胞处于一种新的活跃状态，达到延缓衰老的目的。
烟酰胺单核苷酸是一种自然存在的生物活性核苷酸，有2种不规则存在形式，即α和β，β异构体是烟酰胺单核苷酸的活性形式。β-烟酰胺单核苷酸(以下简称NMN)，是NAD+的关键前体之一。研究显示，食用NMN可以有效提升体内NAD+的含量，并显著抑制衰老引起的新陈代谢，使得NMN成为了“不老神药”。在哺乳动物体内，NMN由烟酰胺在Nampt的催化下生成，随后NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶的催化下生成NAD+。研究发现，通过调节生物体内NMN的水平，对心脑血管疾病、神经退行性病及老化退行性疾病等有较好的治疗和修复作用。
矿物质是人体必需的七大营养素之一。人体必需的矿物质有钙、磷、镁、钾、钠、硫、氯7种，其含量占人体0.01％以上或膳食摄入量大于100mg/d，被称为常量元素；而铁、锌、铜、钴、钼、硒、碘、铬8种为必需的微量元素，微量元素是指其含量占人体0.01％以下或膳食摄入量小于100mg/d的矿物质；还有锰、硅、镍、硼和钒5种是人体可能必需的微量元素；还有一些微量元素有潜在毒性，一旦摄入过量可能对人体造成病变或损伤，但在低剂量下对人体又是可能的必需微量元素，这些微量元素主要有：氟、铅、汞、铝、砷、锡、锂和镉等。矿物质是人体酶系统的构成要素，人体必需的矿物质是人体很多酶的活动中心，在发现的人体上千种酶中有70％以上含有矿物质或与矿物质有关，矿物质只能从外界摄取，人体不能自身生成，矿物质具有提高人体抗氧化、杀灭自由基和抵御衰老的功能。
现有技术中，尚未见到同时将NR、NMN和矿物质配合使用的研究和报道。
发明内容
本发明经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，含有NR、NMN和矿物质的三者的组合，其在抗氧化和/或抗衰老方面产生了预料不到的协同效应，即发现了服用三者之组合物的效果比分别单独使用矿物质或者单独使用(NR+NMN)两种情形所产生的效果之和更加优异。本发明进一步发现，若NR或NMN在配制成常规剂型时，在矿物存在下，会变得异常不稳定，即发现了矿物质会加速NR和NMN降解。因为NR和NMN是十分昂贵的，所以这种因降解而产生的损耗是不可接受的。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.5-30重量份，
NMN 0.5-30重量份，以及
矿物质 0.01-35重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.7-30重量份，
NMN 0.8-30重量份，以及
矿物质 0.01-30重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.7-30重量份，
NMN 0.8-30重量份，以及
矿物质 1-30重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.5-25重量份，
NMN 0.5-25重量份，以及
矿物质 8-32重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.7-25重量份，
NMN 0.8-25重量份，以及
矿物质 8-32重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.7-24重量份，
NMN 0.8-21重量份，以及
矿物质 10-30重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 9-24重量份，
NMN 9-21重量份，以及
矿物质 10-20重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 9重量份，
NMN 9重量份，以及
矿物质 10重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，所述可药用盐为NR氯化物。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，NR或其可药用盐为0.5重量份、0.7重量份、9重量份、24重量份或25重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，NMN为0.8重量份、9重量份、21重量份或25重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，矿物质为8重量份、10重量份、20重量份、30重量份或32重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，
NR或其可药用盐与NMN的重量比为(1：30)至(30：1)，优选为(1：10)至(10：1)、(1：5)至(5：1)、(1：4)至(4：1)、(1：3)至(3：1)、(1：2)至(2：1)、(1：1.5)至(1.5：1)；更优选为1：1。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，
NR或其可药用盐的重量与NMN的重量之和，与矿物质的重量的比例是(0.5：1)至(1000：1)、(0.5：1)至(250：1)或者(0.5：1)至(30：1)；优选为(0.5：1)至(3：1)；更优选为(0.7：1)至(2.5：1)、(1：1)至(2：1)、1.8：1、0.7：1、1.5：1或1.25：1。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，
NR或其可药用盐以及NMN均不与矿物质直接接触；
优选地，NR或其可药用盐与NMN同时和/或分别包含在微胶囊中；
优选地，所述微胶囊是肠溶型微胶囊；
优选地，所述微胶囊还含有抗氧化剂；优选地，所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或油溶性抗氧化剂；
优选地，所述微胶囊由芯材和至少两层壁材组成，所述芯材包含NR或其可药用盐、NMN，所述壁材的第一层壁材包含熔点高于38℃的油脂，其包覆于芯材的外表面，所述壁材的第二层壁材包含流散包衣材料，其包覆于第一层壁材的外表面；
优选地，所述微胶囊通过包含如下步骤的方法制得：
(1)将NR或其可药用盐以及NMN溶于水中，制得水相物料；
(2)将乳化剂和熔点高于38℃的油脂混合均匀，制得油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料和步骤(2)得到的油相物料混合，进行乳化，制得油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液脱水，制得除水的油包水型乳液；和
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，制得微胶囊；优选地，在流化床中继续喷涂上肠溶层，得到肠溶型微胶囊。
上述步骤(2)中，乳化剂和油脂可以先混合再加热融化搅拌混合均匀，也可以是油脂先熔融，再与乳化剂混合均匀。
本发明的NR和NMN以熔点高于38℃的油脂和流散包衣材料作为微胶囊的包埋壁材，相比传统的水溶性胶体，隔绝空气效果更好，且更能耐受高温高湿环境、油脂环境和机械加工环境，极大提高了组合物的稳定性。
在本发明的一个实施方式中，所述的药物组合，其中，所述微胶囊为肠溶型微胶囊，能够安全通过胃液而在肠道中释放，避免NR和NMN被胃酸破环，从而提高吸收利用率。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，
所述矿物质包括选自钙、镁、锌、硒和铬中的一种或多种；
优选地，钙的来源为选自氧化钙、磷酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的一种或多种；
优选地，镁的来源为选自硫酸镁、氢氧化镁和氧化镁中的一种或多种；
优选地，锌的来源为选自乳酸锌、氯化锌、硫酸锌和葡萄糖酸锌中的一种或多种；
优选地，硒的来源为选自亚硒酸钠和富硒酵母中的一种或多种；
优选地，铬的来源为选自氯化铬、吡啶铬、和富铬酵母中的一种或多种；
优选地，所述矿物质还包括选自锰(例如葡萄糖酸锰)、钠、钾、铁和铜中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其中，按照矿物质的总重量计算，所述矿物质包括：
钙800-1200重量份、镁120-1800重量份、锌12-180重量份、硒0.05-1.5重量份、铬0.05-1.5重量份以及可选的锰0.5-5重量份；
优选地，包括钙900-1100重量份、镁150-1500重量份、锌15-150重量份、硒0.1-1重量份、铬0.1-1重量份以及可选的锰2-3重量份；
更优选地，包括葡萄糖酸钙900-1100重量份、氧化镁150-1500重量份、葡萄糖酸锌15-150重量份、富硒酵母0.1-1重量份、富铬酵母0.1-1重量份以及可选的葡萄糖酸锰2-3重量份；
特别优选地，包括：
柠檬酸钙1000重量份、硫酸镁150重量份、乳酸锌15重量份、亚硒酸钠0.1重量份和氯化铬1重量份；或者
碳酸钙1000重量份、氢氧化镁1500重量份、硫酸锌150重量份、富硒酵母0.1重量份和富铬酵母0.1重量份；或者
葡萄糖酸钙1000重量份、氧化镁150重量份、葡萄糖酸锌15重量份、富硒酵母0.1重量份、富铬酵母0.1重量份和葡萄糖酸锰2.5重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其为药物组合物；
可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合，其为组合产品，包含独立包装的第一产品和第二产品，
其中，
所述第一产品包含NR或其可药用盐，以及NMN；
所述第二产品包含矿物质；
优选地，所述第一产品和所述第二产品还独立地包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述第一产品和所述第二产品独立地为胶囊剂、片剂或颗粒剂；
优选地，所述组合产品还包含产品说明书。
根据本发明中任一项所述的药物组合，其用于抗氧化或抗衰老。
本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的药物组合在制备用于抗氧化或抗衰老的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及一种抗氧化或抗衰老的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本发明中任一项所述的药物组合的步骤。
本发明中，对于矿物质的重量或重量份，如果没有特别说明，钙按照钙盐的重量或重量份计算，而非按照钙元素的重量计算。其它矿物质如钙、锌、硒、铬、锰等的重量或重量份均作类似的理解。
本发明中，为表述简洁起见，可药用盐不仅包括药学上可接受的盐，还包括营养学上可接受的盐。
本发明中，所述矿物质包括无机矿物质和/或有机矿物质，所述无机矿物质即无机盐，是任意药学上或营养学上可接受的盐，例如碳酸盐、硝酸盐、卤化物、氧化物、硬脂酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、碳酸氢盐或二氢磷酸盐；所述有机矿物质为矿物质与有机分子结合的产物，例如富硒酵母、富铬酵母、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐等。
在本发明的一些实施方式中，所述微胶囊以重量百分比计(以微胶囊的总重为基准)，包含：NR或其可药用盐1％-30％，NMN1％-30％，熔点高于38℃的油脂40％-80％，表面活性剂5％-15％，流散包衣材料5％-25％。
本发明中，NR药学上或营养学上可接受的盐选自氯化物、氟化物、氧化物、溴化物、腆化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和二氟乙酸盐中的至少一种。
本发明中，所述熔点高于38℃的油脂为蜡、高级脂肪酸、硬化油中的至少一种。
本发明中，所述的蜡可以为动物蜡、植物蜡、矿物蜡和合成蜡，例如蜂蜡、虫蜡、川蜡、鲸蜡、羊毛蜡、棕榈蜡、栌蜡、椰子蜡、食品级石蜡、地蜡、微晶蜡等。
本发明中，所述的高级脂肪酸可以为C16-C24的饱和或者不饱和的脂肪酸，例如硬脂酸、软脂酸、珠光脂酸、花生酸、山嵛酸等。
本发明中，所述的硬化油可以为氢化棉籽油或氢化大豆油等。
本发明中，所述表面活性剂选自吐温、司盘、脂肪酸蔗糖酯、卵磷脂、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯中的至少一种。
本发明中，所述流散包衣材料选自二氧化硅、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉中的至少一种；所述淀粉可以为玉米淀粉、木薯淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉、甘薯淀粉等。
进一步的，所述微胶囊还可包含抗氧化剂，所述抗氧化剂占微胶囊的重量百分比为0.5％-2％；所述抗氧化剂可以为水溶性抗氧化剂和/或油溶性抗氧化剂，水溶性抗氧化剂主要分布于微胶囊的芯材中，油溶性抗氧化剂主要分布于微胶囊的壁材中，两者可以同时存在，也可以只含有一种。进一步的，所述抗氧化剂选自辅酶Q10、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、茶多酚、生育酚、硫辛酸、BHT、BHA、TBHQ、迷迭香提取物中的至少一种。
本发明中，所述微胶囊还包含肠溶层，所述肠溶层占微胶囊的重量百分比为2％-20％；所述肠溶层的主要成分为聚丙烯酸树脂，包括聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、L30D-55、L100D-55、E100/EPO、E12.5、L100、L12.5、S100、S12.5、FS30D中的至少一种。
进一步的，所述肠溶层还包括抗粘剂、增塑剂，进一步的，所述抗粘剂主要成分为滑石粉、硅藻土、二氧化硅中的一种或几种，所述增塑剂主要成分为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、甘油、丙二醇中的一种或几种。
在本发明的一些实施方式中，微胶囊的制备方法，包括：
(1)将NR、NMN、水溶性抗氧化剂(如有)溶于水中，得到水相物料；
(2)将表面活性剂、油溶性抗氧化剂(如有)与熔融的熔点高于38℃的油脂混合，得到油相物料；
(3)将水相物料和油相物料混合，进行乳化，得到的油包水型乳液；
(4)将油包水型乳液进行真空除水，得到除水的油包水型乳液；
(5)将除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，过筛，即得；其中流化床中分布有流化态的流散包衣材料。
进一步的，上述步骤(1)中，水的用量为刚好能溶解NR和NMN的量。
进一步的，上述步骤(3)中，所述乳化方法为高速剪切法、高压均质法、空化乳化法、微射流法中的至少一种。
进一步的，上述步骤(4)中，所述真空除水的真空度为-0.05MPa至-0.1MPa。
进一步的，上述步骤(2)-(4)中，控制物料温度大于38℃。
进一步的，上述步骤(5)中，控制物料温度小于38℃，优选小于30℃。
在本发明的一个实施方案中，在上述步骤(5)之后，经流化床包衣机喷涂上肠溶层，此过程控制物料温度保持在38℃以下。
本发明中，术语“微胶囊”是指被覆盖层或壳包围的含有活性成分或核心物质的小颗粒。
本发明中，如果没有特别说明，所述“第一”(例如第一产品)和“第二”(例如第二产品)是为了指代上的区分或表述上的清楚，并不具有典型的次序上的含义。
发明的有益效果
本发明取得了如下技术效果中的一项或多项：
(1)良好的抗氧化效果，例如显著降低组织中MDA含量，提高SOD含量；
(2)良好的抗衰老或延缓衰老的效果；
(3)NR或其可药用盐和NMN的联用(NR或其可药用盐+NMN)，与矿物质之间具有协同效果；效果优于仅用NR或其可药用盐+NMN，或仅用矿物质。
(4)良好的稳定性；
(5)较高的吸收率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例，NMN的含量采用高效液相色谱仪检测，其中，流动相A：50mmol/L磷酸二氢钾，流动相B：乙腈；色谱柱：Agilent Zorbax SB-AQ，250×4.6mm；检测器：UV＝254nm；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；进样量：5μL；梯度洗脱条件：时间/min(0、4、5、6、10)、流动相A/vt％(96、80、80、96、96)、流动相B/vt％(4、20、20、4、4)。NR的含量采用高效液相色谱仪检测，其中，采用C18柱(250mm×4.6mm,5μm)为色谱柱，以甲醇-缓冲液(pH 3.5，含0.1％庚烷磺酸钠，20:80，v/v)为流动相，流速为1mL/min，等度洗脱，柱温为30℃，检测波长为261nm。
实施例1：制备含NR和NMN的微胶囊
(1)将1Kg NR氯化物、30Kg NMN溶于16L水中，得到水相物料；
(2)将10Kg吐温-40、5Kg司盘-60与45Kg熔融的蜂蜡混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料加入步骤(2)得到的油相物料中，68℃、9000rpm剪切转速进行高速剪切乳化30min，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液在68℃、5000rpm剪切速度下，逐渐拉真空开始脱水，直到真空度达到-0.1MPa，水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有9Kg流化态的二氧化硅，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，过筛，即得到含NR和NMN的微胶囊99.99Kg。通过检测，NR含量为1.03％，NMN含量为30.15％。
实施例2：制备含NR和NMN的微胶囊
(1)将30Kg NR氯化物、1Kg NMN溶于16L水中，得到水相物料；
(2)将14Kg三聚甘油单硬脂酸酯与50Kg熔融的棕榈蜡混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料加入步骤(2)得到的油相物料中，86℃、10000rpm剪切转速进行高速剪切乳化15min，45MPa高压均质3次，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液在86℃、6000rpm剪切速度下，逐渐拉真空开始脱水，直到真空度达到-0.1MPa，水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有5Kg流化态的磷酸钙，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，过筛，即得到含NR和NMN的微胶囊99.95Kg。通过检测，NR含量为30.22％，NMN含量为1.13％。
实施例3：制备含NR和NMN的肠溶型微胶囊
(1)将10Kg NR氯化物、10Kg NMN溶于10L水中，得到水相物料；
(2)将2Kg卵磷脂、8Kg司盘-60与45Kg熔融的硬脂酸混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料和步骤(2)得到的油相物料同时通入多级串联空化乳化器中进行乳化，空化乳化器中温度为72℃，压力为300MPa，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液打到刮膜蒸发器中，在75℃、-0.08MPa条件下进行连续真空刮膜脱水，直到将水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有10Kg流化态的玉米淀粉，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，得到含NR和NMN的微胶囊。在流化床中继续喷涂上15kg肠溶层，肠溶层的配方为40％(w/w)聚丙烯酸树脂III、45％(w/w)L30D-55，5％(w/w)三乙酸甘油酯、10％(w/w)滑石粉，所用溶剂为80％(w/w)乙醇的水溶液，操作过程中，控制物料温度保持在30℃。过筛，即得到含NR和NMN的肠溶型微胶囊99.90Kg。通过检测，NR含量为10.06％，NMN含量为10.24％。
实施例4：制备含NR和NMN的微胶囊
(1)将15Kg NR、15Kg NMN、0.6Kg异抗坏血酸钠溶于16L水中，得到水相物料；
(2)将5Kg PEG-40氢化蓖麻油、0.4Kg生育酚与59Kg熔融的软脂酸混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料和步骤(2)得到的油相物料打到微射流乳化器中进行连续乳化，乳化温度65℃，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液打到刮膜蒸发器中，在65℃、-0.1MPa条件下进行连续真空刮膜脱水，直到将水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有5Kg流化态的木薯淀粉，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，过筛，即得到含NR和NMN的微胶囊99.70Kg。通过检测，NR含量为14.93％，NMN含量为15.01％。
实施例5：制备含NR和NMN的微胶囊
(1)将20Kg NR、5Kg NMN、0.3Kg茶多酚溶于13L水中，得到水相物料；
(2)将10Kg蔗糖酯SE-15、0.2Kg抗坏血酸棕榈酸酯与40Kg熔融的氢化棉籽油混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料加入步骤(2)得到的油相物料中，75℃、12000rpm剪切转速进行高速剪切乳化20min，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液在75℃、6000rpm剪切速度下，逐渐拉真空开始脱水，直到真空度达到-0.1MPa，水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有24.5Kg流化态的磷酸氢钙，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，过筛，即得到含NR和NMN的微胶囊99.96Kg。通过检测，NR含量为19.67％，NMN含量为5.16％。
实施例6：制备含NR和NMN的微胶囊
(1)将50Kg NR、50Kg NMN溶于50L水中，得到水相物料；
(2)将50Kg司盘-20、20Kg辅酶Q10与780Kg熔融的氢化大豆油混合均匀，得到油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料加入步骤(2)得到的油相物料中，75℃、9000rpm剪切转速进行高速剪切乳化30min，得到的油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液在75℃、5000rpm剪切速度下，逐渐拉真空开始脱水，直到真空度达到-0.09MPa，直到将水分基本脱除完全，得到除水的油包水型乳液；
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，其中流化床中分布有50Kg流化态的二氧化硅和玉米淀粉(二者质量比为1：1)，操作过程中，控制物料温度保持在25℃，过筛，即得到含NR和NMN的微胶囊998.36Kg。通过检测，NR含量为4.93％，NMN含量为5.06％。
实施例7-实施例18：制备药物组合
按照下面的表1准确称取矿物质、含NR和NMN的微胶囊，充分混合均匀，即得药物组合。
表1
Figure BDA0003236518320000151
Figure BDA0003236518320000161
Figure BDA0003236518320000171
Figure BDA0003236518320000181
实施例19：制备素食软胶囊
(1)将15份羟丙甲纤维素、10份聚乙二醇、0.5份枸橼酸、5份乙醇及25份水混合，得到预混液；
(2)在90℃下，将预混液和5份壳聚糖混合，得到胶液；
(3)将胶液在真空条件下进行排气处理；
(4)取150份实施例7的药物组合作为软胶囊的内容物；
(5)使用自动旋转制囊机将内容物和排气后的胶液进行压丸，然后在网机内20℃下吹风定形，待定形4小时后整形，并用乙醇在洗丸机中洗去软胶囊表面油层，再在网机内吹6h，得到干燥后的软胶囊；
(6)将干燥后的软胶囊进行拣丸，拣去大丸、小丸、异形丸、明显网印丸、漏丸、瘪丸、薄壁丸、气泡丸等，得到素食软胶囊。
实施例20：制备片剂
片剂配方：如下面的表2。
表2
Figure BDA0003236518320000182
Figure BDA0003236518320000191
制备方法：按处方比例称取除硬脂富马酸钠外的其余各组分，过筛后转移至混合桶中，15rpm混合30min，再加入硬脂富马酸钠后混合5min，压片，制得硬度为35N-50N的片剂。
实验例1：稳定性测试
1.实验样品
样品1：实施例15制备的药物组合；
样品1-1：将实施例15中的微胶囊替换为未经包埋的NR和NMN的原料，即，样品1-1的组合物为：矿物质10Kg(配方同实施例15)，NR氯化物9Kg，NMN 9Kg，准确称取上述物质，充分混合均匀，即得。
样品1-2：将实施例15中的微胶囊替换为以下传统技术方法制备而得的微胶囊：
将10Kg NR氯化物、10Kg NMN、45Kg辛烯基琥珀酸淀粉钠溶于55L水中，得到水相物料；将2Kg卵磷脂、8Kg司盘-60混合均匀，得到油相物料；将上述得到的水相物料和油相物料同时通入多级串联空化乳化器中进行乳化，空化乳化器中温度为72℃，压力为300MPa，得到乳化液，将上述乳化液喷雾喷入流化床中进行吸附造粒，流化床中分布有10Kg流化态的玉米淀粉，得到表面有玉米淀粉包埋的微胶囊，在60℃下进行流态化干燥，得到含NR和NMN的微胶囊。在流化床中继续喷涂上15kg肠溶层，肠溶层的配方为40％(w/w)聚丙烯酸树脂III、45％(w/w)L30D-55，5％(w/w)三乙酸甘油酯、10％(w/w)滑石粉，所用溶剂为80％(w/w)乙醇的水溶液，操作过程中，控制物料温度保持在30℃，过筛，即得。
即，样品1-2的组合物为：矿物质10Kg(配方同实施例15)，上述方法制备得到的微胶囊90Kg。准确称取上述物质，充分混合均匀，即得。
样品1-3：NR氯化物9Kg，NMN 9Kg，准确称取上述物质，充分混合均匀，即得。
2.实验方法
根据2015版中国药典对制剂稳定性实验的指导原则，将样品分别装入密封棕色的小瓶中，分别进行长期(25℃、60％RH)和加速条件(40℃、75％RH)的稳定性测试。
保留率＝存放结束时的含量/初始含量*100％。
3.实验结果
如表3所示。
表3
Figure BDA0003236518320000201
由样品1-1和样品1-3的实验结果可见，矿物质对NR和NMN的稳定性有负面影响，矿物质会加速NR和NMN降解。
由样品1、样品1-2以及样品1-1的实验结果可见，将NR和NMN先进行微胶囊化后再与矿物质混合，可大幅提高NR和NMN的稳定性。
由样品1和样品1-2的实验结果可见，本发明制备而得的微胶囊比现有技术传统方法制备而得的微胶囊的稳定性更优越，相比传统的水溶性胶体，能够显著地提高组合物的稳定性。本发明人推测本发明制备的微胶囊能够更好地隔绝空气，和/或更好地耐受高温高湿环境。
实验例2：抗衰老效果测试
丙二醛(MDA)是脂质的过氧化产物，与机体内自由基的产生情况和机体组织细胞的脂质过氧化程度密切相关，可反映出机体组织的氧化应激的损伤状态，是作为评价衰老的重要指标之一。超氧化物歧化酶(SOD)是体内清除氧自由基的关键酶，其活性可以反映出组织的抗氧化能力，也是评价机体衰老的重要指标。
(1)造模、给药及实验分组
造模：取Wistar大鼠140只，体重120.36g±2.35g，雌雄各半，随机分为14组，每组10只。除空白对照组外，其余各组大鼠每天颈部皮下注射5％D-半乳糖120mg/kg造成衰老模型。
给药：在造模第13天起开始连续灌胃给药30d，各组给药体积均为2mL。每次给药后禁食不禁水24h，眼底取血，室温下静置待血液完全凝固后离心，分离血清备用。随后脱臼法处死大鼠，迅速分离肝脏和大脑组织，氯化钠溶液冲洗后制备10％组织匀浆，离心，分离得组织匀浆上清液备用。分别采用黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸分光法测定血清、肝脏和大脑组织的SOD活性和MDA含量。
实验分组：
a.空白对照组：生理盐水；
b.模型对照组：生理盐水；
c.实施例15药物组：取实施例15的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.18g/mL，NMN的浓度为0.18g/mL，矿物质的浓度为0.2g/mL)；
d.对比组1：微胶囊与实施例15相同，但不添加矿物质，即仅有微胶囊而无矿物质，加生理盐水配成浓度为1.8g/mL的混悬液(即，NR和NMN的浓度与c组相同)；
e.对比组2：矿物质与实施例15相同，但不添加微胶囊，即仅有矿物质而无微胶囊，加生理盐水配成浓度为0.2g/mL的溶液(即，矿物质的浓度与c组相同)。
f.实施例11药物组：取实施例11的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.48g/mL，NMN的浓度为0.016g/mL，矿物质的浓度为0.4g/mL)；
g.对比组3：微胶囊与实施例11相同，但不添加矿物质，即仅有微胶囊而无矿物质，加生理盐水配成浓度为1.6g/mL的混悬液(即，NR和NMN的浓度与f组相同)；
h.对比组4：矿物质与实施例11相同，但不添加微胶囊，即仅有矿物质而无微胶囊，加生理盐水配成浓度为0.4g/mL的溶液(即，矿物质的浓度与f组相同)。
i.实施例12药物组：取实施例12的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.014g/mL，NMN的浓度为0.42g/mL，矿物质的浓度为0.6g/mL)；
j.对比组5：微胶囊与实施例12相同，但不添加矿物质，即仅有微胶囊而无矿物质，加生理盐水配成浓度为1.4g/mL的混悬液(即，NR和NMN的浓度与i组相同)；
k.对比组6：矿物质与实施例12相同，但不添加微胶囊，即仅有矿物质而无微胶囊，加生理盐水配成浓度为0.6g/mL的溶液(即，矿物质的浓度与i组相同)。
l.实施例7药物组：取实施例7的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.10g/mL，NMN的浓度为0.10g/mL，矿物质的浓度为0.0002g/mL)；
m.实施例8药物组：取实施例8的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.40g/mL，NMN的浓度为0.10g/mL，矿物质的浓度为0.002g/mL)；
n.实施例9药物组：取实施例9的组合物加生理盐水配成浓度为2.0g/mL的混悬液(即，NR的浓度为0.30g/mL，NMN的浓度为0.30g/mL，矿物质的浓度为0.02g/mL)；
(2)实验结果
如表4、表5所示。
表4
Figure BDA0003236518320000231
Figure BDA0003236518320000241
表5
Figure BDA0003236518320000242
Figure BDA0003236518320000251
结果显示，本发明药物组MDA含量和血清SOD活性与空白对照组均没有统计学差异，表明本发明的药物组合能有效增强机体抗氧化清除自由基的能力，减少组织细胞损伤的程度，指标基本能恢复至未进行衰老造模的水平。
研究还发现，对比组的MDA含量均高于本发明药物组(P<0.05)，SOD活性均低于本发明药物组(P<0.05)，说明其抗氧化、抗衰老作用均不及本发明药物组，说明本发明的组合方式最佳，缺少其中的一种成分均会降低其抗氧化、抗衰老效能。
由表4可见，对比组1单独使用含NR和NMN的微胶囊，降低血清、肝脏和大脑中的MDA的百分比分别为40.5％、43.2％和33.5％；对比组2单独使用矿物质，降低血清、肝脏和大脑中的MDA的百分比分别为5.4％、8.9％和10.1％。而本发明实施例15药物组的数据显示，当将含NR和NMN的微胶囊与矿物质联用时，降低血清、肝脏和大脑中的MDA的百分比分别为56.6％、61.4％和66.8％，均显著高于对比组1和对比组2降低MDA效果的简单叠加之和45.9％(40.5％+5.4％)、52.1％(43.2％+8.9％)和43.6％(33.5％+10.1％)。本发明实施例11药物组与对比组3和对比组4、本发明实施例12药物组与对比组5和对比组6的对比试验结果类似。可见，本发明的药物组合在降低MDA方面具有显著效果，且相对于单用(NR+NMN)或单用矿物质，(NR+NMN)与矿物质的联用具有协同增效的效果。
由表5可见，对比组1单独使用含NR和NMN的微胶囊，升高血清、肝脏和大脑中的SOD的百分比分别为72.6％、44.1％和33.6％；对比组2单独使用矿物质，升高血清、肝脏和大脑中的SOD的百分比分别为8.8％、5.6％和6.2％。而本发明药物组的数据显示，当将含NR和NMN的微胶囊与矿物质联用时，升高血清、肝脏和大脑中的SOD的百分比分别为96.5％、65.3％和48.0％，均显著高于对比组1和对比组2升高SOD效果的简单叠加之和81.4％(72.6％+8.8％)、49.7％(44.1％+5.6％)和39.8％(33.6％+6.2％)。本发明实施例11药物组与对比组3和对比组4、本发明实施例12药物组与对比组5和对比组6的对比试验结果类似。可见，本发明的药物组合在升高SOD方面具有显著效果，且相对于单用(NR+NMN)或单用矿物质，(NR+NMN)与矿物质的联用具有协同增效的效果。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.5-30重量份，
NMN 0.5-30重量份，以及
矿物质 0.01-35重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合，包括：
NR或其可药用盐 0.7-30重量份，
NMN 0.8-30重量份，以及
矿物质 0.01-30重量份；或者
NR或其可药用盐 0.7-30重量份，
NMN 0.8-30重量份，以及
矿物质 1-30重量份；或者
NR或其可药用盐 0.5-25重量份，
NMN 0.5-25重量份，以及
矿物质 8-32重量份；或者
NR或其可药用盐 0.7-24重量份，
NMN 0.8-21重量份，以及
矿物质 10-30重量份；或者
NR或其可药用盐 9-24重量份，
NMN 9-21重量份，以及
矿物质 10-20重量份；
或者
NR或其可药用盐 9重量份，
NMN 9重量份，以及
矿物质 10重量份。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合，其中，所述可药用盐为NR氯化物。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合，其中，
NR或其可药用盐与NMN的重量比为(1：30)至(30：1)，优选为(1：3)至(3：1)；更优选为1：1。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合，其中
NR或其可药用盐的重量与NMN的重量之和，与矿物质的重量的比例是(0.5：1)至(1000：1)、(0.5：1)至(250：1)或者(0.5：1)至(30：1)；
优选为(0.5：1)至(3：1)或者(0.7：1)至(2.5：1)；
更优选为(1：1)至(2：1)；
特别优选为1.8：1。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的药物组合，其中，
NR或其可药用盐以及NMN均不与矿物质直接接触；
优选地，NR或其可药用盐与NMN同时和/或分别包含在微胶囊中；
优选地，所述微胶囊是肠溶型微胶囊；
优选地，所述微胶囊还含有抗氧化剂；优选地，所述抗氧化剂为水溶性抗氧化剂和/或油溶性抗氧化剂；
优选地，所述微胶囊由芯材和至少两层壁材组成，所述芯材包含NR或其可药用盐、NMN，所述壁材的第一层壁材包含熔点高于38℃的油脂，其包覆于芯材的外表面，所述壁材的第二层壁材包含流散包衣材料，其包覆于第一层壁材的外表面；
优选地，按照占微胶囊的重量百分比计，所述微胶囊包含：NR或其可药用盐1％-30％，NMN 1％-30％，熔点高于38℃的油脂40％-80％，表面活性剂5％-15％，流散包衣材料5％-25％；
优选地，所述微胶囊通过包含如下步骤的方法制得：
(1)将NR或其可药用盐以及NMN溶于水中，制得水相物料；
(2)将乳化剂和熔点高于38℃的油脂混合均匀，制得油相物料；
(3)将步骤(1)得到水相物料和步骤(2)得到的油相物料混合，进行乳化，制得油包水型乳液；
(4)将步骤(3)得到的油包水型乳液脱水，制得除水的油包水型乳液；和
(5)将步骤(4)得到的除水的油包水型乳液喷入流化床中进行喷雾冷却造粒，制得微胶囊；优选地，在流化床中继续喷涂上肠溶层，得到肠溶型微胶囊。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的药物组合，其中，
所述矿物质包括选自钙、镁、锌、硒和铬中的一种或多种；
优选地，钙的来源为选自柠檬酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙中的一种或多种；
优选地，镁的来源为选自硫酸镁、氢氧化镁和氧化镁中的一种或多种；
优选地，锌的来源为选自乳酸锌、硫酸锌和葡萄糖酸锌中的一种或多种；
优选地，硒的来源为选自亚硒酸钠和富硒酵母中的一种或多种；
优选地，铬的来源为选自氯化铬和富铬酵母中的一种或多种；
优选地，所述矿物质还包括选自锰(例如葡萄糖酸锰)、钠、钾、铁和铜中的一种或多种。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的药物组合，其中，按照矿物质的总重量计算，所述矿物质包括：
钙800-1200重量份、镁120-1800重量份、锌12-180重量份、硒0.05-1.5重量份、铬0.05-1.5重量份以及可选的锰0.5-5重量份；
优选地，包括钙900-1100重量份、镁150-1500重量份、锌15-150重量份、硒0.1-1重量份、铬0.1-1重量份以及可选的锰2-3重量份；
更优选地，包括葡萄糖酸钙900-1100重量份、氧化镁150-1500重量份、葡萄糖酸锌15-150重量份、富硒酵母0.1-1重量份、富铬酵母0.1-1重量份以及可选的葡萄糖酸锰2-3重量份；
特别优选地，包括：
柠檬酸钙1000重量份、硫酸镁150重量份、乳酸锌15重量份、亚硒酸钠0.1重量份和氯化铬1重量份；或者
碳酸钙1000重量份、氢氧化镁1500重量份、硫酸锌150重量份、富硒酵母0.1重量份和富铬酵母0.1重量份；或者
葡萄糖酸钙1000重量份、氧化镁150重量份、葡萄糖酸锌15重量份、富硒酵母0.1重量份、富铬酵母0.1重量份和葡萄糖酸锰2.5重量份。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合，其为药物组合物；
可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合，其为组合产品，包含独立包装的第一产品和第二产品，
其中，
所述第一产品包含NR或其可药用盐，以及NMN；
所述第二产品包含矿物质；
优选地，所述第一产品和所述第二产品还独立地包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述第一产品和所述第二产品独立地为胶囊剂、片剂或颗粒剂；
优选地，所述组合产品还包含产品说明书。
11.权利要求1至10中任一权利要求所述的药物组合在制备用于抗氧化或抗衰老的药物中的用途。
12.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的药物组合，其用于抗氧化或抗衰老。
13.一种抗氧化或抗衰老的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的权利要求1至10中任一权利要求所述的药物组合的步骤。
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