WO2006114277A2 - Darreichungsform mit verbesserter freisetzung von cefuroximaxetil - Google Patents

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WO2006114277A2
WO2006114277A2 PCT/EP2006/003814 EP2006003814W WO2006114277A2 WO 2006114277 A2 WO2006114277 A2 WO 2006114277A2 EP 2006003814 W EP2006003814 W EP 2006003814W WO 2006114277 A2 WO2006114277 A2 WO 2006114277A2
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pellets
dosage form
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Andreas Fischer
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition which contains cefuroximaxetil and ensures an improved release of the active ingredient from dosage forms. Furthermore, the invention relates to a stable crystalline modification of cefuroximaxetil.
  • Cefuroxime axetil (ATC code J01DA45) is a broad-spectrum antibiotic of the cephalosporin class, which is usually administered orally. Administration of cefuroximaxetil is indicated for respiratory, urogenital, and ear, nose and throat infections. Soft tissue infections and bone and joint infections may also be used (see LJ, Scott et al., Drugs 2001, 61, 1455-1500).
  • Cefuroximaxetil is the 1-acetoxyethyl ester of cefuroxime, i. of (6R, 7R) -3-carbomolyloxymethyl-7 - [(Z) -2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid (see US 3,974,153 and US 4,267,320; ATC Code J01 DA06).
  • cefuroximaxetil is usually a mixture of two diastereomers. In the prior art, methods for isolating the individual diastereomers are described (cf DE-OS-27 06 413 and US 5,063,224).
  • cefuroximaxetil is preferably the pharmaceutically usable mixture of diastereomers, as defined, for example, in USP 23, pages 315/316.
  • the two diastereomers are present in a ratio of about 1: 1.
  • a sample of the mixture of diastereomers is chromatographed.
  • the A isomer then corresponds to a peak r A
  • the B isomer a peak r B.
  • the ratio of diastereomers is then determined according to USP 23, page 315, right column, determined by the formula r A / (r A + r B ). This ratio must be between 0.48 and 0.55.
  • cefuroximaxetil A significant problem, which is directly attributable to the properties of the active substance as such, is the low solubility of cefuroximaxetil in an aqueous medium. It is particularly unfavorable that this low solubility is not only present in gastric juice, but also at pH values which correspond to the physiological pH values of the small intestinal milieu. In principle, cefuroximaxetil should be available as quickly as possible, especially in the small intestine, as its absorption mainly takes place there.
  • the bioavailability of cefuroximaxetil is i.a. a function of its solubility.
  • USP 23, page 316 describes a test for determining the bioavailability of cefuroximaxetil.
  • the solubility of the active ingredient is determined from a standardized tablet formulation in methanol. Approved are those products in which at least 60% of the active ingredient is dissolved in 15 minutes and at least 75% of the active ingredient is dissolved within 45 minutes.
  • the amorphous form of cefuroxime axetil is usually used (compare DE-OS 34 27 828, EP-A 107 276 and US Pat. No. 4,562,181).
  • the use of the amorphous form presents difficulties.
  • amorphous cefuroximaxetil forms a poorly soluble gel layer at 37 ° C on the outer surface of the particles when in contact with water, which significantly slows down drug release.
  • various crystalline modifications of cefuroxime axetii are known. It has been reported that these crystalline modifications are less prone to gel than the amorphous form. In comparison to the amorphous form, however, the previously known crystalline modifications have a lower solubility and thus also a reduced bioavailability.
  • GB-A-15 71 683 discloses a modification which is referred to hereinafter as " ⁇ -modification”.
  • An IR spectrum is disclosed in GB-A-2145409.
  • the ⁇ modification does not show sufficient bioavailability for use as a drug; it does not reach the prescribed minimum solubility in the test according to USP 23 by far.
  • EP-A-757 991 discloses a modification hereinafter referred to as " ⁇ -modification”.
  • the solubility of the active ingredient determined according to the standard method according to USP 23 page 316 reaches only slightly more than 40% after 45 minutes.
  • EP-A-937 727 discloses a modification which "M ⁇ - ° ification" is hereinafter referred to as.
  • EP-A-937 727 discloses a hemihydrate which is about 95% of the R isomer.
  • cefuroxime axetil is usually in the form of film-coated tablets marketed (Elobact ® and Zinnat ®), which according to the manufacturer are not to be crushed or chewed because of the bitter taste of cefuroxime axetil. For children under 5 years other forms of administration are recommended.
  • cefuroxime axetil is also marketed as a dry juice wherein the active ingredient is provided as dry granules. Shortly before the first ingestion, a suspension is prepared therefrom by addition of water, which is stable in the refrigerator (+ 2 ° C. to + 8 ° C.) for 10 days.
  • the currently marketed dry juices contain granules of amorphous cefuroxime axetil which is coated with stearic acid to mask the bitter taste of the active ingredient (see DE-OS-38 16 464). Because of her despite the coating still However, this formulation does not always meet with unrestricted acceptance in children with unpleasant, bitter tastes. The taste even deteriorates during storage of the suspension as the coating softens over time. In addition, the bioavailability of cefuroximaxetil from this dosage form is about 30% lower than in comparable drug forms with uncoated particles.
  • the dosage form e.g. a coated film tablet
  • the dosage form quasi spontaneously disintegrates upon contact with the intestinal juice, so that the active substance particles contained therein can disperse and release the active ingredient quickly, without resulting in any appreciable gelation.
  • particles with a small diameter and a large specific surface area are usually used for producing the film-coated tablets.
  • cefuroximaxetil necessitates a comparatively high loading of the dosage forms.
  • high drug loading is possible, in particular with extrusion pellets, which moreover have the desired smooth, preferably spherical shape.
  • a disadvantage of these dosage forms is that they usually have a very compact structure, for which especially auxiliaries such as microcrystalline cellulose (MCC) are responsible. As a result of their compact structure, these dosage forms do not disintegrate in an aqueous medium or at most only very slowly, which can lead to an undesired, strongly retarded release of cefuroxime axetil.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • cefuroximaxetil complicates the fact that, when the amorphous form of the active ingredient is used, the release is made more difficult by the gelation and, when the known crystalline modifications are used, the release is reduced as a result of the lower solubility.
  • the bioavailability of the active ingredient from such pellets is unsatisfactory; For example, pellets are known which release the active ingredient after 60 minutes to only 20-30%.
  • cefuroximaxetil which has advantages over the prior art compositions.
  • the pharmaceutical composition should be well processable into pharmaceutical dosage forms, especially extrusion pellets.
  • the release of cefuroxime axetil from the administration forms in an aqueous medium with a pH value should be as fast as possible according to the physiological pH values of the small intestine in order to ensure a high bioavailability within the so-called absorption window.
  • this object can be achieved by a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising cefuroximaxetil and at least one carrageenan selected from the group consisting of ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan and ⁇ -carrageenan and, preferably ⁇ -carrageenan.
  • Carrageenans are sulfated polysaccharides that occur as structural components in the cell walls of certain red algae genera. Kappa carrageenan can be obtained, for example, from Kappaphycus alverezii, Chondrus crispus and Sarcothalia crispata.
  • ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan and ⁇ -carrageenan are polysaccharides, which differ in particular in number and position of sulfate ester groups.
  • the term "carrageenan” as used herein means at least one carrageenan selected from the group consisting of ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan and ⁇ -carrageenan.
  • a lead structure of / c-carrageenan can preferably also be denoted by "- (1 ⁇ 3) - ⁇ -D-galactopyranose-4-sulphate (1 ⁇ 4) -3,6-anhydro- ⁇ -D-galactopyranose- (1-> 3) - ", the lead structure of ⁇ -carrageenan with" - (1-> 3) - ⁇ -D-galactopyranose-4-sulphate (1-> 4) -3,6-anhydro- ⁇ - D-galactopyranose-2-sulfate- (1 ⁇ 3) - "and the lead structure of ⁇ -carrageenan with" - (1 ⁇ 3) - ⁇ -D-galactopyranose-2-sulfate (1-> 4) - ⁇ - D-galactopyranose-2,6-disulfate (1 ⁇ 3) - ".
  • ⁇ -carrageenan preferably comprises sulfated polygalactoside substructures derived from D-galactose and 3,6-anhydro-D-galactose. Examples of such substructures are:
  • carrageenans are known in the prior art, for example ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan and ⁇ -carrageenan.
  • composition according to the invention preferably contains a carrageenan which has on average per unit of pyranose less than 1.5 sulphate equivalents, more preferably less than 1.0 sulphate equivalents and in particular 0.6 ⁇ 0.1 sulphate equivalents.
  • the composition according to the invention contains at least 5.5% by weight, more preferably at least 6.0% by weight, even more preferably at least 6.5% by weight, most preferably at least 7.0% by weight and in particular at least 7.5% by weight of carrageenan, preferably ⁇ -carrageenan.
  • the composition according to the invention particularly preferably contains 7.5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight and in particular 20 to 30% by weight of carrageenan, preferably ⁇ -carrageenan, based on the total weight of the composition.
  • Preferred sucrose esters have a hydrophilic-lipohilic balance (HLB) value of 10 to 17, more preferably 11 to 16, especially 13 to 15.
  • HLB hydrophilic-lipohilic balance
  • the sucrose ester is preferably sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose laurate, sucrose behenate, sucrose oleate, sucrose erucate or mixtures thereof.
  • sucrose palmitate which has an HLB of about 15 and is commercially available, for example, under the type designation "S-1570" from Mitsubishi.
  • the tricalcium phosphate used is preferably a finely divided powder having a mean particle size ⁇ 50 ⁇ m.
  • the composition according to the invention contains no microcrystalline cellulose or other spheronization auxiliaries, such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, powdered cellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, if it has not yet been coated as a dosage form.
  • microcrystalline cellulose or other spheronization auxiliaries such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, powdered cellulose, sodium carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone, if it has not yet been coated as a dosage form.
  • the rate of dissolution and thus virtually unrestrained release of the active ingredient is preferably determined according to the method described in the Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System. 3/7, Publisher US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1 August 2000, BP ".
  • the dosage forms prepared from the compositions according to the invention even if they are coated with a gastric juice-resistant coating, for example for taste neutralization, at a physiological pH of the small intestine of 6 to 7 Dissolution of such a coating, a rapid dissolution and thus within 30 minutes to release of preferably at least 85% Cefuraxirnaxeti! to lead. Particularly preferably, a release of at least 85% is already achieved within 15 minutes ⁇ rapid release).
  • a gastric juice-resistant coating for example for taste neutralization
  • composition of the invention can therefore be used in particular for the production of extrudates, which can then be converted by spheronization into rounded pellets. Therefore, multiparticulate dosage forms obtained by extrusion containing cefuroximaxetil, carrageenan, optionally tricalcium phosphate and optionally at least one sucrose ester, because of the possible high drug loading, the lower requirements for taste neutralization and the rapid dissolution rate at a pH from 6 to 7 particularly suitable for the administration of cefuroximaxetil.
  • Cefuroximaxetil preferably a mixture of amorphous cefuroximaxetil and crystalline cefuroximaxetil, preferably the ⁇ -modification, at least one carrageenan selected from the group consisting of ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan and ⁇ -carrageenan, and
  • optionally further ingredients preferably tricalcium phosphate and / or at least one sucrose ester;
  • step (b) granulating the mixture obtained in step (a);
  • step (c) extruding the granules obtained in step (b), and preferably subsequently dicing the extrudate thus obtained;
  • step (d) optionally spheronizing the extrudate obtained in step (c), and preferably then classifying the pellets thus obtained;
  • step (e) optionally coating the pellets obtained in step (d) with a gastric juice-resistant and / or saliva-resistant coating.
  • Preferred embodiments of the process according to the invention, such as preferred proportions of the components used, are described above in connection with the pharmaceutical composition according to the invention.
  • the process according to the invention comprises all steps (a) to (e) so that extrusion pellets coated by the process are obtained.
  • These pellets may be provided with the usual gastric juice resistant and / or saliva resistant coatings.
  • Cefuroximaxetil which has a solubility of approximately 0.5 mg / ml, which is largely independent of the pH, is preferably protected with gastric juice-resistant coatings.
  • the pellets are not coated with a lipid or a mixture of several lipids which are insoluble in water but dissolve upon contact with the gastrointestinal fluid.
  • the pellets of the invention are preferably e.g. not coated with stearic acid.
  • the components can be added simultaneously or in succession to the mixture.
  • the mixture can be carried out in a known mixer or granulator, so that optionally the mixture, the granulation and extrusion can take place simultaneously.
  • the spheronization, extrusion and coating can each take place in the apparatuses known to the person skilled in the art.
  • a fluidized bed apparatus may preferably be used.
  • the crystalline cefuroximaxetil is the ⁇ -modification.
  • the relative weight ratio of cefuroxime axetil is in amorphous form Cefuroximaxetil in crystalline form is preferably in the range of 10:90 to 90:10, more preferably 20:80 to 80:20, even more preferably 30:70 to 70:30, and most preferably 40:60 to 60:40. Most preferably, the relative weight ratio is 50:50.
  • the aspect of the invention relates to such a mixture comprising amorphous cefuroximaxetil and cefuroxime axetil in the ⁇ -modification, preferably in one of the abovementioned relative weight ratios.
  • pellets preferably extrusion pellets, which are obtainable by the method described above.
  • the pellets of the invention are characterized by excellent disintegration properties in an aqueous medium. In addition, they allow a relatively high drug loading.
  • the release and, concomitantly, the bioavailability of cefuroxime axetil from dosage forms containing the pellets according to the invention is markedly improved in comparison with the dosage forms of the prior art.
  • a release of at least 85% can be achieved after only 30 minutes, after first having dissolved any coating that may be present.
  • a further aspect of the invention relates to a solid pharmaceutical dosage form containing cefuroxime axetil which releases the cefuroxime axetil under physiological conditions at a pH of 6 to 7 within 30 minutes in an amount of at least 75%, preferably at least 85% first an optional coating has dissolved.
  • the dosage form is multiparticulate. The determination of the release is preferably carried out as described in connection with the examples.
  • Preferred embodiments of the dosage form according to the invention such as preferred proportions of the components used, are mentioned above Connection with the pharmaceutical composition according to the invention or the pellets according to the invention described.
  • the dosage form according to the invention is preferably intended for oral administration. It is preferably multiparticulate. It preferably comprises granules, pellets, preferably extrusion pellets, microgranules or micropellets.
  • the administration form according to the invention is particularly preferably in the form of extrusion pellets, preferably in spherical form. These can optionally be filled into gelatine capsules.
  • the particles of the multiparticulate dosage form according to the invention preferably have an average diameter (size) ⁇ 1000 ⁇ m, more preferably ⁇ 900 ⁇ m, even more preferably ⁇ 800 ⁇ m, most preferably ⁇ 700 ⁇ m and in particular between 250 and 700 ⁇ m.
  • the dosage form according to the invention is present as a tablet, in particular as a film tablet.
  • the tablets are particularly preferably obtainable by tableting the pellets according to the invention, preferably extrusion pellets, with the addition of the customary tabletting aids.
  • the dosage form according to the invention has a gastric juice-resistant and / or saliva-resistant coating.
  • a protective coating is additionally applied before the application of this coating, which isolates the core.
  • these coatings are preferably applied in an amount of from 1.0 to 50% by weight, more preferably from 2.0 to 25% by weight, based on the total weight of the administration forms.
  • Suitable materials for a gastric juice-resistant coating are preferably methacrylic acid / alkyl methacrylate copolymers, preferably copolymers of methacrylic acid / methyl methacrylate with a molar ratio of monomers of 1: 1 to 1: 2, such as Eudragit L ® , Eudragit S ® or Eudragit L30D-55 ® , or ethyl methacrylate, which dissolve rapidly at a pH of> pH 6.
  • coatings which are resistant to gastric juice can be applied to those based on celluloses which are known to the person skilled in the art. The application of the coatings can be carried out with appropriate solutions or dispersions in organic or aqueous medium, with an aqueous medium being preferred.
  • Saliva resistant coatings are coatings based on Eudragit E, Eudragit EPO.
  • the dosage forms according to the invention are characterized in that they have a high dissolution rate and the cefuroximaxetil is preferably released within 30 minutes to at least 85%, after initially an optionally present coating has dissolved.
  • the pH-dependent dissolution time of such a coating can be determined by simple preliminary experiments in appropriate standard buffer solutions.
  • the active ingredient content of the dosage form according to the invention is preferably adapted to a once or twice daily administration to an adult or a pediatric patient.
  • the daily dose is usually in the range of 250 to 1000 mg per day, in children depending on age and weight, usually in the range of 80 to 500 mg per day.
  • the dosage form according to the invention comprises, per dosage unit, an equivalent amount based on 125, 250 or 500 mg cefuroxime.
  • the dosage form according to the invention has an improved release profile of Cefuroximaxetil on.
  • the dosage form of the invention cefuroximaxetil, after an optionally present coating has first dissolved, at a pH of 8 to 7 within 30 minutes in an amount of at least 75%, preferably at least 80%, more preferably at least 85% , most preferably at least 90% and in particular at least 95% free, determined according to the method described in the Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., p -3 / 7, Publisher US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP ".
  • Another object of the present invention is a delivery system comprising a dosage form according to the invention, preferably as a single dose, arranged in a drinking straw with at least one preferably movable locking device for administration by means of a transport fluid to a human patient.
  • Suitable transport liquids are particle-free drinks, preferably aqueous liquids, such as. As water, tea, fruit juices, Coca-Cola, lemonades, Transportfiüsstechniken with an acidic pH when using gastric juice resistant equipped, ie coated, multiparticulate dosage forms such. B. extrusion pellets, are preferred.
  • Another aspect of the invention relates to a novel crystalline modification of cefuroxime axetil (" ⁇ -modification").
  • the granulation is carried out as wet granulation in an aqueous medium, comparatively large amounts of water are required, the presence of the crystalline ⁇ -modification, in addition to the amorphous form, simplifying the handling of the composition during pellet production.
  • the new crystalline modification is hereinafter also referred to as " ⁇ -modification".
  • the novel crystalline modification is preferably formed when a mixture of amorphous cefuroximaxetil and crystalline cefuroximaxetil, preferably the ⁇ -modification, together with carrageenan, preferably ⁇ -carrageenan, is processed to pellets, preferably to extrusion pellets.
  • step (a) powder diffractograms of the starting mixture (step (a)), the granules (step (b)), the extrudate (step (c)) and the pellets (step (d)) were recorded.
  • the ⁇ -modification of cefuroximaxetil according to the invention can also be prepared by suspending the ⁇ -modification or a 1: 1 mixture of the ⁇ -modification and the amorphous form in water and at room temperature for a period of several hours , Preferably several days, preferably at room temperature or slightly elevated temperature, for example at 40 0 C.
  • one aspect of the invention also relates to a crystalline modification of cefuroxime axetil obtainable by the above-mentioned methods.
  • FIG. 1 An X-ray diffractogram of the novel crystalline modification of cefuroxime axetil ( ⁇ -modification) is shown in FIG.
  • the modification according to the invention is characterized in particular by an X-ray diffraction spectrum comprising one or more reflections selected from 8.3, 10.4, 13.0, 16.4, and 25.5 ( ⁇ 2 ⁇ ⁇ 0.2).
  • a corresponding X-ray diffractogram additionally has the following x-ray reflections (° 2 ⁇ ⁇ 0.2): 7.3, 14.5, 18.3, 21, 1, 21, 8 and / or 29.0.
  • FIG. 1 An FT Raman spectrum of the novel crystalline modification of cefuroxime axetil ( ⁇ -modification) is shown in FIG.
  • the modification according to the invention is in particular characterized by an FT Raman spectrum comprising one or more peaks selected from 1676, 1646, 1629 and 1593 ( ⁇ 3 cm -1 ), Preferably a corresponding FT Raman spectrum additionally has the following peaks: 2948, 1781, 1485 , 1398, 1076, 881 and / or 767 ( ⁇ 3 cm 1 ).
  • the specific physical properties of the modification may be of interest during processing and storage (thermodynamic stability, shape, color, density, bulk density, melting point, solubility properties, hygroscopicity, tack, hardness, deformability, etc.).
  • the crystalline modification may also have improved chemical properties. For example, it is known that a lower hygroscopy to a improved chemical stability and longer shelf life of chemical compounds can result.
  • pellets which can be prepared by the process according to the invention or contain the inventive crystalline modification of cefuroximaxetil, an almost complete drug release after as little as 20 to 30 minutes, largely independent of modification and particle size of the cefuroxime axetil, which was used to prepare the pellets ,
  • the rapid release of the drug is also maintained when the pellets are coated and the release after dissolution of the coating is measured.
  • the inventive crystalline modification of cefuroximaxetil is storage stable. After storage at elevated temperature, no significant change in the composition can be observed, neither in chemical terms (decomposition products) nor in physical terms (solubility, X-ray diffractogram). The content of the comparatively easily formed ⁇ 3 -Abbau.s is even after storage for 2 months at 40 0 C at 75% rel. Humidity still below 1, 0 wt .-%, which indicates excellent stability of the modification according to the invention.
  • the stability of the modification is a very important aspect of the polymorphism. Namely, by using the stable modification in the drug, it can be ensured that no polymorphic conversion takes place during storage in the formulation. This is of particular importance in that otherwise due to a conversion from a less stable Modification in a more stable modification can change the properties of the drug.
  • cefuroximaxetil The rate of release of cefuroximaxetil was determined according to the method described in the Guidance for Industry, Waiver of ln vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Pages 1-3 / 7, publ. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP ".
  • a release apparatus with blade stirrer according to US Pharmacopeia was used and the release at a temperature of 37 ° C and a rotational speed of 150 min "1 in 1000 ml of artificial intestinal juice (sodium phosphate buffer, pH 6.8) and 0.3% SDS or in 1000 ml of artificial gastric juice (pH 1, 2) and 0.5% Tween 80 as the release medium in the time indicated in the examples, each released at a time Amount of the active ingredient was determined by HPLC. The detection was carried out with the aid of a UV detector at 282 nm. The mean value over 6 measurements was formed.
  • the release was determined both in artificial gastric juice + Tween, and in artificial intestinal juice + SDS with about 253 mg unpainted pellets (total content of cefuroximaxetil about 150 mg, equivalent equivalent amount of 125 mg cefuroxime, dose unit for children).
  • Example 2 The pellets from Example 1 were coated with a film of the following composition:
  • Solids content 12.58% by weight
  • the coating was carried out by aqueous coating in the fluidized bed at a production temperature of 30 ° C.
  • Example 8 The pellets from Example 8 were coated with a film of the following composition:
  • Solids content 15% by weight
  • the coating was carried out in the fluidized bed at a production temperature of 30 ° C in an amount such that the coating constituted 15% by weight of the coated pellets (15% w / w).
  • the crystalline modification of cefuroximaxetil according to the invention was characterized by X-ray diffractometry.
  • XRPD X-ray powder diffractogram
  • cefuroximaxetil is characterized by one or more of the following X-ray reflections (° 2 ⁇ ⁇ 0.2) which are measured at a powder absorption at room temperature and Cu K ⁇ radiation: 8.3, 10.4, 13.0, and 25.5.
  • a corresponding X-ray diffractogram additionally has the following X-ray reflections (° 2 ⁇ ⁇ 0.2): 7.3, 14.5, 18.3, 21, 1, 21, 8 and 29.0.
  • the X-ray diffractograms were recorded as powder images with a STOE Stadi P powder diffractometer.
  • the instrument was equipped with a curved germanium monochromator and a linear position-selective detector. The samples were prepared as flat samples.
  • the diffraction reflections were measured in an angle range of 2 ° to 50 °.
  • the step size was 0.05 °. The measurement was carried out at 23 ⁇ 1 ° C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan. Ferner betrifft die Erfindung Pellets, eine multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsforrn und eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil.

Description

Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Cefuroximaxetil enthält und eine verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aus Darreichungsformen gewährleistet. Ferner betrifft die Erfindung eine stabile kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil.
Cefuroximaxetil (ATC-Code J01DA45) ist ein Breitbandantibiotikum der Klasse der Cephalosporine, welches üblicherweise oral verabreicht wird. Eine Verabreichung von Cefuroximaxetil ist indiziert bei Infektionen der Atemwege, des Urogenitaltraktes und bei Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich. Bei Infektionen der Weichteilgewebe und bei Infektionen der Knochen und Gelenke kann ebenfalls eine Anwendung erfolgen (vgl. LJ. Scott et al., Drugs 2001 , 61 , 1455-1500).
Cefuroximaxetil ist der 1 -Acetoxyethylester von Cefuroxim, d.h. von (6R,7R)-3-carba- moyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carbon- säure (vgl. US 3,974,153 und US 4,267,320; ATC-Code J01 DA06). Soweit für die pharmazeutische Anwendung zugelassen, handelt es sich bei Cefuroximaxetil üblicherweise um ein Gemisch zweier Diastereomere. Im Stand der Technik sind Verfahren zur Isolation der einzelnen Diastereomere beschrieben (vgl. DE-OS-27 06 413 und US 5,063,224).
Im Sinne der Beschreibung handelt es sich bei Cefuroximaxetil bevorzugt um das pharmazeutisch verwendbare Gemisch der Diastereomere, wie es beispielsweise in USP 23, Seiten 315/316 definiert ist. Dabei liegen die beiden Diastereomere in einem Verhältnis von etwa 1 :1 vor. Gemäß USP 23 wird eine Probe des Gemisches der Diastereomere chromatographiert. Dem A-Isomer entspricht dann ein Peak rA, dem B-Isomer ein Peak rB. Das Verhältnis der Diastereomere wird dann gemäß USP 23, Seite 315, rechte Spalte, bestimmt nach der Formel rA/(rA+rB). Dieses Verhältnis muss zwischen 0,48 und 0,55 liegen. Die Herstellung von Darreichungsformen, welche zur Verabreichung von Cefuroxim- axeti! geeignet sind, ist mit verschiedenen Problemen behaftet. Einerseits sind diese Probleme auf die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs zurückzuführen, insbesondere auf seinen bitteren Geschmack und seine vergleichsweise schlechte Löslichkeit, welche in wässrigem Medium weitgehend vom pH-Wert unabhängig ist. Andererseits spielen aber auch die physikalischen Eigenschaften üblicher fester Arzneiformen eine wichtige Rolle, insbesondere ihre Zerfallsgeschwindigkeit unter physiologischen Bedingungen.
Ein wesentliches Problem, welches unmittelbar auf die Eigenschaften des Wirkstoffs als solchen zurückzuführen ist, ist die nur geringe Löslichkeit von Cefuroximaxetil in wässrigem Medium. Dabei ist es besonders ungünstig, dass diese geringe Löslichkeit nicht nur im Magensaft, sondern auch bei pH-Werten gegeben ist, welche den physiologischen pH-Werten des Dünndarmmilieus entsprechen. Grundsätzlich sollte Cefuroximaxetil gerade im Dünndarm möglichst schnell zur Verfügung stehen, da seine Resorption hauptsächlich dort stattfindet.
Die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil ist u.a. eine Funktion seiner Löslichkeit. USP 23 beschreibt auf Seite 316 einen Test für die Bestimmung der Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil. Hierzu wird die Löslichkeit des Wirkstoffes aus einer standardisierten Tablettenformulierung in Methanol bestimmt. Zugelassen sind solche Produkte, bei denen in 15 Minuten mindestens 60% des Wirkstoffs und innerhalb von 45 Minuten mindestens 75% des Wirkstoffs aufgelöst sind.
Es sind verschiedene feste Modifikationen von Cefuroximaxetil im Stand der Technik bekannt, welche sich u.a. durch eine unterschiedliche Löslichkeit auszeichnen.
Für die Herstellung oraler Darreichungsformen wird üblicherweise die amorphe Form von Cefuroximaxetil eingesetzt (vgl. DE-OS 34 27 828, EP-A 107 276 und US 4,562,181 ). Die Verwendung der amorphen Form bereitet jedoch Schwierigkeiten. So ist es bekannt, dass amorphes Cefuroximaxetil bei 37°C auf der äußeren Oberfläche der Partikel eine schlecht lösliche Gelschicht ausbildet, wenn es mit Wasser in Berührung kommt, was die Wirkstofffreisetzung erheblich verlangsamt. Neben der amorphen Form von Cefuroximaxetil sind verschiedene kristalline Modifikationen von Cefuroximaxetii bekannt. Es wurde berichtet, dass diese kristallinen Modifikationen weniger zur Gelierung als die amorphe Form neigen. Im Vergleich zur amorphen Form weisen die bisher bekannten kristallinen Modifikationen jedoch eine geringere Löslichkeit und damit auch eine verminderte Bioverfügbarkeit auf.
So offenbart GB-A-15 71 683 eine Modifikation, welche im folgenden als "α-Modifi- kation" bezeichnet wird. Ein IR-Spektrum wird in GB-A-21 45 409 offenbart. Die α- Modifikation zeigt keine ausreichende Bioverfügbarkeit für die Anwendung als Arzneimittel; sie erreicht im Test gemäß USP 23 bei weitem nicht die vorgeschriebene Mindestlöslichkeit. EP-A-757 991 offenbart eine Modifikation, welche im folgenden als "ß-Modifikation" bezeichnet wird. Die Löslichkeit des Wirkstoffs bestimmt nach dem Standardverfahren gemäß USP 23, Seite 316 erreicht jedoch nach 45 Minuten nur etwas mehr als 40%. EP-A-937 727 offenbart eine Modifikation, welche im folgenden als "γ-M°difikation" bezeichnet wird. Gemäß der Offenbarung der Druckschrift werden nach 45 Minuten 73,0% des Wirkstoffs gelöst (bestimmt nach dem Standardverfahren gemäß USP 23, Seite 316). Ferner offenbart EP-A-937 727 ein Hemihydrat, welches etwa zu 95% aus dem R-Isomer besteht.
Neben seiner geringen Löslichkeit spielt auch der bittere Geschmack von Cefuroximaxetil bei der Formulierung oraler Darreichungsformen eine Rolle.
So wird Cefuroximaxetil üblicherweise in Form von Filmtabletten vermarktet (Elobact® und Zinnat®), welche gemäß Herstellerangaben wegen des bitteren Geschmacks von Cefuroximaxetil nicht zerdrückt oder zerkaut werden sollen. Für Kinder unter 5 Jahren werden deshalb andere Darreichungsformen empfohlen. Beispielsweise wird Cefuroximaxetil auch als Trockensaft vermarktet, wobei der Wirkstoff als trockenes Granulat bereitgestellt wird. Kurz vor der ersten Einnahme wird daraus durch Zugabe von Wasser eine Suspension hergestellt, welche im Kühlschrank (+2°C bis +8°C) 10 Tage haltbar ist. Die gegenwärtig vermarkteten Trockensäfte enthalten ein Granulat aus amorphem Cefuroximaxetil, welches mit Stearinsäure beschichtet ist, um den bitteren Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren (vgl. DE-OS-38 16 464). Wegen ihres trotz der Beschichtung immer noch unangenehmen, bitteren Geschmacks stößt diese Formulierung jedoch bei Kindern nicht immer auf uneingeschränkte Akzeptanz. Der Geschmack verschlechtert sich sogar noch während der Lagerung der Suspension, da die Beschichtung im Laufe der Zeit aufweicht. Darüber hinaus ist die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil aus dieser Darreichungsform um ca. 30% geringer als bei vergleichbaren Arzneiformen mit unbeschichteten Partikeln.
Neben diesen wirkstoffbedingten Schwierigkeiten treten mitunter auch Probleme auf, welche nicht nur durch den Wirkstoff, sondern auch durch die Darreichungsform bedingt sind.
So ist es selbst bei Verwendung des vergleichsweise gut löslichen, amorphen Cefuroximaxetils zur Gewährleistung einer hinreichenden Bioverfügbarkeit erforderlich, dass die Darreichungsform, z.B. eine beschichtete Filmtablette, bei Berührung mit dem Darmsaft quasi spontan zerfällt, so dass die darin enthaltenen Wirkstoffpartikel dispergieren können und den Wirkstoff schnell freisetzen, ohne dass es dabei zu einer nennenswerten Gelierung kommt. Zu diesem Zweck werden üblicherweise Partikel mit geringem Durchmesser und großer spezifischer Oberfläche zur Herstellung der Filmtabletten verwendet.
Die grundsätzlich angestrebte zweimal tägliche Verabreichung von Cefuroximaxetil macht eine vergleichsweise hohe Wirkstoffbeladung der Darreichungsformen notwendig. Bekanntermaßen gelingt eine hohe Wirkstoffbeladung insbesondere mit Extrusionspellets, welche außerdem die gewünschte glatte, vorzugsweise sphärische Form aufweisen. Nachteilig bei diesen Darreichungsformen ist jedoch, dass sie meist eine sehr kompakte Struktur haben, wofür vor allem Hilfsstoffe wie mikrokristalline Cellulose (MCC) verantwortlich sind. Infolge ihrer kompakten Struktur zerfallen diese Darreichungsformen in wässrigem Medium nicht oder allenfalls nur sehr langsam, was zu einer unerwünschten, stark retardierten Freisetzung von Cefuroximaxetil führen kann.
Infolgedessen ist es möglich, dass eine Freisetzung in beträchtlichem Ausmaß erst im unteren Darmabschnitt stattfindet, was eine ausreichende Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verhindert. Diese geringe Auflösungsgeschwindigkeit der Darreichungsform und die damit einhergehende verzögerte Freisetzung des Cefuroximaxetiis wird insbesondere beim Einsatz der bekannten Sphäronisierungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose beobachtet, die zwar zu Pellets in der gewünschten Form und einer engen Teilchengrößenverteilung führen, aber eine retardierte Freisetzung des Wirkstoffes verursachen. Insbesondere wird dies bei Extrusionspellets, welche mit Hilfe der genannten Sphäronisierungsmittel hergestellt wurden, nach Auflösung eines vorhandenen Überzugs beobachtet, welcher Speichel resistent und/oder Magensaft resistent sein kann und auch zur Geschmacksneutralisation dient. Nach der pH-abhängigen Auflösung des Überzugs im Dünndarmmilieu zerfallen derartige Pellets nur sehr langsam, selbst bei Anwesenheit von Sprengmitteln und Tensiden, wodurch die Freisetzung des Cefuroximaxetiis verzögert und die Bioverfügbarkeit eingeschränkt wird.
Neben der ohnehin vergleichsweise nur schlechten Zerfallseigenschaften solcher Pellets kommt bei Cefuroximaxetil erschwerend hinzu, dass bei Verwendung der amorphen Form des Wirkstoffs die Freisetzung durch die Gelierung erschwert wird und bei Verwendung der bekannten kristallinen Modifikationen die Freisetzung infolge der geringeren Löslichkeit herabgesetzt wird. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus solchen Pellets ist nicht zufriedenstellend; es sind beispielsweise Pellets bekannt, welche den Wirkstoff nach 60 min zu lediglich 20-30% freisetzen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche Cefuroximaxetil enthält und Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweist. Die pharmazeutische Zusammensetzung sollte sich gut zu pharmazeutischen Darreichungsformen, insbesondere zu Extrusionspellets, verarbeiten lassen. Ferner sollte die Freisetzung von Cefuroximaxetil aus den Darreichungsformen in einem wässrigen Medium mit einem pH-Wert entsprechend den physiologischen pH-Werten des Dünndarms möglichst schnell erfolgen, um eine hohe Bioverfügbarkeit innerhalb des sogenannten Resorptionsfensters zu gewährleisten. Es wurde überraschend gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann durch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan und, vorzugsweise κ-Carrageenan.
Carrageenane sind sulfatisierte Polysaccharide, die als Strukturkomponenten in den Zellwänden bestimmter Rotalgen-Gattungen vorkommen. κ-Carrageenan kann beispielsweise aus Kappaphycus alverezii, Chondrus crispus und Sarcothalia crispata gewonnen werden.
κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan sind Polysaccharide, die sich insbesondere in Anzahl und Position von Sulfatestergruppen unterscheiden. Wenn nicht anderweitig spezifiziert, bedeutet der Begriff "Carrageenan" im Sinne der Beschreibung zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan.
Chemisch lässt sich eine Leitstruktur von /c-Carrageenan bevorzugt auch bezeichnen mit "-(1 →3)-ß-D-galactopyranose-4-sulfat-(1 →4)-3,6-anhydro-α-D-galactopyranose- (1— >3)-", die Leitstruktur von ι-Carrageenan mit "-(1—>3)-ß-D-galactopyranose-4- sulfat-(1— >4)-3,6-anhydro-α-D-galactopyranose-2-sulfat-(1→3)-" und die Leitstruktur von λ-Carrageenan mit "-(1→3)-ß-D-galactopyranose-2-sulfat-(1— >4)-α-D- galactopyranose-2,6-disulfat-(1→3)-".
Im Sinne der Beschreibung umfasst κ-Carrageenan bevorzugt sulfatisierte Polygalak- tosid-Substrukturen, welche sich von D-Galaktose und 3,6-anhydro-D-Galaktose ableiten. Beispiele solcher Substrukturen sind:
Figure imgf000008_0001
Im Stand der Technik sind noch weitere Carrageenane bekannt, beispielsweise α-Carrageenan, ß-Carrageenan, γ-Carrageenan und ε-Carrageenan.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Carrageenan, das durchschnittlich pro Pyranoseeinheit weniger als 1 ,5 Sulfatäquivalente, bevorzugter weniger als 1 ,0 Sulfatäquivalente und insbesondere 0,6 ± 0,1 Sulfatäquivalente aufweist.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung κ-Carrageenan, bevorzugt als Natrium-, Kalium oder Calciumsalz. κ-Carrageenan bzw. seine Salze sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter der Bezeichnung Gelcarin®.
Hinsichtlich weiterer Einzelheiten zu κ-Carrageenan und zur Spezifikaton der Carrageenane kann beispielsweise verwiesen werden auf T.H.M. Snoeren, Kappa- carrageenan: A study on its physico-chemical properties, sol-gel transition and interaction with milk proteins (N.I.Z.O.-verslagen), H. Veenman and Zonen B.V (1976); Uno Y, Omoto T, Goto Y, Asai I1 Nakamura M, Maitani T (2001 ), Molecυlar weight distribution of carrageenans studies by a combined gel permeation/ inductively coupled plasma (GPC/ICP) method, Food Additives and Contaminants 18: 763-772; und JECFA (1998), Compendium of Food Additive Specifications Addendum 6, pp 29-33. FAO, Rome.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält sie wenigstens 5,5 Gew.-%, bevorzugter wenigstens 6,0 Gew.-%, noch bevorzugter wenigstens 6,5 Gew.-%, am bevorzugtesten wenigstens 7,0 Gew.-% und insbesondere wenigstens 7,5 Gew.-% Carrageenan, vorzugsweise κ-Carragee- nan. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 7,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-% Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis von Cefuroximaxetil zu Carrageenan im Bereich von 0,5:1 bis 5,0:1 , bevorzugter 1 ,0:1 bis 4,0:1 , noch bevorzugter 1 ,5:1 bis 3,5:1 , am bevorzugtesten 2,0:1 bis 3,0:1 und insbesondere 2,2:1 bis 2,6:1. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung Tricalciumphosphat und/oder wenigstens einen Sucroseester. in einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowohl Tricalciumphosphat als auch zumindest einen Sucroseester.
Bevorzugte Sucroseester weisen einen Hydrophilie-Lipohilie-Balance (HLB) Wert von 10 bis 17, bevorzugter 11 bis 16, insbesondere 13 bis 15 auf.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Sucroseester in einer Menge von 1 ,0 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 8,0 Gew.-% und insbesondere 4,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei dem Sucroseester um Sucrose Stearat, Sucrose Palmitat, Sucrose Laurat, Sucrose Behenat, Sucrose Oleat, Sucrose Erucat oder deren Mischungen. Besonders bevorzugt handelt es sich um Sucrose Palmitat, welches einen HLB von ca. 15 aufweist und beispielsweise unter der Typenbezeichnung "S-1570" bei der Firma Mitsubishi kommerziell erhältlich ist.
Enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung Tricalciumphosphat und Carrageenan, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan bevorzugt 1 :1 bis 1 :10, insbesondere 1 :2 bis 1 :6.
Als Tricalciumphosphat wird bevorzugt ein fein verteiltes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße < 50 μm eingesetzt.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung übliche Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidationsmittel, Farbstoffe oder Konservierungsstoffe. Derartige Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2 Bde., Editio Cantor, Aulendorff, 2002; D.E. Bugay, Pharmaceutical Excipients (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, V. 94) (Hardcover), CRC, 1998. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine mikrokristalline Cellulose oder andere Sphäronisierungshilfsstoffe, wie z.B. niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Pulvercellulose, Natrium Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, sofern sie noch nicht als Darreichungsform mit einem Überzug versehen wurde.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zu einer multipartikulären, pharmazeutischen Darreichungsform weiterverarbeitet werden, vorzugsweise in Form von Extrusionspellets, welche das Cefuroximaxetil bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten bevorzugt mindestens zu 85% freisetzen, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat.
Die Auflösungsgeschwindigkeit und damit praktisch nicht retardierte Freisetzung des Wirkstoffes wird bevorzugt bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1-3 / 7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)1 August 2000, BP".
Eine derart hohe Auflösungsgeschwindigkeit wird mit Hilfe der im Stand der Technik bekannten, unter Einsatz von mikrokristalliner Cellulose hergestellten, Extrusionspellets selbst dann nicht erreicht, wenn man diese Magensaft resistent und/oder geschmacksneutral ausrüstet. Nach Auflösen des Filmüberzugs zeigen solche Darreichungsformen nämlich weiterhin einen verzögerten Zerfall, wodurch die Freisetzung im Dünndarm - wie bei entsprechenden, nicht überzogenen Pellets - verzögert und dadurch deren Bioverfügbarkeit beeinträchtigt ist.
Es ist daher umso erstaunlicher, dass die Darreichungsformen, welche aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellt werden, selbst wenn sie mit einem Magensaft resistenten Überzug, z.B. zur Geschmackneutralisierung ausgerüstet sind, bei einem physiologischen pH-Wert des Dünndarms von 6 bis 7, nach Auflösung eines solchen Überzuges, eine rasche Auflösung zeigen und damit innerhalb von 30 Minuten zu einer Freisetzung von bevorzugt wenigstens 85% Cefuraxirnaxeti! führen. Besonders bevorzugt wird eine Freisetzung von wenigstens 85% bereits innerhalb von 15 Minuten erreicht {rapid release).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann daher insbesondere zur Herstellung von Extrudaten verwendet werden, welche dann durch Sphäronisierung in gerundete Pellets überführt werden können. Daher sind multipartikuläre, durch Extrusion erhaltene Darreichungsformen, die Cefuroximaxetil, Carrageenan, ggf. Tricalcium- phosphat und ggf. zumindest einen Sucroseester enthalten, wegen der möglichen, hohen Wirkstoffbeladung, den geringeren Anforderungen an Geschmacksneutrali- sierung und der raschen Auflösungsgeschwindigkeit bei einem pH-Wert von 6 bis 7 besonders zur Verabreichung von Cefuroximaxetil geeignet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte
(a) Mischen von
- Cefuroximaxetil, vorzugsweise eines Gemisches aus amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil, bevorzugt der α-Modifikation, zumindest einem Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan, und
- ggf. weiteren Inhaltsstoffen, vorzugsweise Tricalciumphosphat und/oder zumindest einem Sucroseester;
(b) Granulieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung;
(c) Extrudieren des in Schritt (b) erhaltenen Granulats, und vorzugsweise anschließendes Zerteilen des so erhaltenen Extrudats;
(d) ggf. Sphäronisieren des in Schritt (c) erhaltenen Extrudats, und vorzugsweise anschließendes Klassieren der so erhaltenen Pellets; und
(e) ggf. Überziehen der in Schritt (d) erhaltenen Pellets mit einem Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug. Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie z.B. bevorzugte Mengenverhältnisse der eingesetzten Komponenten, sind vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.
Die Schritte (d) und (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind optional. Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren alle Schritte (a) bis (e), so dass durch das Verfahren beschichtete Extrusionspellets erhalten werden. Diese Pellets können mit den üblichen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzügen versehen sein. Cefuroximaxetil, welches eine weitgehend vom pH-Wert unabhängige Löslichkeit von ca. 0,5 mg/ml aufweist, wird vorzugsweise mit Magensaft resistenten Überzügen geschützt. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Pellets jedoch nicht mit einem Lipid oder einer Mischung mehrerer Lipide überzogen, welche in Wasser unlöslich sind, jedoch bei Kontakt mit der gastrointestinalen Flüssigkeit in Lösung gehen. Demnach sind die erfindungsgemäßen Pellets bevorzugt z.B. nicht mit Stearinsäure beschichtet.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die Komponenten gleichzeitig oder nacheinander der Mischung zugesetzt werden können. Ebenfalls kann die Mischung in einem bekannten Mischer oder Granulierer erfolgen, so dass gegebenenfalls die Mischung, die Granulierung und Extrusion gleichzeitig erfolgen können.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt Schritt (b) als Feuchtgranulierung. Die Feuchtgranulierung kann vorzugsweise mit Wasser oder wässrigem Lösungsmittel erfolgen.
Die Sphäronisierung, Extrusion und das Überziehen können jeweils in den dem Fachmann bekannten Apparaturen erfolgen. Für das Überziehen kann vorzugsweise eine Wirbelschicht-Apparatur eingesetzt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt eine Kombination aus amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil eingesetzt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem kristallinen Cefuroximaxetil um die α-Modifikation. Dabei liegt das relative Gewichtsverhältnis von Cefuroximaxetil in amorpher Form zu Cefuroximaxetil in kristalliner Form bevorzugt im Bereich von 10:90 bis 90:10, bevorzugter 20:80 bis 80:20, noch bevorzugter 30:70 bis 70:30 und am bevorzugtesten 40:60 bis 60:40. Insbesondere bevorzugt beträgt das relative Gewichtsverhältnis 50:50. Die Aspekt der Erfindung betrifft eine solche Mischung umfassend amorphes Cefuroximaxetil und Cefuroximaxetil in der α-Modifikation, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten relativen Gewichtsverhältnisse.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Pellets zeichnen sich durch hervorragende Zerfallseigenschaften in wässrigem Medium aus. Darüber hinaus ermöglichen sie eine vergleichsweise hohe Wirkstoffbeladung. Die Freisetzung und damit einhergehend auch die Bioverfügbarkeit von Cefuroximaxetil aus Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäßen Pellets enthalten, ist im Vergleich zu den Darreichungsformen des Standes der Technik deutlich verbessert. So kann bevorzugt eine Freisetzung von wenigstens 85% nach bereits 30 Minuten erreicht werden, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat.
Demzufolge betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Cefuroximaxetil, welche das Cefuroximaxetil unter physiologischen Bedingungen bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in einer Menge von wenigstens 75%, vorzugsweise wenigstens 85%, freisetzt, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat. Vorzugsweise ist die Darreichungsform multipartikulär. Die Bestimmung der Freisetzung erfolgt dabei bevorzugt wie im Zusammenhang mit den Beispielen beschrieben.
Ferner betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise vorstehend beschriebene Pellets.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Darreichungsform, wie z.B. bevorzugte Mengenverhältnisse der eingesetzten Komponenten, sind vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. den erfindungsgemäßen Pellets beschrieben.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist bevorzugt zur oralen Verabreichung bestimmt. Sie ist bevorzugt multipartikulär. Bevorzugt umfasst sie Granulate, Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, Mikrogranulate oder Mikropellets. Besonders bevorzugt liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form von Extrusionspellets, vorzugsweise in sphärischer Form, vor. Diese können ggf. in Gelatinekapseln gefüllt werden.
Die Partikel der erfindungsgemäßen multipartikulären Darreichungsform weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser (Größe) < 1000 μm, bevorzugter < 900 μm, noch bevorzugter < 800 μm, am bevorzugtesten < 700 μm und insbesondere zwischen 250 und 700 μm auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als Tablette, insbesondere als Filmtablette vor. Dabei sind die Tabletten besonders bevorzugt durch Tablettierung der erfindungsgemäßen Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, unter Zusatz der üblichen Tablettierungshilfsstoffe erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform weist sie einen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug auf. Vorzugsweise wird vor dem Aufbringen dieses Überzugs zusätzlich ein Schutzüberzug aufgebracht, welcher den Kern isoliert.
Diese Überzüge werden je nach Art und Funktion des Überzuges bevorzugt in einer Menge von 1 ,0 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsformen, aufgetragen.
Als Materialien für einen Magensaft resistenten Überzug eignen sich vorzugsweise Methacrylsäure/Alkylmethacrylat-Copolymere, vorzugsweise Copolymerisate von Methacrylsäure/Methylmethacrylat mit einem molaren Verhältnis der Monomeren von 1 :1 bis 1 :2, wie Eudragit L®, Eudragit S® oder Eudragit L30D-55®, oder Ethylmeth- acrylat, die sich bei einem pH-Wert von > pH 6 schnell auflösen. Weiterhin können als Magensaft resistente Überzüge solche auf Basis von Cellulosen, die dem Fachmann bekannt sind, aufgetragen werden. Die Auftragung der Überzüge kann mit entsprechenden Lösungen oder Dispersionen in organischem oder wässrigem Medium erfolgen, wobei ein wässriges Medium bevorzugt ist. Als Speichel resistente Überzüge eignen sich Überzüge auf Basis von Eudragit E, Eudragit EPO.
Dem Fachmann ist es bekannt, dass den bekannten Überzugsmaterialien übliche Weichmacher, Farbstoffe, Gleitmittel, wie Talkum und/oder Magnesiumstearat, zugesetzt werden sollen bzw. können.
Erfindungsgemäß wird unter „Magensaft" sowohl die natürliche Komposition des Magensafts als auch die dem Fachmann bekannten künstlichen Magensaft ähnlichen Zubereitungen (pH 1 ,2 bis 2,0) verstanden. Ebenso werden unter „Freisetzung in Dünndarm" sowohl die Freisetzung im natürlichen Dünndarmsaft als auch die Freisetzung in Dünndarmsaft ähnlichen Zubereitungen bei pH-Werten von 6 bis 7, vorzugsweise pH 6,4 bis 6,8 verstanden.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweisen und das Cefuroximaxetil bevorzugt innerhalb von 30 Minuten zu mindestens 85% freigesetzt wird, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat. Die pH-abhängige Auflösungsdauer eines solchen Überzugs kann durch einfache Vorversuche in entsprechenden Standardpufferlösungen bestimmt werden.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist bevorzugt an eine einmal oder zweimal tägliche Verabreichung an einen Erwachsenen oder einen pädiatrischen Patienten angepasst. Bei Erwachsenen liegt die tägliche Dosis üblicherweise im Bereich von 250 bis 1000 mg pro Tag, bei Kindern abhängig von Alter und Gewicht, üblicherweise im Bereich von 80 bis 500 mg pro Tag. Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße Darreichungsform pro Dosiseinheit eine Äquivalentmenge bezogen auf 125, 250 oder 500 mg Cefuroxim.
Im Vergleich zu den Darreichungsformen des Standes der Technik weist die erfindungsgemäße Darreichungsform ein verbessertes Freisetzungsprofil von Cefuroximaxetil auf. In einer bevorzugten Ausführungsform setzt die erfindungsgemäße Darreichungsform Cefuroximaxetil, nachdem sich zunächst ein gegebenenfalls vorhandener Überzug aufgelöst hat, bei einem pH-Wert von 8 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in einer Menge von wenigstens 75%, bevorzugt wenigstens 80%, bevorzugter wenigstens 85%, am bevorzugtesten wenigstens 90% und insbesondere wenigstens 95% frei, bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate- Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1-3 / 7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".
In einer besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Darreichungsform liegt die multipartikuläre Darreichungsform in Form von sphärischen Extrusionspellets vor. Diese können vorzugsweise als Einmaldosis gemäß einem Darreichungssystem umfassend einen Trinkhalm mit vorzugsweise beweglicher Sperrvorrichtung, wie sie in WO 03/079957, WO 2004/000202, WO2004/000264 beschrieben ist, vorliegen. Die Sperrvorrichtung ist vorzugsweise ein Pfropfen, dessen Querschnitt vorzugsweise dem Querschnitt des Trinkhalms angepasst ist. Der Pfropfen kann zwischen zwei Anschlägen bewegbar sein. Durch die Anschläge wird der Trinkhalm verengt, wobei die Verengungen so ausgelegt sind, dass der Pfropfen, nicht jedoch die multipartikuläre Darreichungsform dadurch zurückgehalten werden. Bevorzugt erfolgt eine Verabreichung an den Patienten mit einer Transportflüssigkeit. Die Beschreibungen der Darreichungssysteme in den genannten Veröffentlichungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der vorliegenden Offenbarung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Darreichungssystem umfassend eine erfindungsgemäße Darreichungsform, vorzugsweise als Einmaldosis, angeordnet in einem Trinkhalm mit wenigstens einer vorzugsweise beweglichen Sperrvorrichtung zur Verabreichung mit Hilfe einer Transportflüssigkeit an einen menschlichen Patienten. Als Transportflüssigkeiten eignen sich partikelfreie Getränke, vorzugsweise wässrige Flüssigkeiten, wie z. B. Wasser, Tee, Fruchtsäfte, Coca-Cola, Limonaden, wobei Transportfiüssigkeiten mit einem sauren pH-Wert bei Einsatz von Magensaft resistent ausgerüsteten, d.h. überzogenen, multipartikulären Darreichungsformen, wie z. B. Extrusionspellets, bevorzugt sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil ("δ-Modifikation").
Es wurde überraschend gefunden, dass im Zuge des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Pellets, vorzugsweise Extrusionspellets, aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine neue kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil entsteht. Dies konnte röntgendiffraktometrisch bestätigt werden.
Bei der Formulierung von amorphem Cefuroximaxetil, von kristallinem Cefuroximaxetil einer der bekannten kristallinen Modifikation oder von Mischungen der amorphen Form und einer bekannten kristallinen Modifikation, vorzugsweise der α- Modifikation, in Anwesenheit von Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, entsteht eine neue kristalline Modifikation. Praktisch vollständige Umwandlung der eingesetzten Formen/Modifikationen in die neue kristalline Modifikation kann beobachtet werden, wenn die amorphe Form von Cefuroximaxetil und kristallines Cefuroximaxetil der α-Modifikation im Gewichtsverhältnis 50:50 in Gegenwart von K- Carrageenan durch das erfindungsgemäße Verfahren zu Extrusionspellets formuliert werden.
Erfolgt die Granulierung als Feuchtgranulierung in wässrigem Medium, so sind vergleichsweise große Mengen an Wasser erforderlich, wobei die Anwesenheit der kristallinen α-Modifikation neben der amorphen Form die Handhabbarkeit der Zusammensetzung bei der Pelletherstellung vereinfacht.
Zur terminologischen Abgrenzung der neuen kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil von den bisher im Stand der Technik bekannten Modifikationen (α, ß, γ) wird die neue kristalline Modifikation nachfolgend auch als "δ-Modifikation" bezeichnet. Die neue kristalline Modifikation entsteht bevorzugt, wenn eine Mischung von amorphem Cefuroximaxetil und kristallinem Cefuroximaxetil, vorzugsweise der α- Modifikation, zusammen mit Carrageenan, vorzugsweise κ-Carrageenan, zu Peiiets, vorzugsweise zu Extrusionspellets, verarbeitet wird.
Es konnte durch Röntgend iffraktometrie nachgewiesen werden, dass im Zuge des Verfahrens die Beugungsreflexe, welche durch das kristalline Ausgangsmaterial, also z.B. durch die α-Modifikation verursacht werden, verschwinden und stattdessen neue Beugungsreflexe im Diffraktogramm auftreten, welche keiner der bisher bekannten kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil zugeordnet werden können. Dazu wurden Pulverdiffraktogramme der Ausgangsmischung (Schritt (a)), des Granulats (Schritt (b)), des Extrudats (Schritt (c)) und der Pellets (Schritt (d)) aufgenommen. Es konnte ebenfalls durch Vergleichsmessungen ausgeschlossen werden, dass die neu auftretenden Beugungsreflexe durch die übrigen Inhaltsstoffe verursacht werden, welche mitunter bei der Herstellung der Pellets eingesetzt werden können, wie z.B. Tricalciumphosphat und/oder Zuckerester. Es scheint daher, dass unter den Bedingungen der Pelletherstellung eine Phasenumwandlung der amorphen Form und/oder der kristallinen Modifikation stattfindet, aus der die neue erfindungsgemäße kristalline Modifikation hervorgeht. Die Partikelgröße des Ausgangsmaterials scheint dabei keine signifikante Rolle zu spielen.
Darüber hinaus wurde überraschend gefunden, dass sich die erfindungsgemäße δ-Modifikation von Cefuroximaxetil auch herstellen lässt, indem die α-Modifikation oder eine 1 :1 Mischung der α-Modifikation und der amorphen Form in Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur für eine Dauer von mehreren Stunden, vorzugsweise mehreren Tagen gerührt wird, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, z.B. bei 400C.
Ferner wurde überraschend gefunden, dass sich die erfindungsgemäße δ-Modifika- tion von Cefuroximaxetil auch durch Präzipitation aus einer Lösung der α-Modifikation in Aceton durch Zugabe von Wasser herstellen lässt. Dazu kann eine filtrierte Lösung der α-Modifikation in Aceton vorgelegt und die Präzipitation der δ-Modifika- tion durch langsame Zugabe von Wasser induziert werden. Die eingesetzte Menge an Wasser beträgt dabei vorzugsweise mindestens das Einfache, bevorzugter mindestens das Anderthalbfache und noch bevorzugter mindestens das Zweifache der eingesetzten Menge an Aceton.
Durch die vorstehend beschriebenen Verfahren ist es ohne weiteres möglich, die erfindungsgemäße δ-Modifikation von Cefuroximaxetil auch im Gramm- und Kilogramm-Maßstab in praktisch reiner Form herzustellen.
Demnach betrifft ein Aspekt der Erfindung auch eine kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil, welche nach den vorstehend genannten Verfahren erhältlich ist.
Ein Röntgendiffraktogramm der neuen kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil (δ-Modifikation) ist in Figur 1 dargestellt. Die erfindungsgemäße Modifikation ist insbesondere gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsspektrum umfassend einen oder mehrere Reflexe ausgewählt aus 8,3, 10,4, 13,0, 16,4, und 25,5 (°2Θ ± 0,2). Bevorzugt weist ein entsprechendes Röntgendiffraktogramm zusätzlich folgende Röntgenreflexe (°2Θ ± 0,2) auf: 7,3, 14,5, 18,3, 21 ,1 , 21 ,8 und/oder 29,0.
Ein FT-Ramanspektrum der neuen kristallinen Modifikation von Cefuroximaxetil (δ-Modifikation) ist in Figur 2 dargestellt. Die erfindungsgemäße Modifikation ist insbesondere gekennzeichnet durch ein FT-Ramanspektrum umfassend einen oder mehrere Peaks ausgewählt aus 1676, 1646, 1629 und 1593 (± 3 cm"1). Bevorzugt weist ein entsprechendes FT-Ramanspektrum zusätzlich folgende Peaks auf: 2948, 1781 , 1485, 1398, 1076, 881 und/oder 767 (± 3 cm 1).
Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil weist Vorteile gegenüber den bisher bekannten kristallinen Modifikationen von Cefuroximaxetil auf.
Einerseits können die speziellen physikalischen Eigenschaften der Modifikation bei der Verarbeitung und Lagerung von Interesse sein (thermodynamische Stabilität, Gestalt, Farbe, Dichte, Schüttdichte, Schmelzpunkt, Löslichkeitseigenschaften, Hygroskopie, Klebrigkeit, Härte, Deformierbarkeit, etc.). Andererseits kann die kristallinen Modifikation auch verbesserte chemische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise ist es bekannt, dass eine geringere Hygroskopie zu einer verbesserten chemischen Stabilität und längeren Haltbarkeit von chemischen Verbindungen führen kann.
Insbesondere weist sie die erfindungsgemäße Modifikation ein verbessertes Lösungs- bzw. Freisetzungsverhalten und somit eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs auf. So zeigen Pellets, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind bzw. die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil enthalten, eine fast vollständige Wirkstofffreisetzung nach bereits 20 bis 30 Minuten, und zwar weitgehend unabhängig von Modifikation und Partikelgröße des Cefuroximaxetils, welches zur Herstellung der Pellets eingesetzt wurde.
Die rasche Wirkstofffreisetzung bleibt auch erhalten, wenn die Pellets mit einem Überzug versehen werden und die Freisetzung nach Auflösung des Überzugs gemessen wird.
Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil ist lagerstabil. Nach Lagerung bei erhöhter Temperatur kann keine signifikante Veränderung der Zusammensetzung beobachtet werden, weder in chemischer Hinsicht (Zersetzungsprodukte), noch in physikalischer Hinsicht (Löslichkeit, Röntgendiffraktogramm). Der Gehalt des vergleichsweise leicht gebildeten Δ3-Abbauprodukts liegt auch nach Lagerung über 2 Monate bei 400C bei 75% rel. Luftfeuchtigkeit noch unterhalb von 1 ,0 Gew.-%, was auf eine ausgezeichnete Stabilität der erfindungsgemäßen Modifikation hindeutet.
Mit Hilfe binärer Mischungen der α-, ß-, γ- und δ-Modifikation in Wasser konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße δ-Modifikation unter diesen Bedingungen stabiler als die α-, ß- und die γ-Modifikaton ist.
Die Stabilität der Modifikation ist ein sehr wesentlicher Aspekt beim Polymorphismus. Durch die Verwendung der stabilen Modifikation im Arzneimittel kann nämlich sichergestellt werden, dass während einer Lagerung in der Formulierung keine polymoφhe Umwandlung stattfindet. Dies ist insofern von besonderer Bedeutung, als dass sich ansonsten infolge einer Umwandlung von einer weniger stabilen Modifikation in eine stabilere Modifikation die Eigenschaften des Arzneimittels ändern können.
Da mit der erfindungsgemäßen Modifikation bereits eine Modifikation bereitgestellt wird, welche stabiler als die bisher bekannten Modifikationen ist, kann eine Umwandlung in die bisher bekannten, weniger stabilen Modifikationen aus thermodyna- mischen Gründen ausgeschlossen werden.
Durch die Tatsache, dass für Cefuroximaxetil neben der amorphen Modifikation einschließlich der erfindungsgemäßen kristallinen δ-Modifikation bereits schon drei weitere kristalline Modifikationen bekannt sind (α-, ß- und γ-), gewinnt dieser Aspekt zusätzlich an Bedeutung. Cefuroximaxetil zeichnet sich nämlich offenbar durch eine ausgeprägte Tendenz zum Polymorphismus aus, was nicht bei jedem Arzneistoff der Fall ist. Infolge der vergleichsweise großen Zahl metastabiler Modifikationen wird aber eine polymorphe Umwandlung während der Lagerung grundsätzlich wahrscheinlicher. In solchen Fällen besteht daher ein besonderer Bedarf daran, die nach Möglichkeit stabilste polymorphe Modifikation bereitzustellen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen:
Die Freisetzungsrate von Cefuroximaxetil wurde bestimmt gemäß der Methode beschrieben im „Guidance for Industry, Waiver of ln Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms based on a Biopharmaceutics Classification System., Seiten 1-3 / 7, Herausgeber U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000, BP".
Dazu wurde eine Freisetzungsapparatur mit Blattrührer gemäß U.S. Pharmacopeia eingesetzt und die Freisetzung bei einer Temperatur von 37°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 150 min"1 in 1000 ml künstlichem Darmsaft (Natriumphosphatpuffer, pH 6,8) und 0,3% SDS bzw. in 1000 ml künstlichem Magensaft (pH 1 ,2) und 0,5% Tween 80 als Freisetzungsmedium in der in den Beispielen angegebenen Zeit gemessen. Die jeweils zu einem Zeitpunkt freigesetzte Menge des Wirkstoffes wurde durch HPLC bestimmt. Die Detektion erfolgte mit Hilfe eines UV-Detektors bei 282 nm. Es wurde der Mittelwert über 6 Messungen gebildet.
Beispiel 1 :
Es wurden Extrusionspellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000023_0001
Dazu wurden alle Inhaltsstoffe in einem Mischer der Fa. Diosna gemischt und in diesem Mischer feuchtgranuliert. Die feuchten Granulate wurden in einem Nica- Extruder E142 mit einer 0,5 x 0,5 mm Matrize extrudiert. Die erhaltenen Extrudate wurden in einem A//ca-Spheronizer S450 sphäronisiert. Die so erhaltenen Pellets wurden in der Wirbelschicht bei 500C getrocknet und anschließend klassiert. Bei der Bestimmung der Freisetzung des Cefuroximaxetils wurden unbeschichtete Pellets mit einem Partikeldurchmesser von 250-710 μm eingesetzt.
Die Bestimmung der Freisetzung erfolgte sowohl in künstlichem Magensaft + Tween, als auch in künstlichem Darmsaft + SDS mit jeweils ca. 253 mg unlackierten Pellets (Gesamtgehalt an Cefuroximaxetil ca. 150 mg, entspricht Äquivalentmenge von 125 mg Cefuroxim, Dosiseinheit für Kinder).
Im Falle der Verwendung von künstlichem Magensaft wurde die Messung nach Lagerung der Pellets über 2 Monate bei 400C wiederholt:
a) Künstlicher Magensaft + Tween 80:
Figure imgf000023_0002
b) Künstlicher Darmsaft + SDS:
Figure imgf000024_0001
Wie die vorstehenden Daten belegen, werden die hervorragenden Freisetzungsraten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sowohl in künstlichem Magensaft, als auch in künstlichem Darmsaft erreicht. Dies scheint mitunter darauf zurückzuführen zu sein, dass die Löslichkeit von Cefuroximaxetil weitgehend vom pH-Wert unabhängig ist.
Durch HPLC-Analyse konnten folgende Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte nachgewiesen werden [%]:
Figure imgf000024_0002
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000024_0003
Freisetzung einer Äquivalentdosis von 125 bzw. 62,5 mg Cefuroxim in künstlichem Magensaft + Tween 80:
Figure imgf000025_0002
Die schnellere Freisetzung bei einer Dosis von 62,5 mg ist durch die Sättigungslöslichkeit von Cefuroximaxetil im Dissolutionsmedium (1000 ml) von 600 mg bedingt. Deshalb kann nur bis zu einer Testdosis von ca. 60 mg von sink- Bedingungen (max. 10% der Sättigungslöslichkeit) ausgegangen werden.
Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000025_0003
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (eingesetzte Menge entsprechend einer Äquivalentdosis von 125 mg Cefuroxim):
Figure imgf000025_0001
Beispiel 4:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000025_0004
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80:
Figure imgf000026_0001
Wie dieser Versuch zeigt, kann eine vollständige Auflösung des in den erfindungsgemäßen Pellets enthaltenen Cefuroximaxetils bei einer Gesamtmenge, welcher einer Äquivalentdosis von 125 mg Cefuroxim entspricht, durch das Volumen des verwendeten Freisetzungsmediums begrenzt sein, hier 1000 ml künstlicher Magensaft. Quantitative Freisetzung wird in solchen Fällen erreicht, wenn die Wirkstoffmenge bei gleichbleibendem Freisetzungsvolumen reduziert wird. Physiologisch spielt dieser Umstand keine Rolle, da unter physiologischen Bedingungen das Freisetzungsmedium ständig vom Organismus erneuert wird.
Beispiel 5:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000026_0002
Beispiel 6:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000026_0003
Beispiel 7:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000027_0001
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim):
Figure imgf000027_0002
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Figure imgf000027_0003
Beispiel 8:
Analog zu Beispiel 1 wurden Pellets folgender Zusammensetzung hergestellt:
Figure imgf000028_0001
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim:
Figure imgf000028_0002
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Figure imgf000028_0003
Beispiel 9:
(beschichtet mit 5% Eudragit EPO zur Maskierung des Geschmacks, 5% Hypromellose, Hydroxypropylmethylcellulose, Sub-Coat aus T1O2, Macrogol 6000)
Die Pellets aus Beispiel 1 wurden mit einem Film folgender Zusammensetzung beschichtet:
Figure imgf000028_0004
Feststoffgehalt: 12,58 Gew.-% Die Beschichtung erfolgte durch wässriges Überziehen in der Wirbelschicht bei einer Produktionstemperatur von 300C.
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Figure imgf000029_0001
Freisetzung in künstlichem Magensaft + 0,5% Tween 80 (Äquivalentmenge entsprechend 125 mg Cefuroxim):
Figure imgf000029_0002
Die Messung startete dabei zur Zeit 0. Der Überzug löste sich nach 5 Minuten vollständig auf.
Beispiel 10:
(beschichtet mit 15% Eudragit L-55 zur Maskierung des Geschmacks, 10% Hydroxypropylmethylcellulose-Überzug analog zu Beispiel 9)
Die Pellets aus Beispiel 8 wurden mit einem Film folgender Zusammensetzung beschichtet:
Figure imgf000029_0003
Feststoffgehalt: 15 Gew.-% Die Beschichtung erfolgte in der Wirbelschicht bei einer Produktionstemperatur von 30°Cin einer Menge, so dass die Beschichtung 15 Gew.-% der beschichteten Pellets ausmachte (15% G/G).
Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte [%]:
Figure imgf000030_0001
Die Messung der Freisetzung in künstlichem Magensaft (30 Minuten, pH 2, 300 ml) und anschließend in künstlichem Darmsaft (45 Minuten, pH 6,8, 1000 ml, 100 Upm) lieferte folgende Ergebnisse:
Figure imgf000030_0002
Beispiel 11 :
Die erfindungsgemäße kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil wurde röntgen- diffraktometrisch charakterisiert. Dazu wurde ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm (XRPD) aufgenommen, welches in Figur 1 abgebildet ist.
Charakteristische Reflexe (°2Θ Werte) der bekannten α-Modifikation und der erfindungsgemäßen Modifikation sind im folgenden gegenübergestellt:
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
Figure imgf000031_0001
Die erfindungsgemäße Modifikation von Cefuroximaxetil ist durch einen oder mehrere der folgenden Röntgenreflexe (°2θ±0,2) charakterisiert, welche bei einer Pulveraufnahme bei Raumtemperatur und Cu Kα-Strahlung gemessen werden: 8,3, 10,4, 13,0, und 25,5. Bevorzugt weist ein entsprechendes Röntgendiffraktogramm zusätzlich folgende Röntgenreflexe (°2θ±0,2) auf: 7,3, 14,5, 18,3, 21 ,1 , 21 ,8 und 29,0.
Die Röntgendiffraktogramme wurden als Pulveraufnahmen mit einem STOE Stadi P Pulver Diffraktometer aufgenommen. Das Gerät war mit einem gebogenen Germanium-Monochromator und einem linearen positionsselektiven Detektor ausgestattet. Die Proben wurden als flache Proben präpariert. Als Strahlungsquelle diente eine Kupfer-Röntgenröhre mit monochromatischer Cu Kx1 Strahlung (λ = 1.54051 A), erzeugt bei 50 kV und 30 mA. Die Beugungsreflexe wurden in einem Winkelbereich von 2° bis 50° gemessen. Die Schrittweite betrug 0,05°. Die Messung erfolgte bei 23 ± 1°C.
Beispiel 12:
Herstellung der erfindungsgemäßen δ-Modifikation von Cefuroximaxetil in Abwesenheit von Hilfsstoffen
a) Etwa 1 g einer 1 :1 -Mischung der α-Modifikation und der amorphen Form von Cefuroximaxetil wurde in ein Gefäß gegeben, mit ca. 2-3 ml Wasser versetzt. Es bildete sich eine Suspension, welche in dem verschlossenen Gefäß für 48 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abfiltrieren der Flüssigkeit blieb das gewünschte Kristallisationsprodukt als Feststoff zurück.
b) 50 mg der α-Modifikation und 50 mg der amorphen Form von Cefuroximaxetil wurden vermischt und für 2 Tage bei Raumtemperatur in 3 ml Wasser gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt die δ-Modifikation.
c) 1 ,0 g der α-Modifikation von Cefuroximaxetil wurden für 3 Stunden bei 400C in 10 ml Wasser gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhielt die δ-Modifikation.
d) 485,0 mg der α-Modifikation von Cefuroximaxetil wurden in 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde filtriert und 22 ml Wasser wurden schrittweise zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde übe Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 400C getrocknet. Man erhielt die δ-Modifikation.

Claims

Patentansprüche:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Cefuroximaxetil und zumindest ein Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Carrageenan κ-Carrageenan ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 7,5 bis 50 Gew.-% κ-Carrageenan enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Tricalciumphosphat und/oder wenigstens einen Sucroseester enthält.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Sucroseester einen Hydrophilie-Lipohilie-Balance (HLB) Wert von 10 bis 17 aufweist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan 1 :1 bis 1 :10 beträgt.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Tricalciumphosphat als fein verteiltes Pulver mit einer mittleren Teilchengröße < 50 μm vorliegt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Sucroseester in einer Menge von 1 ,0 bis 10 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
9. Verfahren zur Herstellung von Pellets aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte
(a) Mischen von
Cefuroximaxetil, zumindest einem Carrageenan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus κ-Carrageenan, λ-Carrageenan und ι-Carrageenan, - ggf. weiteren Inhaltsstoffen, vorzugsweise Tricalciumphosphat und/oder zumindest einem Sucroseester;
(b) Granulieren der in Schritt (a) erhaltenen Mischung;
(c) Extrudieren des in Schritt (b) erhaltenen Granulats;
(d) ggf. Sphäronisieren des in Schritt (c) erhaltenen Extrudats; und
(e) ggf. Überziehen der in Schritt (d) erhaltenen Pellets mit einem Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (b) als Feuchtgranulierung durchgeführt wird, vorzugsweise als wässrige Feuchtgranu- lierung.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Cefuroximaxetil als Gemisch von Cefuroximaxetil in amorpher Form und Cefuroximaxetil in kristalliner Form eingesetzt wird, wobei das relative Gewichtsverhältnis im Bereich von 5:95 bis 95:5 liegt.
12. Pellets erhältlich gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11.
13. Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Cefuroximaxetil, welche das Cefuroximaxetil unter physiologischen Bedingungen bei einem pH-Wert von 6 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in einer Menge von wenigstens 75%, vorzugsweise wenigstens 85%, freisetzt, nachdem sich ein gegebenenfalls vorhandener Überzug zunächst aufgelöst hat.
14. Darreichungsform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie multipartikulär ist.
15. Multipartikuläre, pharmazeutische Darreichungsform umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder Peiiets nach Anspruch 12.
16. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Magensaft resistenten und/oder Speichel resistenten Überzug aufweist.
17. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine mittlere Größe < 800 μm aufweisen.
18. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Extrusionspellets vorliegt.
19. Darreichungssystem umfassend eine Darreichungsform nach einem der Ansprüche 13 bis 18, angeordnet in einem Trinkhalm mit wenigstens einer Sperrvorrichtung zur einmaligen Verabreichung.
20. Kit aus einem Darreichungssystem nach Anspruch 19 und einer physiologisch verträglichen Transportflüssigkeit mit einem pH < 6.
21. Kristallines Cefuroximaxetil gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsspek- trum umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 8,3, 10,4, 13,0, und 25,5 (± 0,2 °2Θ).
22. Kristallines Cefuroximaxetil nach Anspruch 21 , zusätzlich gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 7,3, 14,5, 18,3, 21 ,1 , 21 ,8 und 29,0 (± 0,2 °2Θ).
23. Zusammensetzung umfassend amorphes Cefuroximaxetil und kristallines Cefuroximaxetil, vorzugsweise der α-Modifikation, wobei das relative Gewichtsverhältnis bevorzugt im Bereich von 90:10 bis 10:90 liegt.
PCT/EP2006/003814 2005-04-25 2006-04-25 Darreichungsform mit verbesserter freisetzung von cefuroximaxetil WO2006114277A2 (de)

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