Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ein- und zwei-basischen Aluminiumsalzen der 2 (3-Phenoxyphenyl)propionsäure, wobei diese Salze entweder in reiner Form hergestellt werden oder gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung, die Umsetzung der benötigten Ausgangsmaterialien so durchgeführt wird, dass sich in situ direkt eine beständige wässrige Suspension der ein-basischen, bzw. zwei-basischen Aluminiumsalze der 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure bildet.
Physiologische aktive substituierte Phenylalkansäuren sind in der US-Patentschrift Nr. 3 600 437 beschrieben und beansprucht. Die substituierten Phenylalkansäuren die dort genannt werden, sind speziell als entzündungshemmende Mittel bekannt.
Entzündungshemmende Mittel werden nahezu durchwegs bei den meisten klinischen Fällen von Arthritis verordnet. Und im allgemeinen ist die Arthritis eine Alterskrankheit. Bei Personen von 70 Jahren und grösserem Alter zeigen fast alle eine aktive klinische diagnostizierbare Arthritis. Feste pharmazeutische Verabreichungsformen für die orale Verabreichung, wie z. B. Kapseln, Granulate, Pillen, Pulver und Tabletten können leicht aus den löslicheren Salzen der substituierten Phenylalkansäuren hergestellt werden. Jedoch bevorzugen viele ältere Personen flüssige medizinische Verabreichungsformen gegenüber festen Formen, weil sie leichter zu schlucken sind.
Die meisten Salze der substituierten Phenylalkansäuren, die entzündungshemmende Aktivität zeigen, sind schwierig zu pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen zu formulieren, da eine auch nur kleine Wasserlöslichkeit einen Geschmack hervorruft, der nur schwer zu maskieren ist.
Es hat sich nun herausgestellt, dass die ein- und zweibasischen Aluminiumsalze von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure der folgenden allgemeinen Formel (R)lrAl-(OH)s-n Formel 1 wobei in dieser Formel R der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionyl oxy-Rest und n 1 oder 2 ist, entzündungshemmende Aktivität zeigt, praktisch wasserunlöslich und geschmacklos sind, gegen über dem üblicherweise angewandten pharmazeutischen Suspensionserhitzstoffen nicht reagieren, chemisch stabil bei einem pH-Wert von 6,0 bis etwa 9,0 sind und dazu geeignet sind, um in ausgezeichneten pharmazeutischen Suspensionen formuliert zu werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Aluminiumverbindung der For mell (R)n-Al-(OH)s-n (I) in welcher
R der 2-(3-Phenoxyphenyl) -propionyloxy-rest der Formel
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ist, und n 1 oder 2 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder eine wasserlösliche Aluminiumverbindung in Anwesenheit eines wasserlöslichen Natriumsalzes mit der 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure oder einem Natriumsalz dieser Säure umsetzt, oder dass man eine wässrige Dispersion eines Aluminiumhydroxyd-geles mit der 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure oder einem Natriumsalz dieser Säure umsetzt.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aluminiumsalze der Formel I sind einbasische Salze oder zweibasische Salze, wobei die Bezeichnung einbasisch bedeutet, dass bei dem Aluminiumsalz nur eine Hydroxylgruppe an das Aluminium gebunden ist, also in der Formel I n 2 ist.
Andererseits bedeutet die Bezeichnung zweibasisch, dass an das Aluminium zwei Hydroxylgruppen gebunden sind, dass also in der Formel I n 1 ist.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man beispielsweise die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure oder deren Natriumsalz mit einer wasserlöslichen Aluminiumverbindung, wie zum Beispiel Aluminiumchloridhexahydrat oder Aluminiumnitratmonohydrat, in Gegenwart eines wasserlöslichen Salzes umsetzen, wobei die Konzentration des wasserlöslichen Natriumsalzes derartig eingestellt wird, dass sich entweder das einbasische oder zweibasische Aluminiumsalz der Formel I bildet. Man kann jedoch, wie bereits erwähnt wurde, die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure auch direkt mit einer Dispersion von Aluminiumhydroxydgel in Wasser umsetzen.
Es ist bereits bekannt, dass die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure ein ausgezeichnetes entzündungshemmendes Mittel ist. In der USA-Patentschrift Nr. 3 600 437 werden die wertvollen entzündungshemmenden Aktivitäten einer Klasse von Alkancarbonsäuren beschrieben, und es werden auch Verfahren zur Herstellung typischer Beispiele dieser Verbindungsklassen genannt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten einbasischen bzw. zweibasischen Aluminiumsalze der Formel I zeigen eine entzündungshemmende Wirkung, die ähnlich der entzündungshemmenden Wirkung der Alkancarbonsäuren ist, die in der oben genannten USA-Patentschrift beschrieben sind. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aluminiumsalze der Formel I haben jedoch zusätzlich dazu den überraschenden Vorteil der Geschmacklosigkeit.
Diese günstige Eigenschaft der Geschmacklosigkeit zusammen mit der nahezu vollständigen Unlöslichkeit in Wasser, welche die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aluminumsalze der Formel I aufweisen, ermöglichen es, diese Verbindungen in Form von Suspensionen zu formulieren, die ausgezeichnete pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. So kann man beispielsweise die Aluminiumsalze zu einem Pulver vermahlen und sieben, wobei das angewandte Sieb eine lichte Maschenweite von unter 74u (entsprechend 200 Mesh der USA-Siebserie) aufweist, und dieses so erhaltene feinverteilte Pulver kann mit einem Verdünnungsmittel geeigneter spezifischer Dichte und Viskosität formuliert werden, im allgemeinen unter Anwendung der üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Suspensionshilfsmittel, so dass man eine entsprechende Suspension erhält.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung wird jedoch die Herstellung der Verbindungen der Formel I so vorgenommen, dass sich in situ aus den angewandten Aus gangsmaterialen gleich direkt die gewünschte wässrige Suspension der Verbindung der Formel I bildet.
Bei der Verabreichung der Suspension der Verbindungen der Formel I erfolgt, sobald die Verbindung der Formel I in das saure Milieu des Magens der Säugetiere einschliesslich des Menschen eintritt, eine Dissoziation des Salzes, so dass im Magen der Säureanteil des Aluminiumsalzes, nämlich die 2-(3 Phenoxyphenyl)-propionsäure freigesetzt wird. Als solche wird diese Säure vom Magen oder Darm in das Körperinnere und in den Stoffkreislauf aufgenommen und ist dort biologisch wirksam, wodurch sie sehr gute entzündungshemmende Wirksamkeit ausübt.
Die Aluminiumsalze der 2-(3 -Phenoxyphenyl)-propionsäure können, wie bereits erwähnt wurde, hergestellt werden, indem man
1) in einem wässrigen Medium n Äquivalente einer Verbindung der Formel
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wobei R' ein Wasserstoff- oder ein Natriumion und n 1 oder 2 bedeutet, mit einem Äquivalent wasserlöslicher Aluminiumverbindung oder Aluminiumhydroxydgel umsetzt und (2) ein im wesentlichen wasserunlösliches ein- oder zweibasisches Aluminiumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure isoliert.
Insbesondere die Aluminiumsalze der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure können nach einer Anzahl verschiedener Verfahrensweisen hergestellt werden. Eine Verfahrensweise bedingt, dass das Natriumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure mit einem wasserlöslichen Aluminiumsalz wie z. B.
Aluminiumnitrat oder Aluminiumchlorid umgesetzt wird.
Natriumcarbonat, oder Bicarbonat wird zugesetzt, um Natriumionen zur Verfügung zu stellen und die Suspension auf einen pH-Wert von 5,0 bis 9,0 zu puffern. Die Herstellung wird in einem wässrigen Medium ausgeführt, während man heftige Durchmischung anwendet.
Eine zweite Verfahrensweise bedingt die Reaktion von 2 (3-Phenoxyphenyl)-propionsäure oder deren Natriumsalz mit einem Aluminiumhydroxyd in einem gut durchmischten heissen wässrigen Medium.
Eine weitere Verfahrensweise, welche eine Variante der ersten darstellt, besteht in der geregelten Zugabe zweier Lösungen in einem Reaktionsbehälter, in welchem gute Durchmischung aufrechterhalten wird. Eine Lösung enthält das Aluminiumion und die andere Lösung enthält das Natriumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure und einen Überschuss an Natriumhydroxyd, um die verbleibenden Anionen der Reaktion zu neutralisieren. Die zwei Lösungen werden in gleichmässigen Anteilen in einem wässrigen Reaktionsmedium vermischt, welches bei einer Temperatur von etwa 50OC gehalten wird. Der pH-Wert wird im bevorzugten Bereich von 6,0 bis 8,0 gehalten.
Es ist nicht notwendig, das Reaktionsmedium zu erwärmen, um die Reaktion fortschreiten zu lassen. Leichte Erwärmung erleichtert vielmehr die Filtration des Produktes.
Nach einer der oben angeführten Verfahrensweise kann sowohl das ein- als auch das zweibasische Aluminiumsalz der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure hergestellt werden. Welches Salz schliesslich hergestellt wird, hängt von den molekularen Äquivalenten der 2-(3 -Phenoxyphenyl) -propionsäure im Verhältnis zum Aluminium ab, welches vorhanden ist. Wenn die 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure im Verhältnis von 2:1 vorhanden ist, wird das einbasische Aluminumsalz gebildet.
Wenn das Verhältnis der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure zu Aluminium 1:1 beträgt, wird das zweibasische Aluminiumsalz hergestellt.
Beispiel 1
Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl) propionoxy-aluminium-dihydroxid
Zu 100 ml deionisiertem Wasser in einem geeigneten Reaktionsbehälter werden 24,16 g (0,1 Mol) 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure zugegeben. Die Säure wird gelöst, indem man 20 ml 5 normale Natronlauge zugab, wodurch das Natrium-2 (3-Phenoxyphenyl)propionat entstand. Der pH-Wert betrug etwa 9,4.
In einem weiteren Reaktionsbehälter werden 37,5 g (0,1 Mol) Al(NO3)3 - 9H20 in 250 ml deionisiertem Wasser gelöst.
Der pH-Wert betrug etwa 1,6.
In einem dritten Reaktionsbehälter, nämlich einem Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer ausgestattet war, wurden 16,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst.
Die Reaktion zur Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl)propionoxyaluminiumdihydroxid wurde in diesem dritten Reaktionsbehälter ausgeführt, indem man langsam kontinuierlich gleiche Volumina sowohl der Natrium-2-(3-Phenoxyphenyl)propionat und der Aluminiumnitratlösung zu der Natriumbicarbonatlösung unter dauerndem Rühren zusetzte. Es wurde etwa eine Zeitspanne von 30 Minuten benötigt, um die beiden Lösungen vollständig in den Reaktionsbehälter einzubringen und wobei die Zugabegeschwindigkeit derart eingestellt wurde, dass nur minimales Schäumen auftrat. Es wurde während weiteren 30 Minuten weiter gerührt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und gewaschen.
Der Filterkuchen wurde während 48 Stunden bei 50 C getrocknet. 28,4 g Reaktionsprodukt (94% Ausbeute) wurden erhalten, welches aufgrund der Analyse zu 98,2% aus 2-(3-Phenoxyphen)propionoxy-aluminiumdihydroxid bestand.
Beispiel 2
Herstellung von Di[2-(3-Phenoxyphenyl) propionoxy]-Aluminiumhydroxyd
In einem geeigneten Reaktionsbehälter werden 3,28 g wasserfreies Natriumcarbonat in 100 ml deionisiertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde heftig gerührt, bis die gesamte Säure in Lösung gegangen war, wodurch sich das Natrium-2- (3 -Phenoxyphenyl)-propionat gebildet hatte.
In einem weiteren Reaktionsbehälter wurde 4,98 g AlCl3 6H20 in 200 ml deionisiertem Wasser gelöst. Die Aluminiumchloridlösung wurde auf 1000 ml Totalvolumen verdünnt und in einen Tropftrichter eingebracht. Die Reaktion zur Herstellung von Di-[2- (3 -Phenoxyphenyl)propionoxy]Alu- miniumhydroxyd wurde ausgeführt, indem man kontinuierlich langsam die Aluminiumchloridlösung in die Propionatlösung unter Rühren einbrachte. Die Zugaberate wurde so gewählt, dass nur minimales Schäumen auftrat und dauerte etwa 15 Minuten. Sobald die Zugabe der Aluminiumchloridlösung vollständig war, wurde die Reaktionsmischung langsam auf 700C unter Rühren erwärmt und dann langsam auf 50oC abgekühlt.
Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, indem man einen Filterglasfilter anwandte und der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde bei 50oC über Nacht getrocknet. Das Reaktionsprodukt, das erhalten wurde, wog 10,7 g (98,53% Ausbeute). Die Analyse zeigte, dass das Produkt zu 89,7% aus 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure und 11,74% Aluminiumoxydanteil bestand.
Die ein- und zweibasischen Aluminiumsalze der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure wurden in pharmazeutische Suspensionen formuliert, die ausgezeichnete Einnehmbarkeit und Stabilität aufwiesen. Wenn eine derartige Suspension in das saure Milieu des Magens eintritt, wird der physiologisch aktive Anteil, nämlich die Phenylpropionsäure, vom Aluminiumsalz dissoziert und wird in den Blutkreislauf des Einnehmenden aufgenommen, der sodann die Vorteile der entzündungshemmenden Aktivität der Propionsäure geniesst.
Die ein- und zweibasischen Aluminiumsalze der 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure sind im wesentlichen geschmacklos und praktisch unlöslich im Wasser bei einem pH-Wert von nahezu neutral bis leicht alkalisch und so beispielsweise von 6,0 bis 9,0. Darüberhinaus sind diese Salze mit vielen pharmazeutischen Suspensionshilfsmitteln verträglich, die üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Suspensionen angewandt werden.
Es ist zu erwünschen, dass physiologisch aktive Mittel, die in pharmazeutische Suspensionen eingebracht werden, eine Partikelgrösse zeigen, die einer lichten Maschenweite von weniger als 0,1 mm (150 mesh (U.S. screen) entspricht und vorzugsweise einer lichten Maschenweite von 74 11 bis 44 F 200 bis 325 mesh entsprechen. Die Teilchengrösse soll klein genug sein, um kein nachteiliges Gefühl im Mund hervorzurufen, wenn diese Suspension oral aufgenommen wird. Es ist erwünscht, dass kein Eindruck von Griess entsteht. Aber gleichzeitig sollte die Teilchengrösse nicht allzu viel kleiner sein, als dies notwendig ist, da ultra-kleine Teilchen dazu neigen, eine Suspension zu verdicken und daher die praktische Menge des Materiales, die effektiv in diese Suspension formuliert werden kann, vermindern.
Die hier beschriebenen Aluminiumsalze können leicht zu einem Pulver vermahlen werden, das zur Einbringung in pharmazeutische Suspension geeignet ist. Es hat sich herausgestellt, dass ein Pulver dieser Verbindung, welches durch ein Sieb von 74 F lichte Maschenweite 200 mesh (U. S. screen) hindurch geht, insbesondere für die Formulierung in einer Suspension geeignet ist.
Pharmazeutische Suspensionen werden üblicherweise dadurch hergestellt, dass man ein Mittel anwendet, mittels welchem die spezifische Dichte eingestellt wird, wie z. B.
essbare Zucker, z. B. Fructose, Dextrose, Mannose, Lactose, Sucrose und ähnliche oder mit Hilfe eines essbaren Polyoles wie z. B. Glycerin, Propylenglykol, Mannit und ähnliche. Das Mittel zur Einstellung der spezifischen Dichte wird im Wasser gelöst, wodurch man ein Trägermaterial erhält, dessen spezifische Dichte nur etwas unter der spezifischen Dichte der physiologisch aktiven Substanz liegt, die darin suspendiert werden soll. Etwa 40 Gew. % Saccharose in Wasser stellen ein geeignetes Trägermaterial dar, um darin die erfindungsgemässen Aluminiumsalze zu suspendieren.
Ein Viskosität einstellendes Mittel wird üblicherweise in einer pharmazeutischen Suspension angewandt, um das Absetzen der physiologisch aktiven Komponente zu verhindern.
Unter derartigen Substanzen sind Methylcellulose, Polyvinylpyrolidon, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, fein vermahlener Bentonit, Gelatine, natürliche Gummen, wie z. B. Guar und ähnliche, anwendbar. Eine insbesonders geeignete viskositätserhöhende Substanz für die Herstellung von Suspensionen der Aluminiumsalze ist eine Kombination von etwa 82% mikrokristalliner Cellulose und 11% Natriumcarboxymethylcellulose. Diese Mischung wird in einer Menge von etwa 2,5 Gew. % pro Volumen der fertigen Suspension angewandt.
Ein Konservierungsmittel, wie z. B. eines der Parabene, wird im allgemeinen der Suspension zugesetzt. Methylparaben wird in einer Menge von etwa 0,08 Gew.% pro Volumen der fertigen Suspension zugesetzt und dient so als ein wirksamer Konservierungszusatz einer pharmazeutischen Suspension der erfindungsgemässen Aluminiumsalze.
Pharmazeutische Annehmlichkeit wird gewährleistet, indem man geeignete Geschmacksstoffe und Farbstoffe zusetzt. Im allgemeinen wird die Farbe so ausgewählt, dass sie in Harmonie mit dem angewandten Geschmacksstoff steht.
Eine typische pharmazeutische Suspension des einbasischen Aluminiumsalzes der 2-(3 -Phenoxyphenyl) -propionsäure wird im Beispiel 3 im folgenden dargestellt. Die Konzentration von 300 mg Propionsäure Äquivalent pro 5 ml Suspension wurde angewandt, um eine empfohlene Dosierungsmenge von 5 ml zu erhalten. Andere Kozentrationen können leicht hergestellt werden, indem man einfach die Menge Aluminiumsalz der Propionsäure, die zu dem Trägermaterial zugesetzt wird, einstellt. Suspensionen, die bis zu 1000 mg pro 5 ml enthalten, können leicht formuliert werden. Die Menge von 5 ml der Suspension wurde als Beispiel gewählt, weil diese Menge möglicherweise mittels eines Teelöffels gemessen wird. Andere Mengen können jedoch genauso leicht angewandt werden, um die gewünschte Menge der physiologisch aktiven Verbindung zu erhalten.
Die in situ Herstellung einer Di(propionsäure)-aluminiumhydroxyd-Suspension wird in Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 3
Herstellung einer pharmazeutischen Suspension, die in situ hergestelltes Di[2-(3 -Phenoxyphenyl)propionoyj- aluminiumhydroxyd in einem Ausmass von 100 mg 2-(3 Phenoxyphenyl)-propionsäure-Äquivalent pro 5 ml Suspen sion enthält:
Zur Herstellung von 21 der Suspension wurde die folgende Formulierung und Herstellungsweise angewandt: (A) In einen geeigneten Reaktionsbehälter, der auf 2 1 geeicht ist, werden 400 ml gereinigtes Wasser, 40 mg 2-(3 Phenoxyphenyl)-propionsäure; 13,2 g wasserfreies Natriumcarbonat eingebracht und gut gemischt, bis Lösung eingetreten ist.
(B) In einen geeigneten Behälter werden 400 ml gereinigtes Wasser und 20 g Aluminiumchloridhexahydrat eingebracht und gut vermischt, bis Lösung eingetreten ist.
(C) Die Lösung (B) wird langsam während 1 Stunde zur Lösung (A) zugesetzt und man setzt 1 g Natriumlaurylsulfat zu und löst. Schliesslich wird 1 g 30 %ige Siliconemulsion zugesetzt und gut vermischt.
(D) In einen getrennten geeigneten Reaktionsbehälter werden 550 ml gereinigtes Wasser und 1,6 g Methylparaben miteinander gut vermischt. Man heizt auf 60 C, um zu lösen.
Sodann wird eine Mischung von 40 g auf 89% mikrokristalliner Cellulose und 11 % Natriumcarboxymethylcellulose zugesetzt und man mischt gut bei 60 C während 30 Minuten und lässt über Nacht stehen.
(E) Die Reaktionsmischung aus (D) wird gut vermischt und zu (C) zugesetzt. Sodann werden 800 g granulierte Saccharose und 4 g Xanthat-Gummen zugesetzt, worauf man gut mischt und 0,006 g F D und C Yellow No.5 5 0,06 g F D und C Red No. 40 sowie 0,06 ml gemischte synthetische Fruchtgeschmacksmischung zusetzt und gut mischt. Es wird gereinigtes Wasser bis zu einem Volumen von 2000 ml zugefügt. Die Mischung wird durch einen Homogenisator bei 1500 PSI durchgeführt und es wird gut gemischt.
Die Suspension, die in Beispiel 3 oben hergestellt wurde, ist eine sehr feine Suspension, die keine Vermahlung bei Teilchen benötigt, die durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 74 Cd (200 mesh) hindurchgehen. Darüberhinaus zeigt die Suspension verbesserte biologische Wirksamkeit, weil sie sich leicht im Magen des behandelten Lebewesens auflöst. Die Suspension ist mit anderen pharmazeutischen Formulierungen verträglich, die in der Suspension enthalten sind, weil das Aluminiumsalz sehr unlöslich ist und daher inert gegenüber anderen möglichen Reaktionsteilnehmern ist.
The present invention relates to a process for the preparation of mono- and di-basic aluminum salts of 2 (3-phenoxyphenyl) propionic acid, these salts either being prepared in pure form or, according to a preferred embodiment of the invention, the conversion of the required starting materials being carried out in this way that a constant aqueous suspension of the monobasic or dibasic aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid is formed directly in situ.
Physiologically active substituted phenyl alkanoic acids are described and claimed in U.S. Patent No. 3,600,437. The substituted phenylalkanoic acids mentioned there are specifically known as anti-inflammatory agents.
Anti-inflammatory agents are almost consistently prescribed in most clinical cases of arthritis. And in general, arthritis is a disease of old age. In individuals 70 years and older, almost all of them have active clinical diagnosable arthritis. Solid pharmaceutical dosage forms for oral administration, e.g. B. Capsules, granules, pills, powders and tablets can easily be made from the more soluble salts of the substituted phenylalkanoic acids. However, many elderly people prefer liquid medical dosage forms over solid forms because they are easier to swallow.
Most salts of the substituted phenyl alkanoic acids that exhibit anti-inflammatory activity are difficult to formulate into pharmaceutically acceptable dosage forms because even slight water solubility creates a taste that is difficult to mask.
It has now been found that the monobasic and dibasic aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid of the following general formula (R) lrAl- (OH) sn Formula 1 where in this formula R is 2- (3-phenoxyphenyl ) propionyl oxy radical and n is 1 or 2, shows anti-inflammatory activity, are practically insoluble in water and tasteless, do not react to the commonly used pharmaceutical suspension heaters, are chemically stable at a pH value of 6.0 to about 9.0 and are suitable to be formulated into excellent pharmaceutical suspensions.
The present invention therefore relates to a process for the production of an aluminum compound of the formula (R) n -Al- (OH) s-n (I) in which
R is the 2- (3-phenoxyphenyl) propionyloxy radical of the formula
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is, and n is 1 or 2, which is characterized in that either a water-soluble aluminum compound in the presence of a water-soluble sodium salt with the 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid or a sodium salt of this acid is reacted, or that an aqueous dispersion of an aluminum hydroxide -gels with 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid or a sodium salt of this acid.
The aluminum salts of the formula I produced in the process according to the invention are monobasic salts or dibasic salts, the designation monobasic meaning that only one hydroxyl group is bonded to the aluminum in the aluminum salt, that is to say is n 2 in the formula I.
On the other hand, the term dibasic means that two hydroxyl groups are bonded to the aluminum, that is to say that in the formula I n is 1.
When carrying out the process according to the invention, for example, 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid or its sodium salt can be reacted with a water-soluble aluminum compound, such as aluminum chloride hexahydrate or aluminum nitrate monohydrate, in the presence of a water-soluble salt, the concentration of the water-soluble sodium salt being adjusted in this way that either the monobasic or dibasic aluminum salt of the formula I is formed. However, as already mentioned, the 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid can also be reacted directly with a dispersion of aluminum hydroxide gel in water.
It is already known that 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid is an excellent anti-inflammatory agent. U.S. Patent No. 3,600,437 describes the valuable anti-inflammatory activities of a class of alkanecarboxylic acids and gives methods of making typical examples of these classes of compounds.
The monobasic or dibasic aluminum salts of the formula I prepared by the process according to the invention show an anti-inflammatory action which is similar to the anti-inflammatory action of the alkanecarboxylic acids which are described in the above-mentioned US patent. The aluminum salts of the formula I prepared by the process according to the invention, however, additionally have the surprising advantage of being tasteless.
This favorable property of lack of taste together with the almost complete insolubility in water which the aluminum salts of the formula I produced by the process according to the invention have, make it possible to formulate these compounds in the form of suspensions which have excellent pharmaceutical properties. For example, the aluminum salts can be ground to a powder and sieved, whereby the sieve used has a mesh size of less than 74u (corresponding to 200 mesh of the USA sieve series), and the finely divided powder thus obtained can be formulated with a diluent of suitable specific density and viscosity are, generally using the commonly used pharmaceutical suspension auxiliaries, so that a corresponding suspension is obtained.
According to a preferred embodiment of the invention, however, the compounds of the formula I are prepared in such a way that the desired aqueous suspension of the compound of the formula I is formed directly in situ from the starting materials used.
When administering the suspension of the compounds of the formula I, as soon as the compound of the formula I enters the acidic environment of the stomach of mammals, including humans, the salt dissociates, so that in the stomach the acid content of the aluminum salt, namely the 2- ( 3 phenoxyphenyl) propionic acid is released. As such, this acid is absorbed by the stomach or intestines into the interior of the body and into the material cycle, where it is biologically effective, which means that it has very good anti-inflammatory effects.
The aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid can, as already mentioned, be prepared by
1) in an aqueous medium n equivalents of a compound of the formula
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where R 'is a hydrogen or a sodium ion and n is 1 or 2, is reacted with one equivalent of water-soluble aluminum compound or aluminum hydroxide gel and (2) an essentially water-insoluble mono- or dibasic aluminum salt of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid is isolated.
In particular, the aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid can be prepared by a number of different procedures. One procedure requires that the sodium salt of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid with a water-soluble aluminum salt such as. B.
Aluminum nitrate or aluminum chloride is implemented.
Sodium carbonate, or bicarbonate, is added to provide sodium ions and to buffer the suspension to a pH of 5.0 to 9.0. The preparation is carried out in an aqueous medium while applying vigorous mixing.
A second procedure involves the reaction of 2 (3-phenoxyphenyl) propionic acid or its sodium salt with an aluminum hydroxide in a well-mixed hot aqueous medium.
Another procedure, which is a variant of the first, consists in the controlled addition of two solutions in a reaction vessel, in which thorough mixing is maintained. One solution contains the aluminum ion and the other solution contains the sodium salt of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid and an excess of sodium hydroxide to neutralize the remaining anions of the reaction. The two solutions are mixed in equal proportions in an aqueous reaction medium which is kept at a temperature of about 50 ° C. The pH is maintained in the preferred range of 6.0 to 8.0.
It is not necessary to heat the reaction medium for the reaction to proceed. Rather, slight warming facilitates the filtration of the product.
Both the monobasic and the dibasic aluminum salt of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid can be prepared by one of the procedures listed above. Which salt is finally produced depends on the molecular equivalents of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid in relation to the aluminum that is present. When the 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid is present in the ratio of 2: 1, the monobasic aluminum salt is formed.
When the ratio of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid to aluminum is 1: 1, the aluminum dibasic salt is produced.
example 1
Production of 2- (3-phenoxyphenyl) propionoxy-aluminum-dihydroxide
To 100 ml of deionized water in a suitable reaction vessel, 24.16 g (0.1 mol) of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are added. The acid is dissolved by adding 20 ml of 5 normal sodium hydroxide solution, resulting in sodium 2 (3-phenoxyphenyl) propionate. The pH was about 9.4.
In a further reaction vessel, 37.5 g (0.1 mol) Al (NO3) 3-9H20 are dissolved in 250 ml deionized water.
The pH was about 1.6.
In a third reaction vessel, namely a three-necked round bottom flask equipped with a stirrer, 16.8 g (0.2 mol) of sodium hydrogen carbonate were dissolved in 200 ml of deionized water.
The reaction to produce 2- (3-phenoxyphenyl) propionoxyaluminum dihydroxide was carried out in this third reaction vessel by slowly and continuously adding equal volumes of both the sodium 2- (3-phenoxyphenyl) propionate and aluminum nitrate solution to the sodium bicarbonate solution with constant stirring. It took approximately 30 minutes to fully add the two solutions to the reaction vessel and the rate of addition being adjusted so that minimal foaming occurred. The stirring was continued for a further 30 minutes and the precipitate thus obtained was filtered off and washed.
The filter cake was dried at 50 ° C. for 48 hours. 28.4 g of reaction product (94% yield) were obtained, which, according to the analysis, consisted of 98.2% 2- (3-phenoxyphene) propionoxyaluminum dihydroxide.
Example 2
Preparation of di [2- (3-phenoxyphenyl) propionoxy] aluminum hydroxide
3.28 g of anhydrous sodium carbonate are dissolved in 100 ml of deionized water in a suitable reaction container. 10 g of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are added to this solution. The reaction mixture was stirred vigorously until all of the acid had dissolved, thereby forming the sodium 2- (3-phenoxyphenyl) propionate.
4.98 g of AlCl3 6H20 were dissolved in 200 ml of deionized water in a further reaction vessel. The aluminum chloride solution was diluted to a total volume of 1000 ml and placed in a dropping funnel. The reaction to produce di- [2- (3-phenoxyphenyl) propionoxy] aluminum hydroxide was carried out by continuously slowly introducing the aluminum chloride solution into the propionate solution with stirring. The rate of addition was chosen so that minimal foaming occurred and lasted about 15 minutes. As soon as the addition of the aluminum chloride solution was complete, the reaction mixture was slowly heated to 70 ° C. with stirring and then slowly cooled to 50 ° C.
The precipitate that formed was filtered off using a filter glass filter and the filter cake was washed with methanol. The reaction product thus obtained was dried at 50 ° C. overnight. The reaction product that was obtained weighed 10.7 g (98.53% yield). The analysis showed that the product consisted of 89.7% 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid and 11.74% aluminum oxide.
The monobasic and dibasic aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid were formulated into pharmaceutical suspensions, which exhibited excellent ingestibility and stability. When such a suspension enters the acidic environment of the stomach, the physiologically active component, namely the phenylpropionic acid, is dissociated from the aluminum salt and is absorbed into the bloodstream of the recipient, who then enjoys the benefits of the anti-inflammatory activity of propionic acid.
The monobasic and dibasic aluminum salts of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are essentially tasteless and practically insoluble in water at a pH of almost neutral to slightly alkaline, for example from 6.0 to 9.0. In addition, these salts are compatible with many pharmaceutical suspension auxiliaries which are commonly used in the preparation of pharmaceutical suspensions.
It is desirable that physiologically active agents which are introduced into pharmaceutical suspensions show a particle size which corresponds to a mesh size of less than 0.1 mm (150 mesh (US screen) and preferably a mesh size of 74 11 to 44 F corresponds to 200 to 325 mesh. The particle size should be small enough so as not to cause an adverse mouthfeel when this suspension is ingested orally. It is desirable that there is no impression of semolina than necessary because ultra-small particles tend to thicken a suspension and therefore reduce the practical amount of material that can be effectively formulated into that suspension.
The aluminum salts described here can easily be ground to a powder suitable for incorporation into pharmaceutical suspension. It has been found that a powder of this compound which passes through a sieve of 74 F clear mesh size 200 mesh (U.S. screen) is particularly suitable for formulation in a suspension.
Pharmaceutical suspensions are usually prepared by employing a means by which the specific density is adjusted, such as e.g. B.
edible sugars, e.g. B. fructose, dextrose, mannose, lactose, sucrose and the like or with the help of an edible polyol such. B. glycerin, propylene glycol, mannitol and the like. The agent for setting the specific density is dissolved in the water, whereby a carrier material is obtained whose specific density is only slightly below the specific density of the physiologically active substance which is to be suspended therein. About 40% by weight of sucrose in water is a suitable carrier material for suspending the aluminum salts according to the invention.
A viscosity adjusting agent is usually used in a pharmaceutical suspension to prevent the physiologically active component from settling.
Among such substances are methyl cellulose, polyvinyl pyrolidone, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose, finely ground bentonite, gelatin, natural gums, such as. B. guar and the like, applicable. A particularly suitable viscosity-increasing substance for the preparation of suspensions of the aluminum salts is a combination of about 82% microcrystalline cellulose and 11% sodium carboxymethyl cellulose. This mixture is used in an amount of about 2.5% by weight per volume of the finished suspension.
A preservative such as B. one of the parabens is generally added to the suspension. Methyl paraben is added in an amount of about 0.08% by weight per volume of the finished suspension and thus serves as an effective preservative additive to a pharmaceutical suspension of the aluminum salts according to the invention.
Pharmaceutical convenience is ensured by the addition of suitable flavors and colors. In general, the color is chosen so that it is in harmony with the flavoring substance used.
A typical pharmaceutical suspension of the monobasic aluminum salt of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid is shown in Example 3 below. The concentration of 300 mg propionic acid equivalent per 5 ml suspension was used to obtain a recommended dosage level of 5 ml. Other concentrations can easily be made by simply adjusting the amount of aluminum salt of propionic acid that is added to the support material. Suspensions containing up to 1000 mg per 5 ml can easily be formulated. The amount of 5 ml of the suspension was chosen as an example because this amount may be measured using a teaspoon. However, other amounts can just as easily be employed to obtain the desired amount of the physiologically active compound.
The in situ preparation of a di (propionic acid) aluminum hydroxide suspension is described in Example 3.
Example 3
Preparation of a pharmaceutical suspension which contains di [2- (3-phenoxyphenyl) propionoyj- aluminum hydroxide produced in situ in an amount of 100 mg 2- (3 phenoxyphenyl) -propionic acid equivalent per 5 ml suspension:
The following formulation and method of preparation were used to prepare 21 of the suspension: (A) 400 ml of purified water, 40 mg of 2- (3-phenoxyphenyl) propionic acid are added to a suitable reaction container which is calibrated to 2 liters; 13.2 g of anhydrous sodium carbonate were introduced and mixed well until solution had occurred.
(B) In a suitable container, 400 ml of purified water and 20 g of aluminum chloride hexahydrate are placed and mixed well until solution has occurred.
(C) Solution (B) is slowly added to solution (A) over 1 hour and 1 g of sodium lauryl sulfate is added and dissolved. Finally, 1 g of 30% strength silicone emulsion is added and mixed well.
(D) In a separate suitable reaction vessel, 550 ml of purified water and 1.6 g of methyl paraben are mixed well together. It is heated to 60 C to dissolve.
A mixture of 40 g of 89% microcrystalline cellulose and 11% sodium carboxymethyl cellulose is then added and the mixture is mixed well at 60 ° C. for 30 minutes and left to stand overnight.
(E) The reaction mixture from (D) is mixed well and added to (C). Then 800 g of granulated sucrose and 4 g of xanthate gums are added, after which the mixture is mixed well and 0.006 g of F D and C Yellow No. 5 0.06 g of F D and C Red No. Add 40 and 0.06 ml of mixed synthetic fruit flavor mixture and mix well. Purified water is added to a volume of 2000 ml. Mix through a homogenizer at 1500 PSI and mix well.
The suspension made in Example 3 above is a very fine suspension that does not require grinding for particles that pass through a 74 Cd (200 mesh) sieve. In addition, the suspension shows improved biological effectiveness because it dissolves easily in the stomach of the treated animal. The suspension is compatible with other pharmaceutical formulations contained in the suspension because the aluminum salt is very insoluble and is therefore inert to other possible reactants.