DE102012221900A1

DE102012221900A1 - Feste Lösungen von Coffein

Info

Publication number: DE102012221900A1
Application number: DE201210221900
Authority: DE
Inventors: Jochen Kalbe
Original assignee: 2LUTION GmbH
Current assignee: 2LUTION GmbH
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2014-06-05

Abstract

Die Erfindung betrifft feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, ein Verfahren zur Herstellung dieser festen Lösungen sowie deren Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungs- oder Genussmittel, kosmetisches Mittel oder Arzneimittel.

Description

Die Erfindung betrifft feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, ein Verfahren zur Herstellung dieser festen Lösungen sowie deren Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungs- oder Genussmittel, kosmetisches Mittel und als Arzneimittel.
EINLEITUNG UND STAND DER TECHNIK
Coffein gehört zu der Substanzklasse der Alkaloide und ist bekannt für seine stimulierenden Eigenschaften. Coffein ist dabei der anregend wirkende Bestandteil in Genussmitteln wie Kaffee, Tee, Cola, Mate oder Guaraná und wird außerdem in den meisten sogenannten Energy-Drinks eingesetzt.
Coffein liegt in reiner Form als weißes, geruchloses, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack und mäßiger Löslichkeit in Wasser vor.
Um Coffein für die orale Verabreichung verfügbar zu machen, besteht die Notwendigkeit, eine geeignete Applikationsform zu finden. Dabei spielt insbesondere die Freisetzbarkeit, Löslichkeit, Permeabilität und damit die Bioverfügbarkeit eine maßgebliche Rolle.
Bekannt sind insbesondere Getränke oder Getränkezubereitungen, die Coffein enthalten, es ist jedoch darüber hinaus auch wünschenswert, Coffein in festen Formulierungen zur Verfügung zu stellen.
Aus dem Stand der Technik sind feste Applikationsformen bekannt, die Coffein enthalten, wobei darin das Coffein üblicherweise in kristalliner oder partikulärer Form oder als mit weiteren Formulierungsmitteln verpresstes Pulver oder Granulat vorliegt, worin damit in der Regel die Coffein-Kristallpartikel und die weiteren Formulierungsmittel in Form von physikalischen Mischungen (festen Dispersionen) vorliegen. In üblichen Tabletten oder Granulat-Formulierungen liegen die kristallinen Coffein-Partikel in das Trägermaterial oder in die Tablettengrundmasse eingebettet bzw. mit dieser verpresst vor.
Prinzipiell ist aus dem Stand der Technik auch die Applikationsform der Kau- oder Lutschpastillen bekannt. Beispielsweise sind aus der Dissertation „Glasartige feste Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen” (Langer M.; Dissertation Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2003) feste Lösungen von Carbamazepin und Trimethoprim in Zuckeralkoholen als Trägermaterial bekannt.
Weiterhin beschreibt die DE 10013289 A1 feste Lösungen des Wirkstoffs Torasemid, worin als Trägermaterial thermoplastische synthetische Polymere, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, modifizierte Stärken, Zuckeralkohole sowie natürliche Bindemittel wie Gelatine oder pflanzliche Polymere eingesetzt werden können.
Die WO 2010/102245 A1 nennt die Möglichkeit der Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Resveratrol durch dessen Bereitstellung in Form fester Dispersionen. Als Trägermaterial werden N-Vinylpyrrolidone genannt.
Nach der Maschinenübersetzung der CN 101292966 A betrifft auch diese feste Dispersionen von Resveratrol in einem Trägermaterial, wobei hier synthetische Trägermaterialien wie Polyglykole und Poloxamere genannt werden. Gelatine wird als Zusatzstoff erwähnt. Dass es sich hierin ausschließlich um feste Dispersionen der Wirkstoffe in dem synthetischen Trägermaterial handelt, ergibt sich aus den dargestellten physikalischen Nachweisen, worin mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) ganz klar Schmelzpunkte des Resveratrols und der Glykoside nachgewiesen werden, was belegt, dass hierin nach wie vor Festkörper bzw. Kristalle vorliegen. Beim Herstellverfahren der CN 101292966 A werden die Polymere (Polyglykol oder Poloxamer) zusammen mit Resveratrol erhitzt. In der erhitzten Schmelze befindet sich Resveratrol im Zustand einer viskosen Schmelze. Nach Abkühlung entsteht dann die feste Dispersion. Die Verwendung von Glycerin als Lösungsmittel wird nicht erwähnt.
In diesem Zusammenhang ist grundsätzlich festzuhalten, dass feste Dispersionen im Unterschied zu festen Lösungen ungelöste bzw. partikuläre (kristalline) Bestandteile aufweisen. Definitionsgemäß handelt es sich bei Dispersionen um ein Gemenge aus mindestens zwei Stoffen, die sich nicht oder kaum ineinander lösen oder chemisch miteinander verbinden. Dies können Suspensionen oder Emulsionen sein, aber definitionsgemäß keine Lösungen.
Darüber hinaus sind auch zahlreiche Arzneiformulierungen in Form von Gelatine-Pastillen oder Kaupastillen auf Basis pflanzlicher Polymere bekannt.
So beschreiben beispielsweise die DE 39141 70 C1 und EP 0227050 B1 Pastillen, worin Arzneiwirkstoffe oder auch Pflanzenextrakte oder pflanzliche Wirkstoffe wie z. B. Glycyrrhizin oder Arnika-Extrakt in einer wässrigen Gelatine-Suspension gelöst und anschließend zum Erstarren gebracht werden. Dabei ist die Aufgabe dieser Druckschriften auf die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens mit hoher Dosiergenauigkeit zur Herstellung gleichmäßiger, symmetrischer Gelatine-Pastillen gerichtet. Ein möglicher Einfluss auf die Löslichkeit oder Bioverfügbarkeit der verwendeten Inhaltsstoffe wird hierin nicht erwähnt. Insbesondere ergeben sich hieraus auch keine Anhaltspunkte, dass die nach den beschriebenen Verfahren erhältlichen Gelatine Pastillen feste Lösungen der enthaltenen Wirkstoffe bilden oder dass solche mit einem derartigen Verfahren erhältlich sein können. Es werden hierin vielmehr ausschließlich Gelatine-Pastillen, die Lakritz- oder Arnika-Extrakte enthalten können, sowie deren Herstellverfahren beschrieben, wobei sich keinerlei Anhaltspunkte finden lassen, dass die eingearbeiteten Pflanzenextrakte selbst auch noch in eine Form der festen Lösung überführt werden.
Insofern ist zu unterscheiden zwischen einer ausschließlich festen Lösung des Grundsystems (Träger/Matrix bzw. Pastille) einerseits und einer festen Lösung des Grundsystems und der darin eingearbeiteten Wirkstoffe andererseits.
Auch die Druckschriften GB 1144915 und US 2011/064812 betreffen feste Arzneimittel-Zusammensetzungen auf Gelatine-Basis, wobei auch hierin keine Hinweise auf feste Lösungen von Coffein in Gelatine als Trägermaterial oder auf einen Einfluß derartiger Formulierungen auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der verwendeten Wirkstoffe entnommen werden können. GB 1144915 betrifft lediglich Kombinationspräparate mit unterschiedlichem Freisetzungsprofil für schnell-verfügbare und langsam-verfügbare Wirkstoffe in einer zweischichtigen Pastille. Die US 201 1/06481 2 beschreibt die Formulierung wasserunlöslicher Wirkstoffe wie Naproxen, Indomethacin, Phenacetin oder Feofibrat in Form von Nanopartikeln, die mit Fisch-Gelatine stabilisiert sind.
Weitere Pastillen-Formulierungen insbesondere auf Basis pflanzlicher Trägermaterialien wie z. B. auf Basis von Gummi Arabicum, Traganth oder auch auf Basis von Gelatine sind Gegenstand der Druckschriften DE 4415999 A1 , DE 2010281 7 U1 und US 5,633,005 . Die beschriebenen Pastillen werden darin als „feste Lösungen” bezeichnet. Dabei offenbart die DE 4415999 A1 lediglich die Eignung derartiger Pastillen zur Formulierung von Wirkstoffen aus der Gruppe der Antazide und in der US 5,633,005 wird ausschließlich die Verwendung des Wirkstoffs Dimethicon genannt. Lediglich die DE 20102817 U1 nennt als möglichen Wirkstoff unter anderen auch Coffein, wobei hier die konkrete Aufgabe in der Bereitstellung einer Applikationsform für bitterschmeckende Arzneistoffe und Pflanzenextrakte mit dem Ziel einer Geschmacksmaskierung liegt, was durch die Verwendung von Cyclodextrin in der Pastillen-Formulierung erreicht wird. Ein Hinweis auf die Möglichkeit die genannten Wirkstoffe, insbesondere Coffein als feste Lösung in dem Trägermaterial bereitzustellen ergibt sich hieraus nicht. Die hierin genannten Verfahren geben auch lediglich übersichtsartig allgemeine Verfahrensschritte wider und basieren im Wesentlichen auf einer Methode, worin aus einer wässrigen Polymer-Wirkstoff-Rezepturmasse das Lösungsmittel Wasser durch Trocknung entfernt wird, um zu festen Pastillen zu gelangen. Ein Hinweis auf einen Einfluss der Verfahrensführung auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der eingesetzten Wirkstoffe kann hieraus ebenso wenig entnommen werden wie ein grundsätzlicher Hinweis darauf, dass die Einarbeitung der genannten Wirkstoff in solche Pastillenformulierungen zu deren Bereitstellung in Form fester Lösungen führt.
Ein Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit pflanzlicher Wirkstoffe durch Formulierung in sogenannten festen Lösungen kann der DE 4221834 A1 und der korrespondierenden EP 0577143 A2 entnommen werden. Darin wird die Bioverfügbarkeit von Flavonoiden und Flavonoid-Zubereitungen durch Einarbeitung in einen proteinogenen makromolekularen Polymerträger wie insbesondere in eine wässrige Gelatine-Suspension erhöht.
Die Flavonoid-Polymer-Rezepturmassen können in flüssiger, halb-fester sowie fester Form vorliegen, worin die Flavonoide durch den proteinogenen Polymerträger stabilisiert werden. Feste Formulierungen, die auch als „feste Lösungen” bezeichnet werden, werden darin jedoch maßgeblich durch das aufwendige Verfahren der Cryopelletierung mit anschließender Gefriertrocknung erhalten. Prinzipiell werden hierin ausschließlich Rezepturmassen mit hohem Lösungsmittelanteil eingesetzt und insbesondere werden die Flavonoide in das Trägermaterial in gelöster Form eingebracht oder in der Rezepturmasse beispielsweise durch Salzbildung in eine lösliche Form überführt, bevor die Rezepturmasse verfestigt wird. Der hohe Lösungsmittelanteil muss zur Verfestigung der Rezepturmasse durch aufwendige Trocknungsverfahren wie insbesondere durch Sprüh- oder Gefriertrocknung wieder entfernt werden. Dieser zusätzliche Schritt der Trocknung ist dabei jedoch beispielsweise in Hinblick auf eine ökonomischere Verfahrensführung nachteilig. Auch müssen durch eine solche zusätzliche thermische Belastung nachteilige Auswirkungen auf die Produkte, insbesondere auf Temperatur-empfindliche Wirkstoffe in Kauf genommen werden. Ein gefriergetrocknetes Pellet zeichnet sich verfahrensbedingt durch eine poröse, netzwerkartige Struktur aus, wie in einer weiteren Patentschrift DE 42011 72 C1 der gleichen Patentinhaberin ausgeführt wird. Dort wird auch beschrieben, dass im Fall, dass im Anschluß an die Cryopelletierung ein konventionelles Trocknungsverfahren durchgeführt wird, lediglich unförmige Granulate erhalten werden können. Sprühgetrocknete Produkte liegen ausschließlich pulverförmig vor. Pulverförmige oder granuläre Zusammensetzungen müssen zwecks Verabreichung dann zusätzlich in geeignete Applikationsformen wie beispielsweise Hartgelatinekapseln, verpresste Tabletten oder ähnliches überführt werden. Feste Lösungen in Form großformatiger einstückiger Formkörper zur Verabreichung als Einzeldosis können damit nicht erhalten werden.
Außerdem ist an diesem Verfahren als nachteilig anzusehen, dass die eingesetzten Wirkstoffe in gelöster Form in der Rezepturmasse vorliegen müssen, wodurch das beschriebene Verfahren insbesondere für schwer oder nur mäßig lösliche Wirkstoffe entweder nur bedingt geeignet ist oder deren vorherige Löslichmachung durch Verwendung organischer Lösungsmittel oder durch Salzbildung in der Rezepturmasse erfolgen muss. Die dadurch bedingte Notwendigkeit des Einsatzes hoher Mengen Lösungsmittel zieht zwangsläufig den obligatorischen Schritt des Lösungsmittel-Entzugs nach sich. Entsprechend handelt es sich bei den festen Lösungen die nach diesem Verfahren erhältlich sind um getrocknete Zubereitungen mit extrem geringem Feuchtigkeits- oder Wassergehalt, wohingegen die erfindungsgemäßen festen Lösungen, die unter Ausschluss einer Trocknung erhältlich sind, in der Regel einen Restwassergehalt von ca. 5 bis 15 Gew.-% aufweisen.
Die bisher unveröffentlichte Patentanmeldung PCT/EP2012/060087 betrifft feste Lösungen von Polyphenolen wie insbesondere von Resveratrol sowie Verfahren zur Herstellung derselben. Ein Hinweis, dass auch Coffein aus der Substanzklasse der Alkaloide in Form fester Lösungen in einem solchen Verfahren erhältlich ist, ergibt sich daraus nicht.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Zusammensetzung, worin nicht nur das Trägermaterial (bzw. die verfestigte Rezepturmasse) sondern auch der Wirkstoff wie Coffein per se in Form einer festen Lösung vorliegt, aus dem Stand der Technik bisher nicht bekannt ist.
AUFGABENSTELLUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, eine neue Verabreichungsform zur Verfügung zu stellen, worin Coffein in Form einer festen Lösung vorliegt, sowie darin, ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung derartiger Verabreichungssysteme und Applikationsformen für Coffein zur Verfügung zu stellen, worin das Coffein über eine erhöhte Wasserlöslichkeit und eine verbesserte Bioverfügbarkeit verfügt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden überraschend, dass kristallines, in Wasser schwer- bis mäßig lösliches Coffein bei Einarbeitung in Pastillen auf Basis einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält darin in Form einer festen Lösung vorliegt.
Dabei werden für die Pastillenherstellung bevorzugt Verfahren der Schmelzerstarrung angewendet, die ohne Anwendung eines zusätzlichen Trocknungsschritts durchgeführt werden. Die Erfinder fanden außerdem überraschend, dass durch die Bereitstellung des Coffeins in Form derartiger fester Lösungen dessen Wasserlöslichkeit und damit dessen Bioverfügbarkeit deutlich erhöht und dadurch eine neue und verbesserte Verabreichungsform für derartige Coffein-Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind somit feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält. Gegenstand der Erfindung ist somit außerdem ein neues Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, die nach diesem Verfahren erhältlichen festen Lösungen von Coffein und Derivaten davon sowie deren Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungs- oder Genussmittel, kosmetisches Mittel und als Arzneimittel, insbesondere als Kombinationspräparat mit weiteren arzneilich wirksamen Bestandteilen..
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet Coffein (Latein: Coffeinum, Coffeinum citricum) die bekannte Verbindung mit der Strukturformel:
die auch unter den Bezeichnungen 1,3,7-Trimethyl-3,7-dihydro-2H-purin-2,6-dion (IUPAC), 1,3,7-Trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (IUPAC) 1,3,7-Trimethyl-2,6(1H,3H)-purindion (IUPAC), 1,3,7-Trimethylxanthin, Methyltheobromin, Koffein, Tein, Thein, Teein oder Guaranin geführt wird.

Erfindungsgemäß sind vom Begriff „Coffein” alle polymorphen Kristallformen, insbesondere die bei Raumtemperatur stabile β-Form (Tieftemperaturform) und die α-Form (Hochtemperaturform) umfasst. Coffein weist lediglich eine mäßige Wasserlöslichkeit von 20,00 g/l (in Wasser bei 20°C) auf, wohingegen die Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln deutlich verbessert ist. Eine Übersicht der Löslichkeit des Coffeins ergibt sich wie folgt:

in Wasser bei Normaltemperatur (20°C)	20,00 g/l
in Wasser bei 80°C	181,82 g/l
in Ethanol bei Normaltemperatur	15,15 g/l
in Ethanol bei 60°C	45,45 g/l
in Aceton	20,00 g/l
in Chloroform	181,82 g/l

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnen Derivate von Coffein insbesondere Isocoffein:
sowie Salze des Coffeins, wie Coffein-Citrate (1,3,7-Trimethyl-3,7-dihydro-2H-purin-2,6-dion + 2-Hydroxypropan-1,2,3-tricarbonsäure), Coffein-Salicylate (z. B. Coffein-Natriumsalicylat) und Coffein-Acetate.
Coffein ist bekannt für seine stimulierenden Eigenschaften. Darüber hinaus wurden für Coffein die folgenden Wirkungen beschrieben:

• Anregung des Zentralnervensystems,
• Erhöhung der Kontraktionskraft des Herzens,
• Steigerung der Herzfrequenz (Pulssteigerung),
• Bronchialerweiterung (Bronchodilatation),
• schwach harntreibende (diuretische) Wirkung durch Hemmung der Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn,
• Wirkung auf Blutgefäße im Gehirn verengend, auf solche in der Peripherie erweiternd,
• (geringfügige) Erhöhung des Blutdrucks,
• Anregung der Peristaltik des Darmes,
• Hemmung der Muskelkontraktionen in den Wänden der weiblichen Eileiter und somit Behinderung der Passage von befruchteten Eizellen in die Gebärmutter, mit der möglichen Folge einer verzögerten Empfängnis der Frau,
• Förderung der Glycogenolyse und Lipolyse

In erster Linie wirkt Coffein jedoch als Stimulans, also als eine Substanz mit anregender Wirkung auf die Psyche, die den Antrieb und die Konzentration steigert und Müdigkeitserscheinungen verringert. In niedrigeren Dosierungen wirkt Coffein anregend mit einer Beeinflussung des Antriebs und der Stimmung. In höheren Dosierungen wirkt Coffein erregend, wobei es auch zu einer Anregung von Atemzentrum und Kreislauf kommt.
Aufgrund seiner stimulierenden Wirkung wird Coffein insbesondere in Erfrischungsgetränken, Süßwaren oder in sogenannten Energy-Drinks oder Energie-Präparaten (Energie-Riegel, Energiepulver oder Energie-Tabletten) als Wirkstoff eingesetzt. Dabei wird Coffein häufig mit weiteren stimulierenden Wirkstoffen wie z. B. Guarana, Taurin u. a. kombiniert.
Die arzneiliche Verwendung umfasst die adjuvante Schmerz- und Migränetherapie, da Coffein die analgetische Wirkstärke von Acetylsalicylsäure oder Paracetamol erhöht, so dass es besonders in entsprechenden Kombinationspräparaten Anwendung findet. Auch die Kombination mit Ergotamin in der Migränetherapie ist bekannt. Früher wurde Coffein außerdem als Diuretikum eingesetzt.
Die kosmetische Anwendung umfasst insbesondere die Verwendung zur Haarwuchsförderung sowie zur Hautstraffung und -glättung, insbesondere bei Cellulite.
Wie bereits erwähnt, spielt im Zusammenhang mit der Eignung und Nutzung des Coffeins für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen oder als Nahrungsmittel, Genussmittel oder Nahrungsergänzungsmittel nicht nur dessen prinzipielle Aktivität und Wirksamkeit in derartigen Präparaten oder Zubereitungen eine Rolle. Vielmehr besteht die Herausforderung darin, dieses für eine optimal wirksame Verabreichung nutzbar und im Körper biologisch verfügbar zu machen.
Die Löslichkeit, insbesondere die Löslichkeit in Wasser, wässrigen Lösungen oder physiologischen Medien von pharmazeutischen Wirkstoffen ist insbesondere bei einer oralen oder parenteralen Verabreichung eine grundlegende Voraussetzung für deren Bioverfügbarkeit. Je schneller ein Wirkstoff aus einer Applikationsform freigesetzt und absorbiert wird, desto höher ist seine Bioverfügbarkeit. Dabei kann für schwerlösliche Wirkstoffe die Lösungsgeschwindigkeit zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die nachfolgende Absorption werden, wodurch besonders bei schwerlöslichen Wirk- und Arzneistoffen häufig Probleme hinsichtlich deren Bioverfügbarkeit auftreten. Bei einer geringen Auflösungsgeschwindigkeit stehen außerdem entsprechend niedrige Wirkstoffmengen zur zellulären Absorption zur Verfügung und in Folge dessen kommt es nur zu einer partiellen Absorption der applizierten Wirkstoffdosis während ungelöste Anteile ungenutzt wieder ausgeschieden werden.
Ein Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Arznei- oder Wirkstoffe liegt, wie bereits erwähnt, in der Bereitstellung spezieller Formulierungsstrategien. Gängige Ansätze hierzu umfassen beispielsweise die chemische Modifikation der schwerlöslichen aktiven Wirkstoff-Form beispielsweise durch Einbringen löslichkeitserhöhender funktioneller Gruppen wie Phospholipid-Gruppen, durch Zusatz solubilisierender Hilfstoffe wie Emulgatoren oder durch physico-chemische Modifikationen wie beispielsweise Veränderung der Kristallform kristalliner Wirkstoffe sowie der Veränderung der Partikelgröße beispielsweise durch Vermahlen, Mikronisierung und Anwendung von Nano-Technologie. Derart modifizierte Wirkstoffe werden in geeigneten Trägerformulierungen und Applikationsformen dargeboten, die in der Regel allgemein bekannt sind.
Derartige Modifizierungen sind jedoch aus verschiedenen Gründen als nachteilig anzusehen. So ist die Modifikation von Wirkstoffen durch Derivatisierung mit löslichkeitsfördernden funktionellen Gruppen sehr stark von der chemischen Grundstruktur des schwerlöslichen Wirkstoffs abhängig und gegebenenfalls nur sehr spezifisch und aufwändig umsetzbar. Darüber hinaus muss für derartige Modifikationen außerdem die physiologische Verträglichkeit gewährleistet sein und derartige Wirkstoffmodifizierungen ziehen aufwändige und kostenintensive Wirkstoff-Zulassungsverfahren nach sich. Auch bei der Verwendung emulgierender Hilfsstoffe ist die Verträglichkeitsproblematik zu berücksichtigen, außerdem ist durch den Zusatz emulgierender Hilfsstoffe in der Regel nur eine bedingte Verbesserung der Löslichkeit erzielbar. Veränderungen der Kristallstruktur kristalliner schwer löslicher Wirkstoffe sind ebenfalls im Einzelfall nur mit spezifischen Wirkstoffen umsetzbar und ziehen aufwändige technische Verfahren nach sich. Bei der Anwendung von Verfahren die eine Verringerung der Partikelgröße mit sich führen, bleibt letztendlich der Wirkstoff nach wie vor in kristalliner Form enthalten so dass auch hierfür eine Verbesserung der Löslichkeit und damit der Bioverfügbarkeit nur in Grenzen möglich ist. Ein weiterer Nachteil derartiger Systeme liegt in der unzureichenden Stabilität. Da nach wie vor kristalline Anteile im Produkt eine Tendenz zur Rekristallisation aufweisen, erfolgt im zeitlichen Verlauf, zum Beispiel bei Lagerung, quasi eine Umkehrung der durchgeführten Partikelverkleinerung und damit quasi wieder zu einer Aufhebung des erzielten Effektes.
Die Bereitstellung von Wirkstoffen in festen makromolekularen Trägermaterialien wie sie beispielsweise in der vorstehend genannten EP 0577143 A2 beschrieben werden, ist nachteilig aufgrund der Notwendigkeit der Löslichmachung des Wirkstoffs zum Einmischen in die Rezepturmasse und der damit zwingend einhergehenden Notwendigkeit eines Trocknungsschritts zur Formgebung und Verfestigung der Lösungsmittelbasierten Rezepturmassen. Darüber hinaus kann aus der EP 0577143 A2 kein Hinweis entnommen werden, dass die in der Polymer-Lösung suspendierten Wirkstoffe tatsächlich in Form fester Lösungen ohne kristalline oder partikuläre Strukturen in der Röntgenstrukturanalyse formuliert werden können. Wie in der DE 4201172 C1 der gleichen Anmelderin beschrieben, führt insbesondere der Vorgang der Cryopelletierung offensichtlich lediglich zu einer Art Cryo-Konservierung, worin durch das schnelle Einfrieren der Rezepturmasse der gegebene Zustand der Rezepturmasse fixiert wird. Dadurch können in der Rezepturmasse gelöste Bestandteile nicht rekristallisieren oder Suspensionen sedimentieren. Ein Einfluss der in der EP 0577143 A2 angewendeten Verfahren insbesondere auf die Kristallinität bei Verwendung nicht-gelöster kristalliner Inhaltsstoffe ist damit eher in Frage zu stellen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend eine Möglichkeit gefunden, Coffein in einer Applikationsform in Form einer festen Lösung zur Verfügung zu stellen.
Dabei haben sich als neue und verbesserte Applikationsform überraschend feste Lösungen von Coffein in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält als besonders vorteilhaft erwiesen, die durch Erstarren oder einfaches Verfestigen einer Rezepturmasse aus einer flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspension eines Trägermaterials in dem Lösungsmittel Glycerin oder Propylenglykol oder einer Mischung davon und Einmischen des Coffeins oder dessen Derivats, sowie ggf. weiterer Wirk- und/oder Hilfsstoffe, erhältlich ist.
Bevorzugt erfolgt das Erstarren oder Verfestigen der wirkstoffhaltigen Rezepturmasse ohne Anwendung eines Trocknungsverfahrens, insbesondere ohne Durchführung einer Sprüh- oder Gefriertrocknung.
Feste Lösungen können prinzipiell durch Schmelzverfahren oder durch Lösungsverfahren mit anschließender Kopräzipitation von Arzneistoff und Trägermaterial sowie durch Kombination der beiden Methoden hergestellt werden.
Als Verfahren zur Präzipitation aus einer Lösung eignen sich Gefriertrocknung, Sprühtrocknung sowie Vakuumtrocknung, wobei eine wesentliche Voraussetzung die Wahl geeigneter Lösungsmittel für Arzneistoffe und Hilfsstoffe ist. Nachteilig hieran ist, wie erwähnt, die Notwendigkeit der Entfernung und umweltverträglichen Entsorgung großer Mengen meist organischer Lösungsmittel.
Im Gegensatz dazu sind Verfahren der Schmelzeinbettung, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, deutlich einfacher und wirtschaftlicher durchzuführen. Bekannte Verfahren der Schmelzeinbettung umfassen die schnelle Unterkühlung einer Schmelze durch Schmelzerstarrung, Sprüherstarrung und Hot-Spin-Melting, sowie Extrusionsverfahren (z. B. Schmelzextrusion). Verfahren der Schmelzextrusion zeichnen sich durch eine geringe Temperaturbelastung der verwendeten Stoffe aus. Verfahren der Sprüherstarrung zeichnen sich durch eine hohe Dosiergenauigkeit aus, womit diese besonders vorteilhaft für die wirtschaftliche Herstellung pharmazeutischer Produkte sind.
Mit dem Verfahren der Sprüherstarrung können im Idealfall symmetrische bzw. runde Partikel erhalten werden, die idealerweise unmittelbar als Einzeldosis einsetzbar sind.
Eine grundsätzliche Voraussetzung für die Herstellung fester Lösungen mittels Schmelzverfahren ist die Mischbarkeit von Arzneistoff bzw. Wirkstoff und Hilfsstoffen im geschmolzenen Zustand. Darüber hinaus muss gewährleistet sein, dass sich die Lösung des Wirkstoffs in der Schmelze beim Abkühlungsprozess ohne Rekristallisation in den Zustand der festen Lösung überführen lässt.
In festen Lösungen liegt der Wirkstoff molekulardispers in einem Trägermaterial oder Bindemittel vor. Bei Verwendung gut löslicher hydrophiler Trägermaterialien kann somit eine starke Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs erzielt werden, da durch die molekulare Verteilung im Träger der Wirkstoff bereits gelöst vorliegt und bei Kontakt mit dem Lösungsmedium leicht freigesetzt werden kann. Idealerweise wird dabei die Lösungsgeschwindigkeit durch den hydrophilen Träger bestimmt und der inkorporierte molekulardispers verteilte Wirkstoff besitzt aufgrund des Wegfalls der Schmelzenthalpie beim Lösungsvorgang eine höhere thermodynamische Löslichkeit als alle seine kristallinen Formen.
Feste Lösungen können sowohl mit kristallinen als auch mit amorphen Trägern sowie mit Bindemitteln wie beispielsweise aus der DE 10013289 A1 bekannt, gebildet werden, Dabei fungiert der im festen Zustand vorliegende Träger als festes Lösungsmittel für die Wirkstoffmoleküle. Bei kristallinen festen Lösungen ist der Wirkstoff entweder in das Kristallgitter eingebaut oder im Raum zwischen den Gittermolekülen des Trägermaterials lokalisiert. Hier unterscheidet man zwischen substitutionellen festen Lösungen bzw. interstitiellen festen Lösungen. Bei Verwendung amorpher Trägermaterialien spricht man in der Regel von glasartigen festen Lösungen, die aufgrund ihrer irregulären Struktur die größte Ähnlichkeit mit flüssigen Lösungen aufweisen.
Kristalline feste Lösungen sind gegenüber glasartigen bzw. nicht-kristallinen festen Lösungen insofern weniger bevorzugt, als darin unter Umständen starke Gitterkräfte oder starke Bindungskräfte zwischen den gelösten Wirkstoffmolekülen und den Gittermolekülen auftreten können, die einer schnellen Auflösung des Trägers bzw. der schnellen Wirkstofffreisetzung entgegenstehen. Ein weiterer Vorteil von festen Lösungen als Applikationsformen für schwerlösliche, insbesondere kristalline Wirkstoffe kann außerdem darin gesehen werden, dass häufig auftretende Rekristallisation während der Lagerung vermindert wird. Durch die Lösung des Wirkstoffs im Trägermaterial liegen die Wirkstoffmoleküle immobilisiert und getrennt im Trägermaterial vor und aufgrund der damit einhergehenden mangelnden molekularen Beweglichkeit wird Rekristallisation unterbunden.
Aus dem Stand der Technik ist außerdem der Begriff ”feste Suspension” bekannt. Feste Suspensionen unterscheiden sich von den vorstehend beschriebenen festen Lösungen dahingehend, dass in derartigen Systemen der Wirkstoff in der Regel nach wie vor partikulär in kristalliner oder in Form amorpher Partikel in dem Trägermaterial eingebettete vorliegt, wodurch die vorstehend genannten Nachteile partikulärer Systeme bestehen bleiben. Bei der gezielten Herstellung fester Suspensionen erfolgt die Einbringung des Wirkstoffs in das Trägermaterial durch Schmelzen des Trägers weit unterhalb des Schmelzpunkts des Wirkstoffs, wobei sich der Wirkstoff nicht in der Schmelze des Trägers löst und Größe und Kristallinität des Wirkstoffs erhalten bleiben. Allerdings erfolgt bei diesem Vorgang in der Regel eine physikalische Veränderung des Wirkstoffs in Form einer Veränderung der Kristallform beispielsweise durch Auftreten metastabiler Kristallformen sowie amorph suspendierter Wirkstoffanteile. Dabei lassen sich die physikalischen Veränderungen des Wirkstoffs durch das Herstellungsverfahren nur schwer kontrollieren und Probleme bezüglich der Homogenität des Endproduktes sind zu erwarten. Außerdem führt das Vorliegen teilweise amorpher und kristalliner Wirkstoffanteile nebeneinander zu einer hohen Instabilität der festen Suspensionen, da der amorphe Anteil bei Anwesenheit von Impfkristallen relativ schneller Rekristallisation unterliegt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, dass insbesondere mit Verfahren der Schmelzerstarrung, worin eine geschmolzene Rezepturmasse, die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, in die gewünschte Form überführt und anschließend durch Abkühlung verfestigt wird, eine einfache und wirtschaftliche Methode ohne großen maschinellen bzw. technischen Aufwand zur Verfügung steht, um Coffein in Form fester Lösungen bereitzustellen, und worin nicht nur das Trägermaterial bzw. die eingesetzte Rezepturgrundmasse sondern auch der darin eingemischte Wirkstoff, das Coffein, per se in eine feste Lösung überführt wird und wobei außerdem auf einfache Weise im Prinzip jegliche gewünschte Formgebung der wirkstoffhaltigen Rezepturmasse möglich ist.
Auch ist mit diesem Verfahren eine ökonomische Verfahrensführung möglich, da insbesondere keine hohen Energiekosten wie beispielsweise bei Anwendung von Trocknungs-, insbesondere Sprüh- oder Gefriertrocknungsverfahren entstehen.
Dabei ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält dadurch gekennzeichnet, dass in eine 30–170°C warme flüssige oder halb-feste Lösung oder Suspension eines Trägermaterials in dem Lösungsmittel Glycerin oder Propylenglykol oder einer Mischung davon Coffein oder ein Derivat davon sowie gegebenenfalls weitere Lösungsmittel, Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe eingemischt werden und die so erhältliche wirkstoffhaltige Rezepturmasse durch Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigt wird.
Bevorzugt wird dabei die erhaltene Rezepturmasse vor dem Abkühlen durch geeignete Verfahren wie beispielsweise Versprühen, Extrudieren oder Gießen in Formen oder formgebende Pulverhorden in die gewünschte Form überführt. Derartige Verfahren zur Formgebung sind prinzipiell bekannt. Bevorzugt ist das Einfüllen und Ausformen der festen Lösungen in geeigneten Kunststoff-Formen, direkt in Blisterverpackungen oder in Pulverhorden. Dabei handelt es sich bei Pulverhorden üblicherweise um flache mit Stärke (z. B. Maisstärke) gefüllte Behälter. In das glattgestrichene Stärkepulver werden die gewünschten Formen eingedrückt und in die so erhaltenen Vertiefungen wird die (warme) wirkstoffhaltige Rezepturmasse eingegossen. Dabei ist das Stärkepulver so zu wählen, dass sich dieses nicht mit der eingefüllten Rezepturmasse verbindet.
Erfindungsgemäß ist es dabei besonders bevorzugt, dass in der 30 bis 170°C warmen flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspensionen des Trägermaterials in dem Lösungsmittel Glycerin, Propylenglykol oder in Mischungen davon dieses Trägermaterial geschmolzen vorliegt, so dass prinzipiell das Verfahren unter Verwendung einer 30–170°C warmen Schmelze des Trägermaterials durchgeführt wird. Die Temperatur der Lösung, Suspensionen bzw. Schmelze des Trägermaterials in dem Lösungsmittel ist dabei prinzipiell in Abhängigkeit des eingesetzten Trägermaterials zu wählen. So werden beispielsweise bei Verwendung von Trägermaterialien auf Basis natürlicher Hydrokolloide wie insbesondere bei Verwendung von dem besonders bevorzugten Trägermaterial Gelatine Temperaturen von 30–80°C, bevorzugter zwischen 40 und 70°C, besonders bevorzugt zwischen 45 und 60°C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der Polysaccharide wie insbesondere bei Verwendung von Gummi Arabicum werden bevorzugt Temperaturen zwischen 40 und 80°C, bevorzugt zwischen 50 und 70°C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der Zuckeralkohole werden bevorzugt Temperaturen zwischen 160 und 170°C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der synthetischen Polymere wie insbesondere bei Verwendung von Co-Polymeren aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglycolen (PEG's) werden bevorzugt Temperaturen zwischen 40 und 170°C gewählt.
Bevorzugt wird jedoch bei Temperaturen bis maximal 140°C gearbeitet, da sich die bei Raumtemperatur stabile β-Form des Coffeins bei 141°C in die α-Form umwandelt, was weniger erwünscht ist. Da Coffein eine Sublimationstemperatur von 178°C aufweist, sind höhere Temperaturen der Rezepturmassen nicht erwünscht. Je nach gewähltem Trägermaterial kann dabei durch Verwendung geeigneter schmelzpunkterniedrigender Hilfsstoffe die Temperatur verringert werden. Derartige schmelzpunkterniedrigende Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt, und auch das in den erfindungsgemäßen festen Lösungen enthaltene Glycerin weist neben seiner Eigenschaft als Lösungsmittel eine solche schmelzpunkterniedrigende Wirkung auf. Zu den Rezepturmassen mit den erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsmitteln Glycerin und Propylenglykol (oder Mischungen davon) können auch geringe Mengen weiterer Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Macrogol (Polyether), Dimethicon, Stearylalkohol, Lecithine und Sojalipide etc. hinzugefügt werden.
Dabei haben sich als besonders geeignete weitere Lösungsmittel Lecithine und Sojalipide herausgestellt, da diese eine zusätzliche geschmacksmaskierende Wirkung für das bittere Coffein aufweisen. Bei Verwendung von bekannten geschmacksmaskierenden Hilfsstoffen wie z. B. Cyclodextrin hat sich gezeigt, dass bei Einkapselung des Coffeins mit dem Cyclodextrin Partikel erhalten werden und eine Überführung des Coffeins in die Form einer festen Lösung nicht möglich ist.
In den erfindungsgemäßen Verfahren ist eine Schmelztemperatur von 30 bis 140°C bevorzugt, noch bevorzugter ist eine Schmelztemperatur von 30 bis 100°C.
Die dadurch erhältliche flüssige oder halb-feste Lösung oder Suspension bzw. Schmelze zeichnet sich insbesondere durch ihre Fließ- bzw. Gießfähigkeit aus, wodurch die Möglichkeit der Formgebung nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere dem Gießen in geeignete Formen, möglich ist.
Bevorzugt wird das Coffein in fester bzw. in kristalliner Form in das in Glycerin und/oder Propylenglykol geschmolzene, gelöste oder suspendierte Trägermaterial eingemischt. Eine vorherige Auflösung oder Löslichmachung des Coffeins ist hierfür nicht erforderlich und in der Regel nicht vorgesehen.
Abkühlen im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine Abkühlung auf Raumtemperatur bzw. auf eine Temperatur unter 26°C, bevorzugt zwischen 17 und 25°C, bevorzugt zwischen 19 und 21°C. Das Abkühlen kann dabei entweder unter Anwendung einer aktiven Kühlung mit üblichen Kühlmitteln (z. B. Kühlung unter 5°C) zum Beschleunigen des Temperaturausgleichs auf Umgebungs- bzw. Raumtemperatur erfolgen oder einfach durch Stehen lassen bzw. Lagern der geformten Rezepturmasse bis zum Erreichen eines Temperaturausgleichs auf Umgebungs- bzw. Raumtemperatur.
Dabei wird bei Verwendung von Hohlformen (Kunststoff-Formen) zur Formgebung bevorzugt eine aktive Abkühlung (z. B. bei < 5°C) zur Beschleunigung des Temperaturausgleichs angewendet, wohingegen es bei Verwendung von Pulverhorden zur Formgebung bevorzugt ist, die befüllten Pulverhorden durch Stehen lassen bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur bis zum Erreichen des Temperaturausgleichs zum Erstarren zu bringen.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen festen Lösungen lediglich sehr geringe Mengen zusätzlicher Lösungsmittel wie Wasser oder organische Lösungsmittel (z. B. Ethanol etc.) einzusetzen, wobei klarstellend angemerkt wird, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsmittel Glycerin und Propylenglykol nicht als zusätzliche organische Lösungsmittel in diesem Sinne zu verstehen sind. Besonders bevorzugt wird ohne Zugabe solcher zusätzlicher organischer Lösungsmittel zur Rezepturmasse gearbeitet.
Ein gewisser Wasseranteil in den festen Lösungen, also im Endprodukt, wirkt sich vorteilhaft auf die Konsistenz, Weichheit und Elastizität der erhältlichen festen Lösungen aus und kann wie vorstehend erwähnt eine gewünschte schmelzpunkterniedrigende Wirkung erzielen. Entsprechend ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen festen Lösungen einen Wassergehalt von > 3 Gew.-% und ≤ 20 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 14 Gew.-%, bezogen auf die feste Gesamtzusammensetzung, aufweisen. Besonders bevorzugt ist, dass die festen Gesamtzusammensetzungen der erfindungsgemäßen festen Lösungen, also die verfestigten, wirkstoffhaltigen Rezepturmassen, einen Wassergehalt unter 15 Gew.-% wie insbesondere einen Wassergehalt von 5 bis 14 Gew.-% aufweisen.
Wird der wirkstoffhaltigen Rezepturmasse bei der Verfahrensführung vor dem Gießen und Verfestigen bzw. Trocknen Wasser als Lösungsmittel zugesetzt, wird bevorzugt nicht mehr als 20 Gew.-%, bevorzugt bis maximal 18,5 Gew.-% Wasser zugesetzt. Dies ist insbesondere bevorzugt bei Verwendung von Trägermaterialien auf Basis natürlicher Polymere wie insbesondere pflanzlicher Polysaccharide bzw. sogenannter Pflanzengummis wie z. B. Gummi Arabicum.
Es ist jedoch möglich, dass ein gewisser Wasseranteil auch über die verwendeten Inhaltsstoffe, die in Form wasserhaltiger Zubereitungen bzw. wässriger Formulierungen oder wässriger Lösungen eingesetzt werden können, in die Rezepturmasse eingebracht wird und damit aufgrund des fehlenden Trocknungsschritts auch in den erstarrten festen Lösungen verbleibt. Dies ist insbesondere der Fall bei Verwendung von Glycerin, das als Lösungsmittel, Weichmacher und schmelzpunkterniedrigender Hilfsstoff eingesetzt wird und bevorzugt in Form einer 85%igen Glycerin-Lösung mit einem entsprechenden Wasseranteil von 15 Gew.-% zugegeben wird. Je nach Menge des zugesetzten 85%igen Glycerins können die festen Lösungen bis zu 15 Gew.-%, bevorzugt > 3 bis < 15 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 14 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Endprodukt, enthalten.
Dies ist insbesondere bevorzugt bei Verwendung von Trägermaterialien auf Basis natürlicher Polymere wie insbesondere Gelatine.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Wasseranteile können auch durch geeignete Maßnahmen der Rückbefeuchtung bzw. Einstellung des Feuchtigkeitsgehaltes der erstarrten festen Lösungen erhalten werden. Dies kann grundsätzlich nach bekannten Verfahren zur Klimatisierung bzw. Feuchtigkeitseinstellung erfolgen, wie beispielsweise durch Lagerung bei geeigneten, klimakontrollierten Umgebungsbedingungen z. B. einer relativen Luftfeuchtigkeit zwischen 20–95%.
Durch die erfindungsgemäß bevorzugten geringen Wasseranteile in der eingesetzten Rezepturmasse ist es möglich, feste Formulierungen zu erhalten, ohne einen zusätzlichen Trocknungsschritt anwenden zu müssen, was wie ausgeführt vorteilhaft ist.
Entsprechend ist es insbesondere bevorzugt, das erfindungsgemäße Verfahren unter Ausschluss einer Trocknung, insbesondere einer Sprüh- oder Gefriertrocknung der geformten Rezepturmasse durchzuführen.
Erfindungsgemäß wird eine Rezepturmasse eingesetzt, die neben dem Trägermaterial ein Lösungsmittel wie Glycerin oder Propylenglykol oder Mischungen davon enthält. Dabei wird bevorzugt eine Lösung oder Suspension des Trägermaterials in Glycerin, Propylenglykol oder einer Mischung davon hergestellt, in die dann das Coffein sowie gegebenenfalls weitere Lösungsmittel, Wirk- und/oder Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Bezüglich des eingesetzten Glycerins wird auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen.
Bevorzugt wird eine Rezepturmasse verwendet, die ≥ 10 Gew.-%, bevorzugt ≥ 15 Gew.-%, bevorzugter ≥ 23 Gew.-%, noch bevorzugter ≥ 25 Gew.-%, noch bevorzugter ≥ 35 Gew.-%, besonders bevorzugt ≥ 45 Gew.-% Glycerin, bezogen auf die wirkstoffhaltige Rezepturmasse vor dem Gießen und Verfestigen bzw. Trocknen, enthält (bei Verwendung einer 85%igen Glycerinlösung ist hierbei der Wassergehalt bereits abgerechnet). Bei Verwendung einer 85%igen Glycerinlösung ergibt sich damit entsprechend eine Rezepturmasse mit mindestens 10 Gew.-% Glycerin und mindestens 1,7 Gew.-% Wasser bzw. mindestens 15 Gew.-% Glycerin und mindestens 2,6 Gew.-% Wasser bzw. mindestens 23 Gew.-% Glycerin und mindestens 4 Gew.-% Wasser, bzw. ≥ 25 Gew.-% Glycerin und > 4 Gew.-% Wasser, bzw. ≥ 35 Gew.-% Glycerin und > 6 Gew.-% Wasser, bzw. ≥ 45 Gew.-% Glycerin und > 7,9 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf die wirkstoffhaltige Rezepturmasse vor dem Gießen und Verfestigen bzw. Trocknen.
Bei Verwendung von Propylenglykol als Lösungsmittel wird dieses bevorzugt in Mengen von mindestens 23 Gew.-%, bevorzugt ≥ 25 Gew.-%, bevorzugter ≥ 35 Gew.-%, noch bevorzugter ≥ 45 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die wirkstoffhaltige Rezepturmasse vor dem Gießen und Verfestigen bzw. Trocknen, eingesetzt.
Bei Verwendung von Mischungen aus Glycerin und Propylenglykol gelten die angegebenen Vorzugsbereiche für die Mischung entsprechend.
Des weiteren wird bevorzugt eine Rezepturmasse eingesetzt, worin das Gewichtsverhältnis von Trägermaterial zu Glycerin und/oder Proyplenglykol, vorzugsweise von Gelatine zu Glycerin, in der Rezepturmasse ≤ 1, bevorzugt < 1, bevorzugter < 0,75, noch bevorzugter < 0,5 ist. Entsprechend ist besonders bevorzugt, dass der Gew.-Anteil des Glycerins bzw. des Propylenglykols gegenüber dem des Trägermaterials (vorzugsweise Gelatine) überwiegt. Bevorzugt ist ein Verhältnis von Trägermaterial zu Glycerin bzw. zu Propylenglykol von maximal 1:1, bevorzugter von 1:1,1 bis 1:10, noch bevorzugter von 1:5, am bevorzugtesten von etwa 1:3.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Trägermaterialien der festen Lösungen ausgewählt aus bekannten Bindemitteln wie sie beispielsweise in der DE 10013289A1 genannt sind und die hiermit vollumfänglich vom Offenbarungsgehalt umfasst sind, natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen und semi-synthetischen Polymeren, Zuckeralkoholen und synthetischen Polymeren.
Bevorzugt werden hydrophile, d. h. mit Wasser benetzbare Trägermaterialien ausgewählt die in wässrigen Systemen zumindest teilweise löslich oder quellbar sind.
Trägermaterialien aus der Gruppe der natürlichen Polymere umfassen insbesondere auch sogenannte strukturbildende Hydrokolloide, also teilweise wasserlösliche oder wasserquellbare natürliche, strukturbildende Polymere wie strukturbildende Hydrokolloide aus den Gruppen der Protein-basierten Hydrokolloide, der Polysaccharide und/oder der Glucosaminoglykane.
Proteinogene, d. h. Protein-basierte Trägermaterialien werden beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Collagen wie lösliches oder unlösliches, fibrilläres, tierisches oder pflanzliches Collagen, Gelatine, Elastin, Keratin, Fibroin, Albumine, Globuline wie Lactoglobulin, Milchproteine wie Casein, Eiweiß, Furcellaran etc.. Dabei ist Gelatine besonders bevorzugt.
Trägermaterialien, die aus der Gruppe der Polysaccharide ausgewählt werden schließen beispielsweise ein: die Gruppe der sogenannten Pflanzengummis umfassend insbesondere Agar-Agar, Gellan, Guar-Gummi, Guarkernmehl, Gummi Arabicum, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Tarakernmehl, Traganth Xanthan etc., sowie Homoglykane oder Heteroglykane, wie zum Beispiel Alginsäure und Alginate, besonders Natriumalginat oder Calciumalginat oder Mischungen davon (Alginsäure und Alginate können auch zur Gruppe der Pflanzengummis gezählt werden), Galactomannan, Carrageen, Pektine, natürliche Stärken wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Tapiocastärke, Stärke aus Pfeilwurz oder Katakuri (japanischer Hundszahn) oder Sago, Dextrane, Dextrin, Maltodextrine, Chitosan, Glucane wie β-1,3-Glucan oder β-1,4-Glucan, Cellulose etc. Bevorzugte Polysaccharide sind Alginate, Pektine, Guar-Gummi, Agar-Agar, Gummi-Arabicum, Galactomannan, Xanthan sowie natürliche Stärken. Besonders bevorzugt ist Gummi-Arabicum.
Glucosaminoglycane (Mucopolysaccharide) schließen beispielsweise ein Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Heparansulfat, Heparin etc.
Trägermaterialien aus der Gruppe der semi-synthetischen bzw. modifizierten natürlichen Polymere umfassen z. B. Polylactide oder Polymilchsäuren (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolactone (PCL), Polydioxanone (PDO), Polylactid-co-Glycolide (PLGA), Polytrimethylencarbonat, Celluloseether, synthetische Cellulosederivate, wie Alkylcellulosen wie z. B. Methylcellulose oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen wie z. B. Hydroxypropyl-Methylcellulose, Carboxycellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseester, Cellulosesether, Cellulosephthalate wie z. B. Celluloseacetatphthalat sowie modifizierte Stärken oder Stärkeabbauprodukte wie z. B. Maltodextrin sowie niedermolekulare Matrixkomponenten wie Zuckeralkohole wie z. B. Maltit, Mannit, Sorbit, Xylit, Erythrit oder Isomalt etc.. Bevorzugt sind modifizierte Stärken und Stärkeabbauprodukte und Zuckeralkohole.
Trägermaterialien aus der Gruppe der synthetischen Polymere umfassen thermoplastische Verbindungen sowie z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(methylmethacrylat) (PMMA), Polymethacrylat (PMA), Polyethylenglykole wie z. B. solche mit Molekulargewichten im Bereich von 400 bis 100 000, Homo- und Copolymere von N-Vinylverbindungen wie N-vinyllactamen, beispielsweise N-vinylcaprolactam oder N-vinylpiperidon, N-Vinylformamid oder N-Vinylimidazol, Copolymere mit Vinylestern, insbesondere N-Vinylacetat, Acrylathaltige Polymere wie Polyacrylate, Polymethacrylaten, Copolymeren der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, insbesondere deren Copolymeren mit Alkylestern der Acrylsäure oder Methacrylsäure wie Ethylacrylat, Butylacrylat oder Dialkylaminoalkylestern (z. B. unter der Handelsbezeichnung Eudragit^® kommerziell erhältlich), Es können auch Mischungen der genannten Trägermaterialien eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe der natürlichen Polymere, insbesondere aus der Gruppe der proteinogenen Polymere sowie aus pflanzlichen Polymeren wie insbesondere aus der Gruppe der Polysaccharide (insbesondere der Pflanzengummis) sowie aus der Gruppe der semi-synthetischen und modifizierten natürlichen Polymere.
Daraus sind die Trägermaterialien insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Guar-Gummi, Alginate, Traganth, Xanthan, Cellulosen und Cellulosederivate sowie Stärke und Stärkederivate oder jeweils Mischungen davon.
Ganz besonders bevorzugte Trägermaterialien sind Gelatine und Gummi Arabicum, am meisten bevorzugt ist das Trägermaterial Gelatine.
Erfindungsgemäß ist besonders bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, welches die Schritte umfasst:

a) Herstellen einer 30–170°C warmen flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspension mindestens eines Trägermaterials in Glycerin, Propylenglykol oder einer Mischung davon und gegebenenfalls Quellen des Trägermaterials in der Lösung oder Suspension;
b) Einmischen von Coffein oder eines Derivats davon, sowie gegebenenfalls eines oder mehrerer weiterer Lösungsmittel und/oder kosmetisch und/oder pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls weiterer Trägermaterialien unter Erhalt einer 30–170°C warmen flüssigen oder halb-festen wirkstoffhaltigen Rezepturmasse;
c) Formgebung der aus Schritt b) erhaltenen wirkstoffhaltigen Rezepturmasse durch geeignete Verfahren wie z. B. Einfüllen in eine geeignete Form, Ausgießen in Puderhorden, Extrusion, oder Versprühen;
d) Verfestigen der geformten wirkstoffhaltigen Rezepturmasse aus Schritt c) durch Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bildung der festen Lösung sowie gegebenenfalls Entnehmen der erstarrten wirkstoffhaltigen Rezepturmasse aus der Form.

Die in Schritt c) bezeichneten geeigneten Verfahren zur Formgebung der Rezepturmasse umfassen prinzipiell bekannte Verfahren wie Einfüllen (Gießen) in geeignete Hohlformen, Versprühen, Extrusion, Spinnverfahren wie Hot-Melt-Spinning etc. Entsprechende Verfahren sind einem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Formgebung durch Einfüllen in geeignete Formen, insbesondere in Hohlformen z. B. aus geeigneten Kunststoffen oder in sogenannte Pulverhorden (beispielsweise aus Stärke), wie vorstehend bereits näher beschrieben. Entsprechende Verfahren sind insbesondere aus der Pastillen-Herstellung bekannt.
Die Rezepturmasse kann auch direkt in die gewünschte Endverpackung, beispielsweise in Blisterformen eingefüllt und direkt darin zum Erstarren gebracht werden oder nach der Erstarrung aus der gewählten Form, z. B. aus den Kunststoff-Formen oder den Puderhorden, entnommen und die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung gegebenenfalls einer Nachbehandlung unterzogen werden wie Reinigen (Befreien von Pulverrückständen aus den Pulverhorden), Schleifen, Rondieren, Wachsen bzw. Ölen oder Überziehung mit Glanzmitteln und Konfektionieren. Die erstarrten Formkörper können an dieser Stelle auch der vorstehend erwähnten Rückbefeuchtung unterworfen werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die nach den dargestellten Verfahren erhältlichen festen Lösungen von Coffein oder Derivaten davon in einer Rezepturmasse, die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, worin das Trägermaterial ausgewählt ist aus natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen und semi-synthetischen Polymeren, Zuckeralkoholen und synthetischen Polymeren, sowie Mischungen davon, bevorzugt aus Gelatine, Pflanzengummis wie Gummi Arabicum, Guar-Gummi, Alginaten, Traganth und Xanthan sowie aus Cellulosen, Cellulosederivaten, Stärke und Stärkederivaten oder jeweils Mischungen davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin bevorzugt feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, worin das Trägermaterial Gelatine ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Glyceringehalt bzw. der Propylenglykolgehalt bzw. die Mischung davon in den erfindungsgemäßen festen Lösungen ≥ 10 Gew.-%, bevorzugt ≥ 15 Gew.-%, bevorzugter ≥ 23 Gew.-% bevorzugt ≥ 25 Gew.-%, bevorzugter ≥ 35 Gew.-%, noch bevorzugter ≥ 45 Gew.-%, bezogen auf die feste Gesamtzusammensetzung, beträgt.
Desweiteren ist bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis von Trägermaterial, vorzugsweise Gelatine, zu Glycerin und/oder Propylenglykol in den erfindungsgemäßen festen Lösungen ≤ 1, bevorzugt < 1, bevorzugter < 0,75, noch bevorzugter < 0,5 ist. Entsprechend ist besonders bevorzugt, dass der Gew.-Anteil des Glycerins bzw. des Propylenglykols bzw. der Mischung davon gegenüber dem des Trägermaterials (vorzugsweise Gelatine) überwiegt. Bevorzugt ist ein Verhältnis von Trägermaterial zu Glycerin und/oder Propylenglykol von maximal 1:1, bevorzugter von 1:1,1 bis 1:10, noch bevorzugter von 1:5, am bevorzugtesten von etwa 1:3.
Die Bestimmung des Glycerin- und/oder Propylenglykolgehalts in der Rezepturmasse bzw. in der wirkstoffhaltigen festen Lösung kann dabei nach bekannten Analysemethoden erfolgen, insbesondere nach der im experimentellen Teil im Detail dargestellten Methode.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff ”feste Lösung” feste oder halbfeste (weiche, elastische) lagerstabile Zubereitungen von Coffein in einer Rezepturmasse oder Trägermatrix, wobei diese (verfestigte) Rezepturmasse neben dem Trägermaterial auch mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält. Dabei liegt das Coffein oder dessen Derivate in der Rezepturmasse, die das Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält, vorzugsweise molekulardispers verteilt vor. Außerdem ist bevorzugt, dass das Coffein in der Rezepturmasse mit dem Trägermaterial und dem mindestens einen Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, im Wesentlichen nicht-kristallin vorliegt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet im wesentlichen nicht-kristallin, dass < 10%, bevorzugt < 5%, bevorzugter < 2%, noch bevorzugter < 1%, besonders bevorzugt < 0,5% des Coffeins in der festen Lösung kristallin vorliegen.
Feste Lösungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass diese im Wesentlichen frei sind von partikulären Coffein-Bestandteilen, wie kristallinen Coffein-Partikeln. Dabei bezeichnet im Wesentlichen frei von derartigen partikulären Coffein-Bestandteilen das Fehlen von solchen Coffein-Partikeln die eine Größe von ≥ 50 nm aufweisen. Bevorzugt sind feste Lösungen im Sinne der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass diese < 3%, bevorzugt < 2%, bevorzugter < 1%, besonders bevorzugt < 0,5% partikuläre Coffein-Bestandteile, wie kristalline Coffein-Partikel, mit einer Partikelgröße ≥ 50 nm darin enthalten.
Insbesondere ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen festen Lösungen frei von Coffein in Form von kristallinen Partikeln sind (insbesondere solcher mit einer Partikelgröße ≥ 50 nm).
Klarstellend sei hier angemerkt, dass derartige feste Lösungen, die „frei von partikulären Coffein-Bestandteilen” sind, dennoch partikuläre Bestandteile anderer nicht oder nicht vollständig gelöster Inhaltsstoffe aufweisen können. So liegt beispielsweise der in einer bevorzugten Ausführungsform hinzugegebene weitere Wirkstoff Taurin nicht vollständig gelöst in den erfindungsgemäßen festen Lösungen vor. Dieser wird nach Vermahlen zugefügt, so dass derartige Ausführungsformen partikuläre Taurin-Bestandteile aufweisen können. Maßgeblich ist hier jedoch, dass das Coffein in Form einer festen Lösung überführt wurde und dieses nicht mehr in der hierin definierten partikulären Form vorliegt.
Die Messung partikulärer Bestandteile wie kristalliner Anteile kann mittels Röntgendiffraktion (Röntgenbeugung, X-Ray Diffraction, XRD) nach der Methode USP <941> Röntgenbeugung und Pharm. Eur. 2.9.33, ergänzt durch SOP A.52.S200 erfolgen, wie im experimentellen Teil im Detail dargestellt.
Nach dieser Methode sind entsprechende partikuläre Bestandteile ab einer Größe von 50 nm detektierbar, so dass die Methode auch zur Identifizierung und Bestimmung der erfindungsgemäß bevorzugten Partikelgrößen und deren erfindungsgemäßen Anteile in den festen Lösungen geeignet ist.
Entsprechend ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass das Coffein in den festen Lösungen in der Röntgenstrukturanalyse bzw. mittels der erfindungsgemäßen Methoden der Röntgendiffraktion keine Absorptionsbanden im Röntgenbeugungsmuster/Röntgenbeugungsdiagramm zeigt.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen festen Lösungen weitere Lösungsmittel, Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe in der Rezepturmasse enthalten.
Dabei kann es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch aktive Wirkstoffe sowie um andere physiologisch, insbesondere ernährungsphysiologisch aktive, Stoffe oder Nahrungsergänzungsmittel handeln. Darunter werden bevorzugt solche ausgewählt, die ausgewählt sind aus Mitteln zur adjuvanten Schmerz- und Migränetherapie wie insbesondere Diclofenac, Naproxen, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Salicylsäure und -derivate wie Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol, Dolormin, Codein, Oxicame; Ergotamin, Medroergotamin, Dihydroergotoxin; Vitamine wie Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, Tocotrienole, alpha- und gamma-Tocopherol, Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin D3, Vitamin K, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Panthothensäure; Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Cystein, Acetylcystein, Tryptophan, Glucuronolacton; Carotinoide wie Beta-Carotin, Lutein, Lycopin; Fettsäuren wie Omega-3-Fettsäuren, Fischöl; andere stimulierende Wirkstoffe wie Taurin, Guarana oder Theobromin; L-Carnitin, Coenzym Q, Biotin; Mineralstoffe und Spurenelemente wie beispielsweise Calcium, Magnesium, Selen, Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Chrom, Molybdän, Jod etc..
Besonders bevorzugte zusätzliche Wirkstoffe sind Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Dolormin, Ibuprofen, Codein, Ergotamin, Medroergotamin, Taurin, Guarana und Theobromin, wobei Taurin ganz besonders bevorzugt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst feste Lösungen von Coffein oder Derivaten davon, worin die Anwesenheit von Polyphenolen, insbesondere in Form fester Lösungen (wie insbesondere Resveratrol in Form einer festen Lösung) ausgeschlossen ist.
Hilfsstoffe umfassen beispielsweise organische oder anorganische Hilfsmaterialien, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Desintegrationsmittel (wie Stärke, hydrolysierte Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglycolstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw. Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat), Geschmacksbildner (wie Citronensäure, Menthol, Glycin), Süßungsmittel (wie Acesulfam-K, Aspartam, Cyclamat, Saccharin, Fructose, Sorbitol, Maltitol, Sorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Lactit, Xylit, Erythrit etc.), Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure, und Multicarbonsäuren aus der Titriplex Reihe wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, schmelzpunkterniedrigende Stoffe, Weichmacher (wie neben Glycerin, Glycerinmonostearat, Glycerindistearat), Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Lösungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc., pH-einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien (wie Phospholipide, Lecithin, Sojalipide, oberflächenaktive Mittel etc.), puffernde Agenzien, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Glänzmittel, Färbemittel und/oder Aromastoffe (wie Fruchtaromen) und Geschmacksmaskierungsmittel (wie insbesondere Lecithin oder Sojalipide).
Dabei sind besonders bevorzugte Hilfsstoffe neben Glycerin weitere schmelzpunkterniedrigende Hilfsstoffe und Weichmacher wie insbesondere Glycerindistearat, sowie Emulgatoren wie insbesondere Lecithin, Lipide wie insbesondere Soja-Lipide (die in den vorliegenden Zusammensetzungen auch eine geschmacksmaskierende Funktion aufweisen), Aromastoffe wie insbesondere Fruchtaromen, Süßungsmittel wie insbesondere Süßstoffe wie Acesulfam-K und Zuckeraustauschstoffe wie Maltitol, Sorbitol etc..
Mittel zur Geschmacksmaskierung sind insofern bevorzugte Hilfsstoffe, da Coffein als bitterer Wirkstoff insbesondere in einer für die orale Applikation vorgesehenen Formulierung in Form einer Lutschpastille prinzipiell eher ungeeignet ist. Aus dem Stand der Technik ist bekannt, als Geschmacksmaskierungsmittel Cyclodextrin einzusetzen. Bei Verwendung von Cyclodextrin zur Geschmacksmaskierung kann das Coffein jedoch nicht in eine feste Lösung überführt werden. Mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschend eine Möglichkeit gefunden, den bitter schmeckenden Wirkstoff Coffein ohne Cyclodextrin als Geschmacksmaskierungsmittel (durch Verwendung von Lipiden, insbesondere Soja-Lipiden als Geschmacksmaskierungsmittel) in Form einer festen Lösung verfügbar zu machen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäßen festen Lösungen, die außerdem Geschmacksmaskierungsmittel, insbesondere Soja-Lipide, enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem bevorzugt solche festen Lösungen, die kein Cyclodextrin enthalten.
Erfindungsgemäß können zwischen 0,05 und 50 Gew.-% Coffein bezogen auf die Zusammensetzung der Rezepturmasse in die festen Lösungen eingearbeitet werden. Somit umfasst die Erfindung insbesondere feste Lösungen mit einem Coffein-Gehalt zwischen 0,05 und 50 Gew.-%, bezogen auf die (feste) Gesamtzusammensetzung. Bevorzugt sind Coffein-Gehalte zwischen 0,1 und 30 Gew.-%, bevorzugter zwischen 0,2 und 25 Gew.-% bezogen auf die Rezepturmasse bzw. auch auf die erfindungsgemäßen festen Lösungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse, die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur oralen Verabreichung, sowie die Verwendung derartiger fester Lösungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Insbesondere betrifft die Erfindung feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse, die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält zur Verwendung als Arzneimittel in der Schmerztherapie, insbesondere in der adjuvanten Schmerz- und Migränetherapie. Dabei ist es insbesondere bevorzugt, die erfindungsgemäßen festen Lösungen als Kombinations-Arzneimittel in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Behandlung in einer dieser Indikationen zu verwenden.
Damit betrifft die Erfindung außerdem bevorzugt Kombinationspräparate, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen festen Lösungen sowie mindestens eine weitere kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Verbindung, bei der es sich insbesondere um eine Verbindung zur Behandlung von Schmerzen, Migräne, sowie der jeweils damit einhergehenden Symptome handelt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen festen Lösungen als Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungs- oder Genussmittel oder als kosmetisches Mittel.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung als sogenanntes „Energy-Präparat” zur Stimulierung und Anregung des Stoffwechsels und zur Bekämpfung von Symptomen der Müdigkeit.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar und der Fachmann ist in der Lage, die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Ausführungsformen auszudehnen.
BEISPIELE:
Methode der HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
Die Überprüfung der Wirkstoffgehalte in den erfindungsgemäßen festen Lösungen erfolgte mittels HPLC nach folgender Methode:
HPLC-System:
Waters 515 binäres Pumpensystem und Photo Dioden Array Detektor 2998
HPLC-Säule:
Kromasil C-18 5 μm, 4,6 × 250 mm
Temperatur: 25°C
Wellenlänge Detektor: 310 nm
Injektionsvolumen: 20 μl
Lösungsmittel:
50% Ethanol, 50% Wasser (v/v) zur Probenaufnahme
Mobile Phasen:
A: Wasser Eissessig (1%)
B: Methanol
Flussrate: 1 ml/min
Gradient (v/v):
77% A/23% B 5 min
67% A/33% B 10 min
60% A/40% B 10 min
47% A/53% B 10 min
100% B 10 min
Methode der Röntgendiffraktometrie
Zusammenfassung der SOP A.52.S200 02 (Pulver-Röntgen-Diffraktometrie, Durchführung mittels Bruker D8)
Prinzip
Eine polykristalline Probe (z. B. ein Pulver) wird mit einem schmalen Strahl von Cu Kα Röntgenstrahlen bestrahlt. Die Röntgenstrahlen werden an dem Kristallgitter des untersuchten Stoffes gebeugt und die Beugungsintensität als Funktion des Beugungswinkels 2θ gemessen. Kristalline Proben zeigen ein Beugungsmuster aus vielen scharfen Linien, die wie ein Fingerabdruck der Gitterstruktur verwendet werden können, während amorphe Materialien nur eine schwache, breite Kurve ergeben.
Ausstattung
Probenhalter:

z. B. Silizium-Einkristall, 1 mm × 12 mm Hohlraum Durchmesser, ausgelegt für ca. 80 mg Probe.

Diffraktometer:
Bruker D8 mit LynxEye Detector, Bragg-Brentano in der Reflexion, r = 217,5 mm, Instrument Nr:. G.16.SYS.S013
Mess-Software:

DIFFRAC^plus BASIC Part11 V3

Probenvorbereitung
Außer der Anwendung von leichtem Druck um flache Oberflächen auf dem Probenhalter zu erhalten werden die Proben in der Regel ohne besondere Vorbehandlung eingesetzt. Um eine zufällige Orientierung der Partikel zu gewährleisten, werden die Proben gegebenenfalls vor der Messung leicht vermahlen.
Standard Messparameter

Das Röntgen-Beugungsbild wird mit den folgenden instrumentellen Parametern erfasst:

Strahlung:	Cu Kα: 40 kV, 40 mA
Divergenz Schlitz:	variabel
	12 mm (20 mm für 0,1 mm tiefe Silikonhalter)
Probendurchlauf:	0,5 rps
Detektor:	LynxEye Detektor mit 3° Öffnung
Mess-Schritte:	0,020° (2θ)
Scanbereich:	mindestens 2–40° (2θ)
Zeit pro Mess-Schritt:	37 ± 1 Sekunden (gesamte Messzeit ca. 10 min.)

Standard Datenevaluierung für die Identitätsprüfung
Die Untersuchung erfolgte gemäß den Richtlinien nach USP <941> Röntgenbeugung und Pharm. Eur. 2.9.33 ergänzt durch SOP A.52.S200 wie folgt:
Das Röntgen-Beugungsbild der Prüfsubstanz entspricht dem der Referenzsubstanz, wenn die Positionen und relativen Intensitäten der starken und mittleren Banden innerhalb ≤ 0,10°(2θ) bei gleichen Messbedingungen (andernfalls ≤ 0,20°(2θ)) kongruent sind und wenn keine zusätzlichen Peaks und kein amorpher Hintergrund im Vergleich zu der Referenz-Substanz erscheint.
zeigt schematisch die Bestimmung von S/N.
Das Signal wird mit folgender Formel berechnet: S/N = 2H/h
Die Grenze, wann Signale als zusätzliche Peaks erkannt werden, wird wie folgt definiert:
S/N ≥ 3 für °(2θ) für Positionen, an denen bekannte Verunreinigungen charakteristische Peaks aufweisen
S/N ≥ 7 für den verbleibenden °(2θ) Bereich.
Typischerweise umfasst das Grundrauschen insgesamt mindestens 50 Datenpunkte über einen Bereich, der keine Peaks anzeigt. Es kann auf einer oder auf beiden Seiten der Peaks auftreten.
Methode zur Bestimmung des Glycerin- und/oder Propylengehaltes
In einer Soxhlet-Apparatur werden nach den Vorschriften der Herstellbeispiele produzierte Formmassen 30 Minuten mit Acetonitril extrahiert.
Der Extrakt wird vollständig durch Verdampfung (Rotationsverdampfer) vom Acetonitril befreit und der Rückstand in einer definierten Menge (z. B. 100 ml) Acetonitril wieder gelöst.
Die exakte Gehaltsbestimmung von Glycerin oder Propylenglykol erfolgt aus dieser Lösung mittels eines geeichten Gaschromatographen.
Herstellbeispiel 1

Herstellung einer festen Lösung von Coffein in Gelatine als Trägermaterial Zusammensetzung der Rezepturmasse:

Gelatine	288,75 kg	(18,0 Gew.-%)
Lecithin	48,00 kg	(3,0 Gew.-%)
Guar	100,00 kg	(6,3 Gew.-%)
Glyzerin 85%; entspricht	1094,86 kg
Glycerin	952,05 kg	(59,5 Gew.-%)
Wasser	142,80 kg	(8,9 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium	2,4 kg	(0,2 Gew.-%)
Coffein	50,00 kg	(3,1 Gew.-%)
Aromen	16,00 kg	(1,0 Gew.-%)
Gesamt	1600,00 kg	(100 Gew.-%)

a) In das auf 70°C vorgewärmte Glyzerin wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht.
b) Anschließend werden nacheinander das Coffein und das Lecithin eingebracht und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.
c) Die restlichen Inhaltsstoffe werden ebenfalls sukzessive hinzugegeben, bis alle Bestandteile gelöst sind.
d) Die so erhaltene Masse wird in Kunststoff-Formen zu jeweils 1600 mg schweren Formkörpern gegossen.
e) Die Masse wird mittels Kühlung (4°C) zur Erstarrung gebracht. Hierbei findet keine Kristallisation des Coffeins statt.
f) Die so erhaltenen Formkörper – feste Lösungen von Coffein – können entweder direkt endverpackt werden – z. B. durch Versiegelung mit einer Aluminiumfolie in einem Blister – oder aber aus der Form genommen und einer weiteren Konfektionierung zugeführt werden.

Je nach Ausgestaltung der Kunststoff-Form können so Formkörper der festen Lösungen in den gewünschten Größen und Formen erhalten werden. Die Dosierung der Wirkstoffgabe über derartige Formkörper in der erfindungsgemäßen Verwendung ist somit über die gewählte Form und die eingesetzten Wirkstoffkonzentrationen regulierbar. Die so erhältlichen festen Lösungen sind insbesondere für die orale Verabreichung z. B. als Nahrungsergänzungsmittel geeignet.
Herstellbeispiel 2

Herstellung einer festen Lösung von Coffein in Gelatine als Trägermaterial mit Zusatz von Glycerin und Propylenglycol Zusammensetzung der Rezeptur:

Gelatine	288,75 kg	(18,0 Gew.-%)
Lecithin	48,00 kg	(3,0 Gew.-%)
Guar	100,00 kg	(6,3 Gew.-%)
Glycerin 85%; entspricht	1094,86 kg
Glycerin	502,05 kg	(31,4 Gew.-%)
Wasser	142,80 kg	(8,9 Gew.-%)
Propylenglykol	450,0 kg	(28,1 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium	2,4 kg	(0,2 Gew.-%)
Coffein	50,00 kg	(3,1 Gew.-%)
Aromen	16,00 kg	(1,0 Gew.-%)
Gesamt	1600,00 kg	(100 Gew.-%)

a) In die auf 70°C vorgewärmte Mischung von Glycerin und Propylenglykol wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht.
b) Anschließend werden nacheinander das Coffein und das Lecithin eingebracht und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.
c) Die restlichen Inhaltsstoffe werden ebenfalls sukzessive hinzugegeben, bis alle Bestandteile gelöst sind.
d) Die so erhaltene Masse wird in Kunststoff-Formen zu jeweils 1600 mg schweren Formkörpern gegossen.
e) Die Masse wird mittels Kühlung (4°C) zur Erstarrung gebracht. Hierbei findet keine Kristallisation des Coffeins statt.
f) Die so erhaltenen Formkörper – feste Lösungen von Coffein – können entweder direkt endverpackt werden – z. B. durch Versiegelung mit einer Aluminiumfolie in einem Blister – oder aber aus der Form genommen und einer weiteren Konfektionierung zugeführt werden.

Je nach Ausgestaltung der Kunststoff-Form können so Formkörper der festen Lösungen in den gewünschten Größen und Formen erhalten werden. Die Dosierung der Wirkstoffgabe über derartige Formkörper in der erfindungsgemäßen Verwendung ist somit über die gewählte Form und die eingesetzten Wirkstoffkonzentrationen regulierbar. Die so erhältlichen festen Lösungen sind insbesondere für die orale Verabreichung, z. B. als Nahrungsergänzungsmittel, geeignet.
Herstellbeispiel 3

Herstellung einer festen Lösung von Coffein in Gummi Arabicum als Trägermaterial Zusammensetzung der Rezepturmasse:

Gummi Arabicum	600,0 kg	(32,2 Gew.-%)
Maltitol	600,0 kg	(32,2 Gew.-%)
Sorbitol	100,0 kg	(5,4 Gew.-%)
Coffein	50,0 kg	(2,7 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium	3,0 kg	(0,2 Gew.-%)
Aromen	10,0 kg	(0,5 Gew.-%)
Glycerin	300,0 kg	(16,1 Gew.-%)
Wasser	200,0 kg	(10,7 Gew.-%)
Gesamt	1863,0 kg	(100,0 Gew.-%)

a) In einem Rührkneter wird das Wasser bei einer Temperatur von zwischen 50 und 70°C vorgelegt und nacheinander das Gummi Arabicum, das Maltitol, das Sorbitol und das Glycerin bis zur Entstehung einer homogenen Masse eingerührt.
b) Anschließend werden nacheinander das Coffein und das Acesulfam-Kalium eingebracht und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.
c) Die so erhaltene halb-feste (fließ-/gießfähige/viskose) Masse wird über eine Dosiervorrichtung in formgebende Pulverhorden aus Stärke gegossen.
d) Anschließend wird bei 40–60°C zwischen 24 und 36 Stunden getrocknet.
e) Die so erhaltenen coffeinhaltigen Formkörper der festen Lösung werden anschließend von der restlichen Stärke befreit und mit einem Öl-/Wachsglanzmittel oberflächlich behandelt und einer weiteren Konfektionierung (Blister, Dose, Schachel, Beutel) zugeführt.

Herstellbeispiel 4

Herstellung einer festen Lösung von Coffein mit Taurin in Gelatine als Trägermaterial. Zusammensetzung der Rezepturmasse:

Gelatine	288,75 kg	(16,2 Gew.-%)
Lecithin	48,00 kg	(3,0 Gew.-%)
Guar	100,00 kg	(4,4 Gew.-%)
Glyzerin 85%; entspricht	1094,86 kg
Glycerin	952,05 kg	(61,1 Gew.-%)
Wasser	142,80 kg	(9,2 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium	2,4 kg	(0,2 Gew.-%)
Coffein	50,00 kg	(3,1 Gew.-%)
Taurin	30,00	(1,9 Gew.-%)
Aromen	16,00 kg	(1,0 Gew.-%)
Gesamt	1600,00 kg	(100 Gew.-%)

a) In das auf 60°C vorgewärmte Glyzerin wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht.
b) Anschließend werden nacheinander das Coffein und das Lecithin eingebracht und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.
c) Die restlichen Inhaltsstoffe werden ebenfalls sukzessive hinzugegeben und so lange gerührt, bis eine homogene Masse entsteht.
d) Die so erhaltene Masse wird in Kunststoff-Formen zu jeweils 1600 mg schweren Formkörpern gegossen.
e) Die Masse wird mittels Kühlung (4°C) zur Erstarrung gebracht. Hierbei findet keine Kristallisation des Coffeins statt.
f) Die so erhaltenen Formkörper – feste Lösungen von Coffein – können entweder direkt endverpackt werden – z. B. durch Versiegelung mit einer Aluminiumfolie in einem Blister – oder aber aus der Form genommen und einer weiteren Konfektionierung zugeführt werden.

Erläuterung der Abbildungen:
: schematische Darstellung zur Bestimmung von S/N
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 10013289 A1 [0008, 0048, 0076]
WO 2010/102245 A1 [0009]
CN 101292966 A [0010, 0010]
DE 3914170 C1 [0013]
EP 0227050 B1 [0013]
GB 1144915 [0015, 0015]
US 2011/064812 [0015, 0015]
DE 4415999 A1 [0016, 0016]
DE 20102817 U1 [0016, 0016]
US 5633005 [0016, 0016]
DE 4221834 A1 [0017]
EP 0577143 A2 [0017, 0038, 0038, 0038]
DE 4201172 C1 [0018, 0038]
EP 2012/060087 [0020]

Claims

Feste Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält.
Feste Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass < 10%, bevorzugt < 5%, bevorzugter < 2%, noch bevorzugter < 0,5% des Coffeins oder der Derivate davon in der festen Lösung kristallin vorliegen.
Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese keine Absorptionsbanden des Coffeins oder der Derivate davon in der Röntgenstrukturanalyse zeigen.
Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Trägermaterial ausgewählt ist aus natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen und semi-synthetischen Polymeren, Zuckeralkoholen und synthetischen Polymeren, sowie Mischungen davon, bevorzugt aus Gelatine, Pflanzengummis wie Gummi Arabicum, Guar-Gummi, Alginaten, Traganth und Xanthan sowie aus Cellulosen, Cellulosederivaten, Stärke und Stärkederivaten oder jeweils Mischungen davon.
Feste Lösungen nach Anspruch 4, worin das Trägermaterial Gelatine ist.
Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Rezepturmasse ≥ 10 Gew.-%, bevorzugt ≥ 23 Gew.-%, bevorzugter ≥ 45 Gew.-% Glycerin oder Propylenglykol oder einer Mischung davon, bezogen auf die feste Gesamtzusammensetzung, enthält.
Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Rezepturmasse weitere Lösungsmittel, Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe enthält.
Feste Lösungen nach Anspruch 7, worin die Rezepturmasse außerdem Sojalipide oder Lecithin und/oder als weiteren Wirkstoff Taurin enthält.
Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Coffein und Derivaten davon in einer Rezepturmasse die ein Trägermaterial und mindestens ein Lösungsmittel, ausgewählt aus Glycerin und Propylenglykol, enthält gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in eine 30–170°C warme, flüssige oder halb-feste Lösung oder Suspension eines Trägermaterials in Glycerin, Propylenglykol oder einer Mischung davon Coffein oder ein Derivat davon sowie gegebenenfalls weitere Lösungsmittel, Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe eingemischt werden und die so erhältliche Rezepturmasse durch Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigt wird.
Verwendung der festen Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder die erhältlich sind nach dem Verfahren nach Anspruch 9 als Nahrungsergänzungsmittel, Nahrungs- oder Genussmittel oder als kosmetisches Mittel.