KR20230136513A - 비타민 c의 안정한 서방성 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

비타민 c의 안정한 서방성 제형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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비샬 샤
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인벤티아 헬스케어 리미티드
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Abstract

본 발명은 어떠한 안정화제도 첨가되지 않으며, 활성제의 연장된 방출을 나타내는 안정한 서방성 비타민 C 제형에 관한 것이다. 제형은 적어도 하나의 부형제와 함께 적어도 하나의 소수성 비-중합체성 부형제 및 친수성 방출 조절제를 포함한다. 본 발명은 또한 활성제가 소수성 방출 조절제로 처리된 후 친수성 방출 조절제로 수성 과립화될 수 있는 제조 방법에 관한 것이다. 과립은 정제와 같은 압축성 투여 형태로 전환되거나 캡슐 또는 샤셋에 충전될 수 있다. 제형은 안정적이며 8 내지 24시간의 기간에 걸쳐 85% 초과의 비타민 C를 방출한다. 제형은 연장된 기간에 걸쳐 비타민 C의 유효 수준을 유지하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 적합하게 경구 투여될 수 있다.

Description

비타민 C의 안정한 서방성 제형 및 이의 제조 방법
발명의 분야
본 발명은 안정한 서방성 비타민 C 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 비타민 C 제형은 어떠한 안정화제도 첨가되지 않으며, 8시간 넘게 활성제의 연장된 방출을 나타낸다. 제형은 약 10 내지 20 중량%의 적어도 하나의 소수성 비-중합체성 부형제 및 약 10 내지 40 중량%의 친수성 방출 조절제를 포함한다. 본 발명은 또한 안정한 비타민 C 제형을 제조하기 위한 방법으로서, 활성제가 특정 온도 조건에서 소수성 방출 조절제로 처리될 수 있는, 방법에 관한 것이다. 생성된 용융 덩어리는 수성 과립화 공정을 이용하여 친수성 방출 조절제와 과립화된다. 과립은 적절한 부형제와 혼합될 수 있으며, 압축성 투여 형태로 전환될 수 있으며, 샤셋 또는 캡슐에 충전되거나 젤리 또는 고무질(gummy) 형태로 제형화될 수 있다. 제형은 안정적이며 24시간의 기간에 걸쳐 85% 초과의 비타민 C를 방출한다. 제조 과정은 간단하고, 편리하며, 일반적으로 사용되는 장비를 사용하며, 따라서 시간 및 비용 측면에서 효율적이다. 제형은 연장된 기간에 걸쳐 혈장 내 비타민 C의 상당한 농도를 유지하도록 이를 필요로 하는 대상체에게 적합하게 경구 투여될 수 있다.
배경
비타민 C(아스코르브산)는 수용성이며 열에 불안정한 비타민으로 인간의 생명에 필수적인 영양소이다. 체액에 존재하기 때문에 항산화제로서 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 이는 철, 칼슘 및 엽산의 흡수 속도 증가를 유도하여 알레르기 반응을 감소시키고 면역 체계를 강화하며 담낭의 담즙 형성을 자극하고 다양한 스테로이드의 배설을 촉진한다. 체내에서 비타민 C는 뼈, 치아, 연골, 피부 및 손상된 조직 주변의 콜라겐 조직 생성에 필수적인 역할을 한다. 이는 괴혈병, 감기, 골관절염, 고혈압, 심장병, 암, 당뇨병, 천식, 상처 치유, 임신, 통풍 및 안과 질환과 같은 여러 질병 상태에서 탁월한 약리학적 효과를 나타내었다. 이러한 모든 유리한 효과로 인해 이는 다양한 화장품 및 약학적 제형에 사용되었다.
비타민 C는 물과 알콜에 고도로 가용성이며, 이의 가용화된 형태의 디하이드로아스코르브산으로 용이하게 산화된다. 수성 매질에서의 급속한 분해는 여전히 이의 생성물의 제형화의 주요 요소이다. 또한 이의 산화가 특히 더 높은 온도(>50℃)에서 알칼리성 환경에서 빠르게 일어나고 산소와의 이의 반응은 금속 이온, 특히 구리 및 제2철 이온에 의해 강력하게 촉매되는 것으로 보고된다. 분해는 호기성 및 혐기성 경로 둘 모두에 의해 진행되며, 산소, 온도, 빛, pH 및 보관 조건과 같은 많은 인자에 의존적이다. 다양한 식품, 화장품 및 약학적 제형에서 비타민 C의 최대 안정성을 달성하기 위해 업계에서는 다양한 전략이 사용되었다. 이들로는 시트르산, 식물성 오일, 항산화제, 상승제, 유화제 등과 같은 안정화제의 사용을 포함한다. 여러 에멀젼에 비타민 C를 포획하고 나노현탁액에 캡슐화하는 기술은 안정화에 상당한 개선을 보여주었다. 중간 pH, 극성 및 점도의 조절 또한 비타민 C의 저장 수명을 연장시킨다.
비타민 C가 신체에 매우 중요한 물질이지만, 이 비타민은 인간에 의해 합성되지 않는다. 따라서, 일상적인 필요를 충족시키기 위해서는 비타민 C가 풍부한 음식을 먹거나, 활성 성분으로서 아스코르브산을 함유하는 의약품을 섭취해야 한다. 영양 과학자에 따르면 체내에서 이 물질의 포화 수준을 유지하기 위해 권장되는 아스코르브산 일일 용량은 수 mg에서 최대 1-2 g까지 다양하다. 그러나, 수성 매질 중의 아스코르브산은 자연광, 열 및 알칼리성 조건에서 급속한 산화를 일으켜, 분해되고 생물학적 활성을 손실하게 된다. 따라서 연장된 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 아스코르브산을 방출할 수 있는 안정적인 투여 형태에 대한 연구가 가장 중요하다.
제어되거나 지속된 방출 약물 제형은 지난 20년 동안 매우 인기가 있었는데, 이는 혈장 및 작용 부위에서 약물 농도의 변동, 투여 빈도, 약물 독성 및 비용과 같은 통상적인 고체 제형의 일부 단점을 극복하였기 때문이다. 투여 후, 제어된 방출 투여 형태는 치료학적 혈장 농도 수준을 유지하고 원하는 시간 범위에 걸쳐 치료 작용을 연장시키기에 충분히 제어된 속도로 적지만 치료학적 양의 활성 화합물의 연속 공급을 제공하도록 설계된다.
IN 특허 출원 제201301108호는 분말화된 아스코르브산, 식물성 오일 및 비팽윤 방출 지연제, 예컨대 왁스 또는 지방산을 포함하는 식이 보충제로서 경구용 방출 조절형 조성물을 개시하고 있다. 토코페롤 및 시트르산은 제형에서 안정화제로 사용된다. 오일과 비팽윤성 방출 지연제의 조합은 제형으로부터 아스코르브산의 조정된 방출을 제공한다.
CN 특허 출원 제1582922호는 비타민 C의 코어, 항산화제, 항산화 상승제를 포함하는 비타민 C 서방성 환제 조성물을 개시하고 있으며, 이러한 환제는 서방성 코팅 물질, 가소제, 기공 형성제 및 소포제로 코팅된다.
EP 특허 출원 제1942875호는 pH 독립적인 비팽윤 방출 지연제(예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트(8 부 w/w)와 폴리비닐피롤리돈(2부 w/w)의 혼합물(Kollidon® SR), 폴리메타크릴산 유도체와 조합된 비-중합체성 방출 지연제와 함께 활성제, 예를 들어, 아세로라 비타민 C를 포함하는 방출 제어된 제형을 개시하고 있다.
JP 특허 출원 제06647902호는 HPMC와 폴리글리세릴 지방산 에스테르의 매트릭스 시스템에 아스코르브산 팔미테이트를 포함하는 서방형 경구 과립 조성물을 개시하고 있다.
미국 특허 제8920837호는 아스코르브산 제형을 위한 비-팽윤 pH 의존성 및 비-팽윤 pH 비의존성 방출 지연제의 조합에 관한 것이다.
KR 특허 출원 제1826994호는 다양한 점도 등급의 HPMC를 희석제, 결합제 및 윤활제와 같은 기타 부형제와 함께 조합하여 포함하는 제어된 방출 특성을 갖는 비타민 C 정제 제형을 다루고 있다.
US 20150141503은 분말 또는 과립의 형태인 고체의 색-안정성 L-아스코르브산 조성물에 관한 것이다. 이러한 개선된 조성물은 다량의 비타민 C를 가지며, 우수한 색상 안정성을 갖는다. 제형은 특정 윤활제와 적절한 결합제를 포함하며, 이는 색상 안정성을 향상시킨다(특히 정제에 사용되는 경우).
선행 기술 문헌은 코팅 부형제와 조합된 pH 의존성 및 pH 비의존성 중합체 또는 지방 부형제의 사용과 같이 제형으로부터 활성제의 방출을 제어하기 위한 다양한 접근법을 입증한다. 그러나, 이들 제형으로부터 활성제의 방출은 일정하지 않고, 이들 중 다수는 용량 덤핑을 나타내므로 제형의 전체 성능에 영향을 미친다. 또한, 이들 제형 중 어느 것도 제형의 안정성 양태 또는 개선된 저장 수명을 다루지 않거나, 안정화제 범주의 특수 부형제를 사용하여 생성물의 비용을 추가시킨다.
개요
소량의 활성 모이어티의 지속적인 공급을 제공할 안정한 서방성 투여 형태의 비타민 C를 개발하는 것이 본 발명의 연구원 팀에 의해 확인된 충족되지 않은 요구이다. 이러한 제형은 또한 연장된 기간 동안 혈장에서 상당한 농도를 유지하기 위해, 더 긴 저장 수명 및 흡수를 위한 체내 비타민 C의 활성 형태의 이용가능성을 보장해야 한다.
본 발명의 연구자들은 놀랍게도 소수성 비-중합체성 부형제와 친수성 방출 조절제의 조합의 최적 선택이 8시간 초과의 기간에 걸쳐 비타민 C의 연장된 방출을 나타내는 안정한 제형을 발생시킨다는 것을 발견하였다. 제형은 어떠한 안정화제가 첨가되지 않고 활성제를 온건한 열 조건에 노출시킨 후 수성 과립화에 의해 제조하더라도 안정하다. 제형은 본질적으로 과립이며, 이는 24시간에 걸쳐 체내 비타민 C의 상당한 농도를 유지하기 위해 대상체에게 편리하게 투여하기 위해 적절한 투여 형태로 압축되거나, 캡슐 또는 샤셋에 충전되거나, 젤리 및 고무질 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 안정한 서방성 비타민 C 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 비타민 C는 적어도 하나의 소수성 비-중합체성 부형제로 처리될 수 있으며, 생성된 덩어리는 수성 과립화 공정에 의해 적어도 하나의 친수성 방출 조절제를 사용하여 과립화되어 자유 유동 과립을 얻을 수 있다. 과립은 경구 투여에 적합한 투여 형태로 전환하기 위해 기능식품 및 식품 산업에서 허용되는 적어도 하나의 부형제와 혼합될 수 있다.
제형에는 어떠한 안정화제도 첨가되지 않지만, 표준 온도 및 습도 조건에서 보관할 때 제품의 예정된 저장 수명에 걸쳐 안정성을 나타낸다. 본원에 기술된 바와 같은 제형은 또한 하루 종일 85% 초과의 비타민 C의 연속 방출을 나타내며, 이는 연장된 기간 동안 체내에서 검출 가능한 양의 활성제의 상당한 농도를 유지하는 데 도움이 된다.
선행 기술 참고 문헌 중 어느 것도 활성제를 적당한 고온 조건은 물론 수성 과립화 공정에 노출시켜 제조하더라도 안정한 비타민 C의 안정화제 비함유 과립 제형에 대해 기술하고 있지 않다. 제형은 소수성 비-중합체성 부형제와 친수성 방출 조절제의 조합을 포함한다. 특정 온도 조건에서 소수성 비-중합체성 부형제로 비타민 C를 처리한 다음 친수성 방출 조절제를 사용하여 수성 과립화로 처리하는 공정은 요망되는 시간에 걸쳐 활성제의 방출이 연장된 안정한 비타민 C 제형을 발생시킨다.
목적
본 발명의 주요 목적은 안정한 서방성 비타민 C 제형 및 상기 제형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 어떠한 안정화제도 첨가되지 않은 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
한 가지 더 중요한 목적은 8시간 초과 동안 하루 종일 활성제의 85% 초과의 연장된 방출을 나타내는 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
또 다른 중요한 목적은 활성제의 85% 초과의 연장된 방출을 나타내어 24시간에 걸쳐 혈장 중 활성제의 상당한 농도를 발생시키는 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 소수성 비-중합체성 부형제 및 친수성 방출 조절제의 조합을 포함하는 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약 40 내지 75 중량%의 비타민 C와 약 10 내지 20 중량%의 소수성 비-중합체성 부형제 및 약 10 내지 40 중량%의 친수성 방출 조절제를 조합하여 포함하는 안정한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 중요한 목적은 비제한적으로 지방산, 장쇄 알콜, 지방, 지질, 왁스, 오일 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 소수성 비-중합체성 부형제를 포함하는 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 폴리아크릴산 중합체 및 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 나트륨 CMC, 칼륨 CMC, 칼슘 CMC, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 전분, 카르보머, 검 예컨대, 잔탄 검, 구아르 검, 아카시아, 로커스트 빈 검, 알기네이트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 친수성 방출 조절제를 포함하는 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 가지 중요한 목적은 안정한 비타민 C 제형을 제조하기 위한 방법으로서, 활성제가 특정 온도 조건에서 약 10 내지 20 중량%의 소수성 비-중합체성 부형제로 처리될 수 있는, 방법을 제공하는 것이다. 생성된 덩어리는 수성 과립화 공정을 이용하여 약 10 내지 40 중량%의 친수성 방출 조절제와 과립화된다.
본 발명의 또 다른 목적은 과립 형태의 안정한 비타민 C 제형으로서, 과립은 약 0.5 내지 10 중량%의 기능식품 및 식품 산업에서 허용되는 적절한 부형제와 혼합될 수 있고, 정제 및 캡슐과 같은 최종 투여 형태로 전환될 수 있는, 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시트러스 바이오플라보노이드, 시트르산아연, 로즈힙 추출물, 비타민 D, 비타민 B 복합체, 비타민 E, 미량 미네랄, 생강 추출물, 에키네시아 추출물, 강황 추출물, 프로바이오틱스, 필수 아미노산 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생활성제를 추가로 포함할 수 있는, 안정한 비타민 C 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 간단하고 편리하며 일반적으로 사용되는 장비를 사용하여 시간과 비용면에서 효과적인 안정한 서방성 비타민 C 제형을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 제형은 8시간 내지 24시간에 걸쳐 혈장에서 검출가능한 양의 비타민 C의 상당한 농도를 유지하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 적절하게 경구 투여될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 어떠한 안정화제도 첨가되지 않은 안정한 서방성 비타민 C 제형에 관한 것이다. 제형은 적어도 하나의 소수성 비-중합체성 부형제 및 친수성 방출 조절제를 기능식품 및 제약 산업에서 허용되는 하나 더의 부형제와 함께 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 활성제가 특정 온도 조건에서 소수성 비-중합체성 부형제로 처리된 후 친수성 방출 조절제와 수성 과립화되어 과립 제형을 얻을 수 있는 제조 방법에 관한 것이다. 과립은 온건한 열 및 수성 과립화 공정과 같은 조건에 노출되어 제조되더라도 안정하다. 안정한 과립은 적합한 부형제와 혼합될 수 있고, 압축성 제형으로 전환되거나, 샤셋, 캡슐에 충전되거나 젤리 및 고무질로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 제형은 백색 또는 거의 백색의 결정질 분말 또는 무색 및 무취 결정의 형태인 비타민 C(또한 일반적으로 그리고 동의어로 아스코르브산 및 아스코르베이트로 상호교환가능하게 지칭됨)를 사용한다. 이는 또한 백색의 무취 고형물인 나트륨 아스코르베이트의 형태로 존재할 수 있다. 이는 성질이 매우 불안정하여 공기와 습기에 노출되면 변색 또는 흰색 음영을 나타낸다. 이는 물에는 매우 가용성이며 에탄올에는 조금 가용성이다. 비타민 C는 190℃와 같은 더 높은 온도에서 용융된 후 분해된다. 활성제는 천연 공급원에서 얻을 수 있거나 합성 제품일 수 있다. 비타민 C는 열, 공기 및 습기에 민감하기 때문에 경구 투여를 위한 다양한 투여 형태로 비타민 C의 안정한 제형을 제형화하는 것이 중요하다.
본 발명의 중요한 구현예에 따라, 제형은 약 30 내지 85 중량%의 비타민 C를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이는 약 40 내지 75 중량%의 비타민 C를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 특정 온도 조건에서 소수성 비-중합체성 부형제로 비타민 C를 처리하면 40℃/75% RH의 가속된 안정성 조건에 노출되었을 때에도 안정한 형태가 발생한다는 것이 놀랍게도 관찰되었다. 본 발명의 비타민 C 제형의 독특한 특징은 어떠한 특정 안정화제도 첨가되지 않고 또한 과잉 첨가를 방지하여 생산 비용을 절감한다는 점이다.
본원에 사용된 용어 '소수성 비-중합체성 부형제'는 특정 온도 조건에서 비타민 C를 처리하는데 사용되는 제형 성분에 관한 것이다. 이 성분은 명확하게는 활성제를 안정화시키는 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 제형에 다른 안정화제를 첨가할 필요가 없다. 이들 담체는 물에 불용성이며, 따라서 본질적으로 매우 소수성이다. 소수성 비-중합체성 부형제는 바람직하게는 천연 공급원으로부터 수득될 수 있지만, 담체는 합성 및 반합성 공급원으로부터 입수가능할 수 있다.
특정 온도 조건에서 소수성 비-중합체성 부형제로 비타민 C를 처리하면 과립화 단계 중 수성 환경에 노출된 다음 건조 중에 뜨거운 공기에 노출되는 동안 활성제가 분해되는 것을 방지한다. 소수성 비-중합체성 부형제로 처리하여 안정화된 비타민 C는 활성제에 소수성을 부여하며, 이는 제형으로부터 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다.
하나의 중요한 구현예에 따라, 소수성 비-중합체성 부형제는 비제한적으로, 지질, 지방, 왁스 및 이들의 조합물의 부류로부터 선택될 수 있다. 부형제는 또한 비제한적으로, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 스퍼르마세티, 파라핀 왁스, 합성 왁스 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
소수성 비-중합체성 부형제는 비제한적으로, 12 내지 28개의 탄소를 갖는 포화된 지방산, 예컨대 스테아르산, 16 내지 44개의 탄소를 갖는 지방 알콜, 세틸 알콜, 페길화된 지방산, 글리세롤 지방산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 모노-디글리세리드의 유도체, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 페길화된 식물성 오일, 대두, 면실, 팜, 해바라기, 피마자유의 부분적 수소 첨가유, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노- 또는 디에스테르, 인지질, 포스파타이드, 세레브로사이드, 강글리오사이드, 세팔린, 지질, 당지질, 설파타이드, 당 에스테르, 당 에테르, 수크로스 에스테르, 스테롤, 폴리글리세롤 에스테르, 글리세로리피드 또는 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 또는 기타 글리세로포스포리피드, 세라미드, 스핑고리피드, 스테롤, 지용성 비타민, 프레놀, 당지질, 폴리케티드, 이들의 염 및 에스테르 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 본원에 기재된 제형은 약 5 내지 30 중량%의 소수성 비-중합체성 부형제를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약 10 내지 20 중량%의 이러한 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 '친수성 방출 조절제'는 비타민 C 서방성 제형의 제형 성분에 관한 것일 수 있으며, 본질적으로 친수성 및 팽윤성 및/또는 침식성이다. 이는 제형에서 명확하게는 비타민 C의 방출을 조절하는 역할을 하는 성분이다. 본원에 기술된 바와 같이, 이는 압축성 투여 형태로 편리하게 제형화될 수 있거나 캡슐에 충전될 수 있는 비타민 C 과립의 제조에 사용된다. 친수성 방출 조절제는 방출 조절제로 단지 소수성의 비-중합체성 부형제만을 함유하는 비타민 C 과립을 압축하는 동안 관찰되었던 피킹(picking) 및 고착(sticking)과 같은 문제를 방지함으로써 압축 공정을 개선하는 데 도움이 된다.
본 발명의 한 구현예에 따라, 친수성 방출 조절제는 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 나트륨 CMC, 칼륨 CMC, 칼슘 CMC, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 폴리아크릴산 중합체 및 공중합체, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 전분, 전분 유도체, 변성 전분, 카르보머, 검 예컨대, 잔탄 검, 구아르 검, 아카시아, 로커스트 빈 검, 알기네이트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 구현예에 따라, 제형은 활성제의 서방성 제형을 달성하기 위해 하나의 친수성 방출 조절제 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 제형은 약 5 내지 50 중량%의 친수성 방출 조절제, 더욱 바람직하게는 10 내지 40 중량%의 방출 조절제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 '서방성'은 24시간에 걸쳐 하루 종일 요망되는 속도로의 제형으로부터 활성제의 방출 패턴을 지칭한다. 본원에 기술된 제형은 하루에 8시간 초과의 기간 동안 85% 초과의 비타민 C가 방출되는 방식으로 설계되었다. 따라서, 특정 양의 활성제는 연장된 기간에 걸쳐 혈장에서 활성제의 상당한 농도를 유지하기 위해 일정한 시간 간격으로 신체 시스템에서 방출될 것이다.
본 발명의 한 구현예에 따라, 서방성 조성물은 기능식품, 제약 및 화장품 산업에서 허용되는 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 경구 투여용으로 의도된 원하는 투여 형태로 과립을 제형화하는데 가공 보조제로서 도움이 될 수 있다.
이들은 산업계에서 일반적으로 사용되는 성분이며, 비제한적으로 충전제, 희석제, 윤활제, 결합제, 활택제, 고결방지제, 계면활성제, 채널화제, 비히클, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 착화제, 검 베이스, 항산화제, 점도 증강제 및 이들의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 비타민 C의 서방성 조성물은 약 0.5 내지 10 중량%의 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 천연, 반합성 또는 합성 공급원으로부터 선택된다.
제형은 비제한적으로, 당업계에 공지된 희석제, 비제한적으로 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질, 분말 셀룰로스, 마이크로핀 셀룰로스, 옥수수 전분, 쌀겨 추출물, 만니톨, 말토덱스트린, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 희석제는 또한 글루코스, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 압축성 당, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
결합제는 저점도 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 나트륨 CMC, 칼륨 CMC, 칼슘 CMC, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 미세결정질 셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 전분, 검 예컨대, 잔탄 검, 구아르 검, 아카시아, 로커스트 빈 검, 알기네이트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 탈크, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
활택제는 스테아레이트, 전분, 탈크 및 유도체의 군에서 선택되는, 당업계에 공지되어 있고 업계에서 일반적으로 사용되는 적합한 활택제로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 중요한 구현예에 따르면, 서방성 비타민 C 형태의 제형으로서,
(a) 제형의 총 중량을 기준으로 하여 40 내지 75 %의 비타민 C,
(b) 지방산, 장쇄 알콜, 지방, 지질, 왁스, 오일 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는, 서방성 제형의 총 중량을 기준으로 하여 10 내지 20%의 소수성 비-중합체성 부형제, 및
(c) 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 전분, 전분 유도체, 변성 전분, 카르보머, 검 예컨대, 잔탄 검, 구아르 검, 아카시아, 로커스트 빈 검, 알기네이트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는, 서방성 제형의 총 중량을 기준으로 하여 10 내지 40%의 친수성 방출 조절제, 및
(d) 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 활택제, 고결방지제, 계면활성제, 채널화제, 비히클, 완충제, 착화제, 검 베이스, 점도 증강제 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는, 0.5 내지 10 중량%의 부형제를 포함하는 제형이 본원에 제공된다.
하나 추가의 구현예에 따르면, 본원에 기술된 제형은 또한 비타민 C와 조합된 다른 생활성제, 예컨대 바이오플라보노이드, 시트르산아연, 로즈힙 추출물, 비타민 D, B 복합체 및 비타민 E, 미량 미네랄, 생강 추출물, 에키나케아 추출물, 심황 추출물, 프로바이오틱스, 필수 아미노산 및 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 활성제의 추가는 제형에서 비타민 C의 방출 프로파일에 영향을 미치지 않는다.
적합한 투여 형태, 예컨대 압축성 투여 형태, 캡슐, 젤리 또는 고무질로 또는 그대로 사용될 수 있는 이들 제형은 예를 들어, 높은 습기 및/또는 고온 조건에서 스트레스 조건에 노출될 때 개선된 안정성을 나타낼 수 있다.
본원에 기술된 제형은 하루 종일 비타민 C의 신뢰할 수 있고 재현 가능하며 일관된 연장된 방출을 제공한다. 제형은 시험관 내에서 하루에 8시간 넘게 비타민 C의 장기간 방출을 나타내어 8 내지 24시간의 기간에 걸쳐 혈장 내 비타민 C의 상당한 농도를 유지하는 방식으로 설계된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 비타민 C 제형을 제조하기 위한 방법은 일반적으로 입수가능하고, 사용하기 쉬운 산업 장비를 사용한다.
본 발명의 중요한 구현예에 따르면, 서방성 제형을 제조하기 위한 방법은 용융 과립화, 용융 압출, 용융 응고 및 이들의 조합에 의해 적합한 장비를 사용하여 특정 온도 조건에서 소수성 비-중합체성 부형제로 비타민 C를 처리하는 것을 포함할 수 있다. 용융 과립화를 수행하기 위해 온도, 회전수 및 토크의 적절한 매개변수가 선택될 수 있다. 상기 공정은 40 내지 120℃ 범위에서 온도를 변화시켜 수행될 수 있다. 용융된 형태는 정제 투여 형태로의 압축에 적합한 과립을 얻기 위해 추가로 처리될 수 있다.
용융 덩어리는 유동층 과립화, 고전단 과립화, 압출 또는 기타 적합한 습식 과립화 공정과 같은 공정을 통해 친수성 방출 조절제를 사용하여 수성 과립화로 처리될 수 있다. 수성 과립화 공정은 장비에 피킹되거나 고착되는 임의의 문제 없이 원하는 투여 형태로 편리하게 변환 및/또는 압축될 수 있는 균일하고 매끄러운 과립을 발생시킨다. 제조 공정은 쉽고 경제적이며, 또한 일반적으로 이용 가능한 산업 장비를 사용한다.
과립은 압축 가능한 투여 형태로 제형화되거나, 업계에서 허용되고 일반적으로 사용되는 적어도 하나의 부형제를 사용하여 샤셋 또는 캡슐에 충전될 수 있다.
소수성 비-중합체성 부형제로 비타민 C를 처리한 후 얻은 용융 덩어리는 다양한 온도 및 습도 조건에서 안정성에 대해 연구된다. 이 단계에서 얻은 과립은 소수성이며, 피킹 및 고착 문제로 인해 압축하기 어려울 수 있다. 과립은 친수성 방출 조절제를 사용하여 수성 과립화로 추가로 처리되며, 이는 적합한 압축성 투여 형태로 전환하기에 적합하게 한다.
본원에 기재된 바와 같은 서방성 제형은 연장된 기간에 걸쳐 활성제의 방출 프로파일을 이해하기 위해 안정성 연구 뿐만 아니라 용해 연구로 처리된다. 제형은 또한 위약 제형과 비교하여 경구 투여 후 활성제의 혈장 프로파일을 연구하기 위해 건강한 인간 지원자에서 약동학적 프로파일에 대해 평가된다. 약동학 평가는 8 내지 24시간에 걸쳐 비타민 C 제형의 서방성 특성을 확인시켜 주었다. 데이터는 또한 제형이 24시간에 걸쳐 연장된 기간 동안 상당한 혈장 농도의 비타민 C를 제공함으로써 위약보다 탁월함을 나타내었음을 나타낸다.
하기 실시예는 본원에 청구된 본 발명의 특정 구현예를 예시하기 위해 제공된다. 모든 백분율은 중량과 관련하여 제공되며, 모든 온도는 섭씨로 제공된다.
실시예
실시예 1: 비타민 C 서방성 정제의 제형화
표 1: 비타민 C 서방성 정제(제형 1)의 조성
공정:
비타민 C(아스코르브산)를 카르나우바 왁스 및 스테아르산과 혼합하고, 혼합물을 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물을 60°내지 90℃의 가열 온도에서 고온 용융 압출기에서 처리하였다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 언급된 30 메쉬의 적합한 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 덩어리는 정제수가 있는 리본 믹서 과립화기에서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 과립화시켰다. 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 윤활하였다. 윤활된 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 2: 비타민 C 서방성 정제의 제형화
표 2: 비타민 C 서방성 정제(제형 2)의 조성
공정:
비타민 C를 스테아르산과 혼합하고 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물을 60°내지 90℃의 가열 온도에서 고온 용융 압출기에서 처리하였다. 생성된 용융 덩어리를 밀링하고, 30 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 덩어리는 정제수가 있는 리본 믹서 과립화기에서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 과립화시켰다. 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 윤활하였다. 윤활된 과립을 18 x 9 mm 펀치를 사용하여 정제로 압축하여 5.5 mm 두께의 충분한 경도를 갖는 정제를 얻었다.
압축된 정제 제형의 용해는 100 rpm의 패들을 사용하여 pH 3.0의 900 ml 시트레이트 완충액에서 수행하였다.
용해 연구 동안 방출된 비타민 C는 이동상 및 표준 컬럼 진행 조건으로서 pH 3 완충액과 아세토니트릴을 3:2 비율로 사용하여 HPLC 방법을 이용하여 추정하였다. 주입 부피는 10 mL이고, 검출은 244 nm에서 수행하였다.
표 3: 서방성 제형으로부터의 비타민 C의 방출(퍼센트)
제형 1 및 2는 초기 용량 덤핑 없이 비타민 C의 연장된 방출을 나타내었으며, 8시간 초과의 기간에 걸쳐 약물 방출을 유지하였다.
실시예 3: 비타민 C 서방성 제형의 제형화
표 4: 비타민 C 서방성 정제(제형 3)의 조성
공정: 실시예 1에 이용된 것과 동일한 공정이 이 제형에 이용되었다.
실시예 4: 비타민 C 서방성 제형의 제형화
표 5: 비타민 C 서방성 정제(제형 4)의 조성
공정: 실시예 2에 이용된 것과 동일한 공정이 이 제형에 이용되었다.
압축 정제로부터 비타민 C의 방출
비타민 C의 정제 제형 3 및 4는 활성제의 방출을 확인하기 위해 용해 연구를 거쳤으며, 그 결과는 표 6에 정리되어 있다.
표 6: 서방성 정제 제형으로부터의 비타민 C의 방출
제형 3 및 4는 초기 용량 덤핑 없이 비타민 C의 연장된 방출을 나타내며 8시간 초과 동안 약물 방출을 유지하였다.
실시예 5: 서방성 비타민 C 원형 제형의 안정성 연구
소수성 비-중합체성 부형제 및/또는 친수성 방출 조절제의 다양한 조합을 사용하여 다음의 원형 제형 시험을 수행하였다. 이러한 시험 제형은 제형의 안정성 측면 및 안정성에 대한 제형 성분의 역할을 연구하기 위해 40℃/75% RH로 한 달 동안 처리하였다.
표 7: 비타민 C의 원형 비교 제형 및 안정성 연구(모든 양은 mg임)
공정:
아스코르브산, 카르나우바 왁스/스테아르산을 분배하고 체질하였다. 혼합물을 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물은 60°내지 90℃의 가열 온도로 작동하는 HME를 통해 통과시켰다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 적절한 메쉬, 바람직하게는 메쉬 30을 통해 통과시켰다. 덩어리를 정제수와 함께 HPMC와 과립화시켰다(제형 3 및 5). 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 과립은 한 달 동안 온도 및 상대 습도, 40℃/75% RH의 특정 조건을 사용하여 안정성에 대해 연구하였다. 안정성 연구 전후에 과립 검정을 체크하였다.
결과는 소수성 비-중합체성 부형제의 첨가가 습식 과립화 동안 비타민 C에 대한 더 나은 보호를 제공함을 나타내었으며, 이는 표 7에 나타낸 바와 같이 가속화된 안정성 연구의 결과로부터 매우 분명해졌다. 스테아르산 또는 카르나우바 왁스로 활성제를 처리한 제형(제형 3 및 5)은 친수성 방출 조절제로의 수성 과립화 후에도 제형 1과 비교하여 안정하였으며, 제형 1에서 검정은 낮아졌는데, 이는 활성제가 스테아르산 또는 카르나우바 왁스로 처리되지 않고 수성 과립화 공정에 직접 노출되었기 때문이다.
실시예 6: 비타민 C 원형 제형의 압축성 및 방출 프로파일
표 8: 비타민 C의 비교 원형 제형 및 방출 프로필(모든 양은 mg임)
공정
비타민 C, 카르나우바 왁스 또는 스테아르산을 체에 쳐서 체질한 물질을 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물은 60°내지 90℃의 가열 온도로 작동하는 HME를 통해 통과시켰다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 적절한 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 과립을 정제수와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 과립화하였다(정제 7, 9 및 10). 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 실리케이트로 윤활하였다. 윤활된 과립을 18 mm x 9 mm 펀치를 사용하여 정제로 압축하였다.
관찰: 소수성 비-중합체성 부형제로 처리하여 제조된 소수성 비타민 C 과립의 압축은 압축된 정제(정제 6 및 정제 8)로부터 비타민 C 방출의 방출을 지연시켰다. 그러나, 압축 과정에서 과립의 캡핑(capping) 및 고착이 관찰되었다. 따라서, 이들 제형은 상업적으로 실행가능하지 않고 재현가능하지 않음이 밝혀졌다.
과립을 수성 과립화 공정에 의해 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 친수성 방출 제어 부형제로 추가로 처리하는 경우(제형 7, 9 및 10), 생성된 과립은 정제 투여 형태로 용이하게 압축될 수 있으며, 압축 공정 동안 캡핑 또는 고착이 발생하지 않았다. 이들 제형은 초기 용량 덤핑 없이 비타민 C의 연장된 방출을 나타내고, 8시간 초과의 기간에 걸쳐 약물 방출을 유지하였다.
실시예 7: 비타민 C 서방성 제형의 제형화
표 9: 비타민 C 제형의 조성
공정:
비타민 C를 카르나우바 왁스/스테아르산/세틸 알콜/글리세릴 모노스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물을 60°내지 90℃의 가열 온도에서 고온 용융 압출기에서 처리하였다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 적절한 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 과립을 밀링하고, 체를 통해 통과시켰다. 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 실리케이트로 윤활하였다. 습윤 과립을 건조시키고, 크기를 조정하였다. 윤활된 과립을 18 mm x 9 mm 펀치를 사용하여 정제로 압축하였다.
비타민 C 제형 및 이의 각각의 용해 프로파일은 아래에 언급되어 있다.
표 10: 비타민 C 조성물의 용해 프로파일
실시예 8: 비타민 C 서방성 제형의 제형화
표 11: 비타민 C 제형의 조성
공정:
비타민 C를 카르나우바 왁스/스테아르산/세틸 알콜/글리세릴 모노스테아레이트와 혼합하고 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물을 60°내지 90℃의 가열 온도에서 고온 용융 압출기에서 처리하였다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 메쉬 크기 30을 통해 통과시켰다. 처리된 과립을 밀링하고 체를 통해 통과시켰다. 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 실리케이트로 윤활하였다. 생성된 덩어리를 밀링하고, 적절한 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 덩어리를 정제수와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 과립화하였다. 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 윤활된 과립을 정제로 압축하였다.
비타민 C 제형 및 이의 각각의 용해 프로파일은 아래에 언급되어 있다.
표 12: 비타민 C 조성물의 용해 프로파일
실시예 9 A: 생활성제를 포함하는 서방성 비타민 C 제형의 조성물
표 13: 비타민 C 제형
아스코르브산, 카르나우바 왁스 또는 스테아르산을 체에 치고, 물질을 잘 블렌딩하였다. 블렌딩된 건조 혼합물은 60°-90°C의 가열 온도로 작동하는 고온 용융 압출기를 통해 통과시켰다. 생성된 용융 덩어리를 밀링하고, 메쉬를 통해 통과시켰다. 처리된 과립을 정제수와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 과립화하였다. 습윤 과립을 건조시키고 크기를 조정하였다. 과립을 시트러스 바이오플라보노이드, 로즈힙 추출물 또는 시트르산아연과 잘 혼합하였다(각각 제형 15 또는 16). 크기 조정된 과립을 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 실리케이트로 윤활하였다. 윤활된 과립은 500 mg 강도 정제에 대해 18 mm x 9 mm 펀치를 사용하고 1000 mg 강도에 대해 21.5 x 11.5 펀치를 사용하여 정제로 압축하였다.
위에서 언급한 비타민 C 제형에 대한 용해 프로파일은 아래 표에 나와 있다:
표 14: 비타민 C 제형의 용해 프로파일
실시예 9B:
안정성 연구를 각각 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서 제형 13 및 14에 대해 수행하였다. 용해 연구 및 % 검정 시험을 3개월 동안 수행하였으며, 이에 대한 세부 사항은 아래 표 15에 언급되어 있다:
표 15: 3개월 동안의 용해 연구 및 % 검정 시험
제형 13의 상기 제형에 따라 제조된 비타민 C의 과립은 하기에 나타낸 바와 같이 다양한 저장 조건에서 안정성 연구를 거쳤으며, 관찰은 표 16에 정리되어 있다.
표 16: HDPE 드럼에 포장된 벌크 과립의 안정성 연구.
제형에 따라 제조된 과립은 3개월의 시험 기간에 걸쳐 다양한 보관 조건에서 안정한 것으로 관찰되었다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 서방성 비타민 C 제형은 3개월 동안 보관될 때 온도 및 습도의 2가지 상이한 조건에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 제형은 또한 초기 시점과 안정성 연구 종료 시점에 비타민 C의 연장된 방출을 나타낸다. 소수성 비-중합체성 부형제를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 제형은 안정하고, 임의의 용량 덤핑 없이 8시간 초과의 기간에 걸쳐 활성제의 85% 초과의 연장된 방출을 나타낸다. 친수성 방출 조절제로 처리된 과립은 임의의 캡핑 및 고착 문제 없이 정제 투여 형태로 편리하게 압축될 수 있다.
실시예 10: 비타민 C 서방성 제형 13의 약동학적 프로파일의 평가
이중 맹검, 균형, 무작위, 단일 용량, 평행군, 위약 대조 연구가 금식 상태의 건강한 성인 대상체에서 비타민 C 서방성 제형(시험 생성물 또는 시험 제형으로 부름)의 약동학을 평가하기 위해 수행되었다. 연구의 또 다른 목적은 단일 용량의 시험 제형의 안전성 및 내약성을 모니터링하는 것이었다. 무작위 배정 일정에 따라 총 18명의 대상체를 특정 처리에 할당하였다(각 군에서 9명 대상체). 연구 동안 대상체는 적어도 10시간 동안 단식하시키고, 무작위 배정에 따라 시험 생성물 또는 위약 정제(시험 생성물과 유사하지만 활성 비타민 C는 배제됨)를 단일 용량으로 투여하였다.
테스트 제형의 단일 용량 약동학의 특성 규명을 위해 다양한 간격을 두고 18명의 모든 대상체로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플에서 혈장 비타민 C 농도를 분석하였다.
결과는 표 17에 보고되어 있다.
혈장 비타민 C - 제형 13의 약동학적 매개변수
표 17: 약동학적 매개변수(혈장 비타민 C) - C max 및 AUC 0-24
*p-값이 0.05 미만(p≤ 0.05)이면 통계적으로 유의하다.
시험 생성물 및 위약 정제에 대한 평균 혈장 비타민 C - Cmax(평균 ± SD) 값은 각각 1396.1965 ± 1211.1149 ng/mL 및 179.7678 ± 104.2417 ng/mL인 것으로 밝혀졌다(시험 생성물보다 8배 높음). 위약과 비교할 때 시험 생성물의 Cmax 혈장 비타민 C 농도에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다(p = <.0001).
시험 생성물 및 위약에 대한 평균 혈장 비타민 C-AUC0-24(평균 ± SD) 값은 각각 11716.4495 ± 10734.7181 hr.ng/mL 및 886.6845 ± 273.6267 hr.ng/mL인 것으로 밝혀졌다(시험 생성물의 경우 13배 더 높음). AUC0-24의 통계적으로 유의한 차이는 위약과 비교할 때 시험 생성물의 혈장 비타민 C 생체이용률에 있어서 관찰되었다(p = <.0001).
혈장 내 비타민 C의 경우, 시험 및 위약 정제에 대해 2차 약동학적 매개변수 Tmax를 계산하고, 그 결과를 표 17에 나타낸 바와 같이 비교하였다.
비타민 C 서방성 정제 500 mg 및 위약 정제에 대한 평균 혈장 비타민 C Tmax(평균 ± SD)는 각각 4.28 ± 2.53 hr 및 3.28 ± 2.66 hr인 것으로 밝혀졌다. 위약으로 얻은 비타민 C 농도가 기준선 농도와 거의 동일하기 때문에 위약 처리에 대한 Tmax 데이터는 무의미하다.
비타민 C 서방성 정제의 약동학적 평가는 연장된 기간에 걸쳐 혈장 내 비타민 C의 상당한 농도가 발견되었음을 나타내며, 이는 8 내지 24시간에 걸쳐 시험 생성물의 연장된 방출 특성을 확인시켜준다. 데이터는 또한 시험 제형이 24시간에 걸쳐 연장된 기간 동안 혈장 내 비타민 C의 상당히 더 높은 혈장 농도를 제공함으로써 위약에 비해 탁월함을 보여주었음을 나타낸다. 본 연구는 또한 본원에 기재된 바와 같은 비타민 C 서방성 제형은 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여에 잘 견디고 안전하다는 결론을 내린다.
본 발명의 비타민 C 제형은 시험관 내 용해 연구를 통해 나타난 바와 같이 8시간에 걸쳐 80% 초과의 활성제 방출을 나타내고, 제형은 또한 위약에 반해 시험된 바와 같이 24시간에 걸쳐 혈장에서 검출 가능한 수준의 상당한 농도의 비타민 C를 생성한다. 제형에는 어떠한 안정화제도 첨가되지 않으며, 이는 연장된 기간에 걸쳐 혈장 내 비타민 C의 상당한 농도를 유지하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 적합하게 경구 투여될 수 있다.

Claims (10)

10 내지 20 중량%의 소수성 비-중합체성 부형제,
10 내지 40 중량%의 친수성 방출 조절 부형제,
0.5 내지 10 중량%의 기능식품 또는 제약 산업에서 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 서방성 비타민 C 제형으로서,
상기 제형에 어떠한 안정화제도 첨가되지 않은, 안정한 서방성 비타민 C 제형.
제1항에 있어서, 40 내지 75 중량%의 비타민 C를 포함하는, 안정한 서방성 제형.
제1항에 있어서, 약 85%의 비타민 C가 8시간 초과의 기간에 걸쳐 방출되는, 안정한 서방성 제형.
제1항에 있어서, 소수성 비-중합체성 부형제가 지방산, 장쇄 알콜, 지방, 지질, 왁스, 오일 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택될 수 있는, 안정한 서방성 제형.
제1항에 있어서, 친수성 방출 조절제가 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체; 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 전분, 전분 유도체, 변성 전분, 폴리아크릴 중합체 및 공중합체, 검 예컨대, 잔탄 검, 구아르 검, 아카시아, 로커스트 빈 검, 알기네이트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있는, 안정한 서방성 제형.
제1항에 있어서, 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 활택제, 고결방지제, 계면활성제, 채널화제(channelizing agent), 비히클, 완충제, 착화제, 검 베이스, 점도 증강제 및 이들의 조합물로부터 선택되는 적어도 하나 더의 부형제를 포함할 수 있는, 안정한 서방성 제형.
제1항에 있어서, 바이오플라보노이드, 시트르산아연, 비타민 D, 로즈힙 추출물 및 이들의 조합물의 군으로부터 선택되는 생활성제를 추가로 포함할 수 있는, 안정한 서방성 제형.
안정한 서방성 제형을 제조하기 위한 방법으로서,
a. 비타민 C는 10 내지 20 중량%의 소수성 방출 조절제와 잘 혼합되고, 블렌드가 특정 온도 조건으로 처리되며,
b. 생성된 용융 덩어리는 냉각되고, 체질되고, 수성 과립화 공정을 이용하여 10 내지 40 중량%의 친수성 방출 조절제와 함께 과립화될 수 있으며,
c. 생성된 과립은 0.5 내지 10 중량%의 적어도 하나의 약학적으로 또는 기능식품적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 투여 형태로 전환될 수 있으며;
상기 방법은 어떠한 첨가되는 안정화제도 사용하지 않는, 방법.
제8항에 있어서, 비타민 C가 50 내지 100℃ 범위의 온도 조건에서 소수성 방출 조절제로 처리될 수 있는, 방법.
제8항에 있어서, 연장된 기간에 걸쳐 혈장 내 비타민 C의 상당한 농도를 유지하도록 과립이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 압축성 투여 형태로 제형화될 수 있거나, 샤셋(sachet) 또는 캡슐에 충전될 수 있거나, 젤리 또는 고무질로 제형화될 수 있는, 방법.
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