DE3914170C1

DE3914170C1 - Pastille prepn. contg. vitamin(s) etc. - by dosing concave mould with liq. sol or gel mixt. contg. active ingredient, gelatin and water

Info

Publication number: DE3914170C1
Application number: DE19893914170
Authority: DE
Inventors: Christiane 7128 Lauffen De Schmitz; Benedikt 7150 Backnang De Schneider; Heinz 7128 Lauffen De Scheck
Original assignee: Capsoid Pharma GmbH
Current assignee: Capsoid Pharma GmbH
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1990-11-22
Anticipated expiration: 2009-04-29

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pastillen, wobei eine Wirkstoffe und übliche Additive enthaltende, bei erhöhter Tempera tur plastische Rezepturmasse in Pastillenform überführt, abgekühlt und getrocknet wird, nach diesem Verfahren hergestellte Pastillen sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.

Die bekannte und immer noch am häufigsten praktizierte Technik zur Herstellung von Pastillen nach dem sogenannten Mogul-Verfahren ist nach heutigen GMP-Richtlinien nicht mehr zu empfehlen. Danach wird die wäßrige Pastillenmasse in Stärke gegossen und darin getrocknet. Die Stärke wird mehrmals benutzt. Dabei kommt sie mit unterschiedlichen Chargen oder sogar mit unterschiedlichen Präparaten mit der Folge in Berührung, daß die Reinheit des Wirkstoffs in den einzelnen Pastillen beeinträchtigt wird. Die nach dem Mogul-Verfahren hergestellten Pastillen beruhten fast aus ausnahmslos auf der Basis von Gummi arabicum. Gummi arabicum bedingt beim Trocknen auftretende eingezogene Oberflächen, so daß einseitig konkave Formen entstehen, was nachteilig ist. Die Unterseite ist stets flach. Gummi arabicum ist durch unsichere Liefersituationen und stark schwankende Preise nicht mehr der wünschenswerte Hilfsstoff, so daß man sich häufig nach Ersatz umgesehen hat, dies jedoch bis heute ohne Erfolg.

Die EP-O 2 25 050 beschreibt ein Verfahren der eingangs beschriebenen Art. Sie geht davon aus, daß die schrittweise Herstellung eines Produktes bis zur Endverpackung als kostspieliger Nachteil empfunden werden muß. Daher soll das Formgeben und Verpacken der Darreichungsformen in einem Schritt erfolgen. Ausgangsmaterial bestimmter Rezepturen werden daher in sogenannte Durchdrückpackungen gefüllt, so daß die einge schlossene Masse beim Gebrauch durch die Deckfolie gedrückt und dann verfügbar ist. Die Verpackung stellt gleichzeitig das formgebende Ele ment dar. Der separate Schritt der Formgebung entfällt also. Nach der GB-PS 10 60 258 wird eine Flüssigkeit eingekapselt. Die Kapselwand beruht auf Gelatine, während die innere Flüssigkeit billiger Natur sein kann, z. B. auf der Basis von Polyethylenglykol. Verarbeitet wird eine geschmolzene, homogen fließende Masse auf der Grundlage von Gelatine wobei die Masse in zwei kontinuierliche Ströme aufgeteilt wird, mit denen das Einkapselungsverfahren abläuft. Der Grundgedanke der GB-PS 11 44 915 stellt darauf ab, unterschiedliche Rezepturmassen miteinander zu kombinieren, um nach dem Trocknen eine Pastille zu bilden. Beispiel haft wird angegeben, daß die Ausgangsmassen in Formen gegossen werden, ohne deutlich zu machen, welche Gestalt sie haben. In diesen Formen werden sie zwei Tage lang bei 50°C gehärtet. Die DE-OS 35 15 211 stellt ein Verfahren heraus, bei dem der Pastillen ausgangsmasse ein Trockensubstanzgehalt von mehr als 80 Gew.-% ver liehen wird, wonach Geschmack und Farbe je nach Bedarf durch Dosierung von Farbstoffen, Aromastoffen, Zitronensäure und/oder anderen Geschmacksstoffen in der Masse eingeregelt werden. Darauf wird das Ganze in Abwesenheit von Luft vermischt, bevor ein dosiertes Gießen von einer Gießkammer in mit Trennmitteln behandelten Kunst stoff-Formen erfolgt. Danach werden die Formen in einem Kühltunnel auf Zimmertemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen werden sie umge kehrt und die Pastillen auf ein Förderband ausgedrückt, auf dem sie zur Verpackungsstation geleitet werden. Nähere Einzelheiten über die Art und Weise des Ausdrückens der Pastillen werden nicht angegeben. Als Ausgangsmaterialien werden Gummi arabicum, Stärke, Pektin, Agar und Mischungen hiervon, eventuell mit Zusatz von Gelatine, angegeben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, das eingangs beschriebene be kannte Verfahren so weiterzubilden, daß es einfach und präzise gemäß den GMP-Richtlinien durchgeführt werden kann und Pastillen der gewünschten Symmetrie unter modernen hygienischen Bedingungen gefertigt werden können.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß eine auf einer Sol-/Gel-Beziehung beruhende wäßrige Rezepturmasse, die Gelatine als Trägersubstanz enthält, wobei auf 25 bis 50 Gew.-% Teile Gelatine etwa 30 bis 60 Gew.-Teile Wasser entfallen, mit einer Temperatur von etwa 45 bis 75°C in an der Öffnung enger gestaltete konkave Hohlformen eindosiert wird, in denen sie unter Abkühlen erstarrt, die erstarrten Form linge aus den Hohlformen durch Ausbildung eines Vakuums über der Öffnung der Hohlform und/oder durch Anlegen von Druckluft an Öffnungen der Unterseite der Hohlformen und/oder durch Einführung eines Stößels durch den unteren Teil der Hohlform entnommen und anschließend getrocknet werden.

Die Erfindung ermöglicht ein hygienisch einwandfreies, dosiergenaues Verfahren zur Herstellung von Pastillen. Es können unterschiedliche Formen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gefertigt werden, scharfe Ränder beim Auftrocknen vermieden und die bisher nicht erreichte wünschenswerte Symmetrie der Formen erreicht werden, d. h. die durch das Trocknen eingezogene Oberfläche der bisherigen Pastillen kann eben oder sogar leicht nach oben gewölbt gestaltet werden. Dies wird durch die oben beschriebenen Lösungsmerkmale der Erfindung erreicht, die nachfolgend detailliert beschrieben werden sollen.

Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine wäßrige Rezepturmasse, die als Trägersubstanz bzw. Bindemittel Gelatine enthält. Dabei fallen auf 25 bis 50 Gew.-Teile Gelatine etwa 30 bis 60 Gew.-Teile Wasser. Die Mischung aus Gelatine und Wasser wird vorzugsweise vorgequollen und bei erhöhter Temperatur geschmolzen, insbesondere bei etwa 50 bis 70°C, vorzugsweise bei etwa 60°C. Bei der Auswahl der jeweiligen Gelatine unterliegt die Erfindung keinerlei wesentlichen Beschränkungen.

In die oben angesprochene wäßrige Lösung der Gelatine werden die Wirkstoffe sowie weitere übliche Additive eingearbeitet. Bei den Wirkstoffen kann es sich beispielsweise um Pflanzenextrakte, ätherische Öle, Mineralien, Vitamine oder Arzneistoffe jeder Art handeln.

Je nach gewünschter Konsistenz können der Rezepturmasse auch weitere Hydrokolloide und Hilfsstoffe mit verdickenden Eigenschaften, wie Zelluloseether, Guar Gummi, Tragant, Carrageen, Stärken, modifi zierte Stärken, Agar Agar, Gummi arabicum, Pektine, Alginate, Carbopole, Zellulose, Xanthan, Bentonite und/oder hochdisperse Kieselsäure beigemischt werden.

Der Wasseranteil der wäßrigen Rezepturmasse wird, wenn es von Vorteil ist, durch Einverleibung von Weichmachern, wie Glycerol, Propylenglycol Polyethylenglycol, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Dibutyltartrat, Dibutyl phthalat, Sorbit, Sorbitangemische und/oder Glucosesirup, Zuckeraus tauschstoffen, wie Xylit, Mannit, Sorbit, Fructose und Zuckersirupen, herabgesetzt.

Wenn im Rahmen der Erfindung von einer bei erhöhter Temperatur "plastischen" Rezepturmasse als Ausgangsmaterial gesprochen wird, dann soll das bedeuten, daß diese bei Raumtemperatur fest ist und die darin enthaltene Gelatine bei erhöhter Temperatur über die allgemein bekannte Sol-/Gel-Geziehung zumindest wieder teilweise in den Sol-Zustand über geht. Die bei der erhöhten Temperatur plastische Rezepturmasse läßt sich anhand der nachfolgend geschilderten Dosiereinrichtungen ohne weiteres in die verschiedenen Hohlformen einfüllen, in denen bei ab sinkender Temperatur ein Erstarren stattfindet. Die Dosiertemperatur bzw. die Temperatur der in die Hohlform einzudosieren den Rezepturmasse liegt zwischen etwa 45 und 75°C, insbesondere zwischen 55 und 65°C.

Die warme Rezepturmasse auf der Basis von Gelatine mit den weiteren genannten Additiven wird anhand einer geeigneten Dosiereinrichtung in an der Öffnung enger gestaltete konkave Hohlformen, die insbesondere aus Edelstahl oder aus Kunst stoffen, wie Polytetrafluorethylen bestehen, eindosiert. Diese Hohlformen werden in gewünschter Form und Größe in Edelstahl- oder PTFE-Platten eingefräst. Die Ränder der Hohlformen sind vorzugsweise nicht steil, sondern rund und nach oben enger gestaltet. Der Begriff "konkav" soll im Rahmen der Erfindung weitestgehend verstanden werden. Diese konkave Form muß keineswegs glatt gerundet sein, sondern kann auch abgerundete Ecken (Würfel) aufweisen und muß im Ergebnis lediglich einen weiteren Durchmesser aufweisen als die Öffnungen, durch die die warme Rezepturmasse in die konkave Hohlform eindosiert wird. Die darin eingegossene Rezepturmasse erstarrt in der Hohlform und in deren Gestalt (Form). Beim Auftrocknen bleibt der Rand der erstarrten Rezepturmasse rund und bildet keine scharfen Kanten.

Die warme Rezepturmasse kann anhand verschiedener Dosiereinrich tungen in die Hohlformen eindosiert werden, so beispielsweise über Zahnrad-, Membran- und Kolbenpumpen. Die warme Rezepturmasse wird hierbei kontinuierlich oder im Takt dem Dosiersystem zugeführt, wobei sie über Druck und Zeit gesteuert durch feine Düsen in die Form eindosiert wird.

Als Dosiergeräte können insbesondere heizbare, mit hohem Druck arbeitende Aggregate verwendet werden, die ansteuerbare Ventile besitzen, gegen die Kolben- oder Zahnradpumpen einen gleichmäßig hohen Druck aufbauen. Durch zeitlich genau begrenztes Öffnen der Ventile wird eine stets gleichbleibende Menge der abzufüllenden Rezepturmasse ausge tragen. Eingebaute Düsen oder Füllnadeln sorgen für eine saubere Füllung der Hohlformen. Der Druck, unter dem die Dosierung erfolgt, liegt in der Regel über 1 bar und hängt von der Viskosität der zu dosierenden erwärmten Rezepturmasse ab.

Grundgeräte des vorstehend beschriebenen Typs von Abfüllanlagen werden z. B. durch die beiliegende Fig. 1 erläutert. Wesentliche Elemente derar tiger Geräte sind ein heizbarer Vorwärm-Aufheiztank 1, aus dem die zu dosierende warme Rezepturmasse mit Hilfe von in den Tank ragenden Zahnradpumpen 2 unter regulierbarem Druck und Bypass-Steuerung in heizbare Hochdruckschläuche 3 gebracht wird. Die Geräte können einen oder mehrere Ausgänge für Schlauchanschlüsse haben. In den Schläuchen kann ein Druck bis zu 160 bar entstehen. Die Schläuche münden in heizbare Dosierköpfe 4, die mit Ventilen und Düsen 5 ausgerüstet sind. Mit Hilfe gesteuerter Preßluft werden nach Millisekunden berechnete Ventilöffnungs- und schließspiele bewirkt, wobei je nach anstehendem Druck vor dem Ventil bei gleichen Drücken und Öffnungszeiten gleich viel Rezepturmasse ausgetragen wird. Eventueller Fadenbildung der zu verspritzenden Rezepturmassen kann durch unterschiedliche Düsengrößen und Temperaturveränderungen an den Düsenköpfen begegnet werden. Neben als Injektionsnadeln ausgebildeten Düsen können auch Kegeldüsen, Zwei- und Mehrfachdüsen sowie Flächendüsen eingesetzt werden. Eine Regel- und Steuerungselektronik 6 sorgt für die Überwachung und Einhaltung vorgegebener Werte für Druck und Temperatur. Durch Synchronisations schaltung können Drehzahl der Zahnradpumpen und Geschwindigkeit eines die Hohlformen tragenden Bandes angeglichen werden.

Um die speziellen Zwecke der vorliegenden Erfindung ganz besonders zu erfüllen, werden an den Grundgeräten Modifikationen vorgenommen, die es z. B. erlauben, die Spitzköpfe so anzuordnen, daß sie an den vorbeigleitenden Hohlformen Mehrfachspritzungen pro Form vornehmen können. Gleichzeitig werden sie verfahrbar installiert, um Füllgutproben zu analytischen Zwecken, z. B. zur Bestimmung der Homogenität des Füll gutes oder des Spritzgewichtes, entnehmen zu können.

Da mehrere Spritzköpfe gleichzeitig eingesetzt und von einer Zentral einheit gesteuert werden können, lassen sich 100 000 und mehr Formen pro h füllen. Eine Limitierung des Ausstoßes wird durch den mechanischen Vorschub der Hohlformen und die Menge der abzufüllenden Einzeldosierung gegeben. Es wird eine Dosiergenauigkeit von ± 2% erreicht.

Die Dosiergenauigkeit der einzelnen Spritzköpfe kann durch separates Ausfahren aus der Füll-Linie und durch separates Spritzen in ein Wägeschälchen überprüft werden.

Sobald die warme Rezepturmasse in die beschriebenen Hohlformen eindosiert wird, vollzieht sich dort ein Erstarren dieser Masse mit dem Ergebnis, daß eine feste Pastille mit vergleichsweise hohem Wassergehalt vorliegt. Um diese aus der Hohlform zu entfernen, kann man sich verschiedener Verfahren bedienen. So kann es von Vorteil sein, die innere Oberfläche der jeweiligen Hohlform mit einer die Haftung herab setzenden Trennmittel zu versehen. Es ist vorzugsweise ein Trennmittel, das gegenüber der Rezepturmasse eine entgegengesetzte Affinität aufweist, wie ein lipophiles Trennmittel.

Die Entnahme der erstarrten Pastillen aus den Hohlformen kann in viel fältiger Weise erfolgen. Sie erfolgt in der aus den anliegenden Fig. 2 bis 4 ersichtlichen Weise. So können die Pastillen aus Hohlformen, die an der Unterseite mit Löchern versehen sind, mit Druckluft ausgeblasen werden, wie es in Fig. 4 dargestellt wird. Eine zweite Möglichkeit, dargestellt in Fig. 2, ermöglicht die Entnahme der Pastillen von der Oberseite durch Anlegen von Vakuum, d. h. mit Hilfe von Saugvorrichtungen. Ferner besteht nach Fig. 3 die Möglichkeit, die gelierten Pastillen aus den an der Öffnung enger gestalteten Hohlformen mit Stößeln herauszustoßen, die die Unterseite der Formen bilden und mit deren Hilfe die Pastillen nach dem Erstarren ausgestoßen werden können.

Die aus den Hohlformen entnommenen Pastillen werden unter kontrollierten Klimabedingungen getrocknet. Vorzugsweise erfolgt dies durch Ausbreiten der Pastillen auf Tabletts bei kontrollierten Klimabedingungen von etwa 20 bis 30% relativer Luftfeuchtigkeit und 20 bis 30°C. Je nach Zusammensetzung der Pastille dauert das Trocknen etwa 2 bis 5 Tage. Die oben angegebenen Bereiche können in Einzelfällen zur Optimierung auch unter- bzw. überschritten werden. Sollte ohne Be einträchtigung der Qualität der erhaltenen Pastillen eine Beschleunigung des Trocknungsprozesses möglich sein, dann kann eine etwa 1 bis 3-stündige Trocknung in rotierenden und gut klimatisierten Trommeln vorgeschaltet werden.

Die mit der Erfindung erzielbaren Vorteile bestehen im wesentlichen darin, daß Pastillen mit der wünschenswerten Symmetrie nach einem einfachen und vorteilhaft steuerbaren sowie hygienisch einwandfreien Verfahren erhalten werden können. Das Aus gangsmaterial in Form von Gelatine ist günstig zu verarbeiten, führt innerhalb der Hohlformen kurz nach dem Eindosieren zu einer schnellen Gelierung und läßt sich ohne Zerstörung der angestrebten Symmetrie aus den an der Öffnung enger gestalteten konkaven Hohlformen entfernen, um danach der gesteuerten Trocknung unterzogen zu werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Vielfalt der Möglichkeiten des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch die Beispiele nur angedeutet werden.

Beispiel 1

Gelatine\|34,9%
Guarmehl	10,0%
Lycasin	15,0%
Lakritzextrakt	10,0%
Pfefferminzöl	0,1%
Wasser	30,0%

Auf der Grundlage dieser Rezeptur wird die Fertigmischung wir folgt hergestellt:

Gelatine, Lycasin und Wasser werden gemischt und 30 min quellen gelassen. Die Masse wird auf 65°C erwärmt, Guarmehl und Lakritz extrakt werden homogen untergemischt, die Masse wird entlüftet. Pfeffer minzöl wird ohne Anlegen von Vakuum eingearbeitet, wobei Luft einschlüsse zu vermeiden sind.

Beispiel 2

Gelatine\|40,0%
Johannisbrotkernmehl	2,0%
Guarmehl	6,0%
wäßrige Sorbitlösung (70%ig)	20,0%
Cetylpyridinium	0,1%
Hexylresorcin	0,07%
Chlorophyll	0,03%
Eukalyptusöl	0,15%
Menthol	0,15%
Wasser	31,5%

Auf der Grundlage dieser Rezeptur wird die Fertigmischung wie folgt hergestellt:

Gelatine, Sorbitlösung und Wasser werden gemischt und 30 min quellen gelassen. Die Masse wird auf 65°C erwärmt, Guar- und Johannisbrotkern mehl und die vorgemischten Arzneistoffe incl. Chlorophyllin werden homogen untergemischt, die Masse wird entlüftet. Menthol und Eukalyptusöl werden ohne Anlegen von Vakuum eingearbeitet, wobei Luft einschlüsse zu vermeiden sind.

Beispiel 3

Gelatine\|31,0%
Carrageen	3,0%
Isländisch Moos Extrakt	36,0%
Himbeeraroma	0,2%
Cochenillerot A	0,1%
Wasser	29,7%

Gelatine, Carrageen, Isländisch Moos Extrakt und Wasser werden gemischt und ca. 30 min quellen gelassen. Die Masse wird auf 60°C erwärmt. Cochenillerot wird zugefügt und homogen eingearbeitet. Die Masse wird entlüftet. Das Himbeeraroma wird ohne Anlagen von Vakuum eingearbeitet, wobei Lufteinschlüsse zu vermeiden sind.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pastillen, wobei eine Wirkstoffe und übliche Additive enthaltende, bei erhöhter Temperatur plastische Rezepturmasse in Pastillenform überführt, abgekühlt und getrocknet wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine auf einer Sol-/Gel-Beziehung beruhende wäßrige Rezepturmasse, die Gelatine als Trägersubstanz enthält, wobei auf 25 bis 50 Gew.-Teile Gelatine etwa 30 bis 60 Gew.-Teile Wasser entfallen, mit einer Temperatur von etwa 45 bis 75°C in an der Öffnung enger gestaltete konkave Hohlformen eindosiert wird, in denen sie unter Abkühlen erstarrt, die erstarrten Formlinge aus den Hohlformen durch Ausbildung eines Vakuums über der Öffnung der Hohlform und/oder durch Anlegen von Druckluft an Öffnungen an der Unterseite der Hohlformen und/oder durch Einführen eines Stößels durch den unteren Teil der Hohlform entnommen und anschließend getrocknet werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf die innere Oberfläche der Hohlformen ein die Haftung herabsetzendes Trennmittel aufgebracht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Einfüllen der warmen Rezepturmasse kontinuierlich über Zahnradpumpen in ein Dosiersystem erfolgt, das die Rezepturmasse über Druck und Zeit gesteuert durch Düsen in die Hohlformen dosiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Einfüllen der Rezepturmasse über Membranpumpen erfolgt, die die Rezepturmasse einem Dosiersystem im Takt zuführen, das die Rezepturmasse über Druck und Zeit gesteuert durch Düsen in die Hohlformen dosiert.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Einfüllen der Rezepturmasse über Kolbenpumpen erfolgt, wobei das zu dosierende Volumen der Rezepturmasse eingestellt werden kann.

6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse Farbstoffe, Aromen, Süßstoffe, Konservierungsstoffe und/oder Gleitmittel enthält.

7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse so viel Wirkstoffe enthält, daß sie nach dem Trocknen hiervon bis zu 50% enthält.

8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse zusätzlich Hydrokolloide und verdickende Hilfsstoffe enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als verdickende Hilfsstoffe Zelluloseether, Guar Gummi, Tragant, Carrageen, Stärken, modifizierte Stärken, Agar Agar, Gummi arabicum, Pektine, Alginate, Carbopole, Zellulose, Xanthan, Bentonite und/oder Aerosil beigemischt werden.

10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasseranteil der Rezepturmasse durch Einverleibung von Weichmachern, Zuckeraustausch stoffen und/oder Sirupen reduziert und damit in Folge die Konsistenz der Pastillen weicher oder härter gestaltet wird.

11. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trocknen der aus den Hohlformen entnommenen Pastillen unter definierten Klimabedingungen so lange durchgeführt wird, bis der Gelatinegehalt etwa 30 bis 80 Gew.-% beträgt.

12. Pastillen, erhältlich nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche.

13. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die konkaven Hohlformen der Vorrichtung aus Edelstahl oder aus Polytetrafluorethylen bestehen und in dieses Material die gewünschten Formen eingefräst sind.