CN101292966A - 一种白藜芦醇及苷的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种白藜芦醇及苷固体分散体及其制备方法，白藜芦醇及苷包括白藜芦醇和白藜芦醇苷中的一种或它们的混和物，属药品、保健品领域。它是由下述原料按照优选重量比组成，白藜芦醇或白藜芦醇苷∶载体∶附加剂＝1∶1～20∶0～10。本发明采用熔融法和溶剂法制备了白藜芦醇及苷的固体分散体，该固体分散体具有良好的水溶性或水分散性。可以配制成强化白藜芦醇的葡萄酒或果汁。

Description

一种白藜芦醇及苷的固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种白藜芦醇(resveratrol)及苷(piceid)的固体分散体及其制备方法，它属于药品、保健品领域。

背景技术

白藜芦醇及苷广泛存在于自然界植物中。一般从虎杖(Polycum.p.)和葡萄中提取分离，也可以通过合成的方法得到。这在以往的文献和专利中已得到详细描述。白藜芦醇及苷具有广泛的生理作用，是一种抗氧化剂，具有调节血脂、抗血栓、抗癌等功效，目前已成为医学药学研究热点，并大量应用于保健食品及药品中。

白藜芦醇及苷化合物主要有含二苯乙烯母核结构，包括顺式和反式同分异构体，通常难溶于水或微溶于水，生物利用度较低，且不够稳定。有关白藜芦醇及苷化合物文献和专利较多，但绝大多数集中在提取、制备、用途方面，很少涉及到提高生物利用及提高溶解度方面。部分涉及的文献有第四军医大学学报，2005年10月第25卷第20期，白黎芦醇脂质体的制备工艺改进。中国中药杂志，2006年第31卷3期，表面氨基游离的白藜芦醇壳聚糖纳米粒制备方法研究。白藜芦醇脂质体和纳米粒均为液体制剂，保存和工业化较为困难。中国医药工业杂志，2004年第35卷12期，β-环糊精与白藜芦醇结合常数的亲和电泳测定。有关的专利有中国专利CN03112486，高含量白藜芦醇酒生产工艺，将白藜芦醇用酒溶后直接加到葡萄酒中的方法会使酒度增加，另外白藜芦醇含量较低，仅仅达到10mg/L。中国专利CN02144831，白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物以及制备方法，环糊精包合物在液体制剂中稀释到一定程度时或在酸性情况下可能出现沉淀。上述文献或专利虽然部分涉及到使白藜芦醇溶解度提高的方法，但从提高溶解度角度，具有一定的局限性。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了一种白藜芦醇及苷固体分散体及其制备方法，该固体分散体能够提高其生物利用度，同时提高白藜芦醇及苷的稳定性，能够在水或葡萄酒或果汁中溶解或分散，得到浓度超过2％的葡萄酒或果汁。

本发明中的白藜芦醇及苷微溶于水，白藜芦醇熔点为234℃，白藜芦醇苷265℃，所使用的载体如聚乙二醇或伯洛沙姆具有较低的熔点。本发明发现，载体与白藜芦醇及苷共同熔融并冷却后，白藜芦醇及苷与载体以固体溶液(固溶体)形式存在，形成了固体分散体。该固体分散体具有良好的溶解度或水可分散性，尤其在葡萄酒或葡萄汁中具有较好的溶解度或分散性。本发明还发现熔融的温度应在70-230℃。得到的这种固体分散体中可以加入附加剂，如糖类或HLB值在10以上的乳化剂或水溶性胶体物质，组成联合载体，其水溶性和水可分散性也可以得到加强，同时增加稳定性。

由于采用高温熔融法制备固体分散体，可能使白藜芦醇及苷和载体有氧化的倾向，因此适当加入一些抗氧剂是适宜的，如BHT，V_E，V_C酯等，或者采用氮气保护方式。

按照上面所述，为解决上述问题，本发明白藜芦醇(resveratrol)及苷的(piceid)固体分散体，它是由下述原料按重量比组成，白藜芦醇或白藜芦醇苷∶载体∶附加剂＝1∶1～20∶0～10。

所述的白藜芦醇及苷的固体分散体，它是由下述原料按重量比组成，白藜芦醇或白藜芦醇苷∶载体∶附加剂＝1∶3～10∶0～5。

所述的白藜芦醇或白藜芦醇苷可以由白藜芦醇和白藜芦醇苷的混和物替代。

所述的载体为聚乙二醇、伯洛沙姆的一种或它们的混合物；其中的聚乙二醇为200-20000所有型号或它们的混和物，其中的伯洛沙姆为188-407的所有型号中的任意一种或它们的任意混合物。

所述的附加剂为乳化剂、糖类物质或胶类物质中的一种或他们的混合物。

所述的乳化剂为蔗糖脂肪酸酯、吐温20-80、十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单油酸酯中的一种或他们的混合物；糖类为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇或木糖醇中一种或他们的混合物；胶类物质为明胶、阿拉伯胶、黄原胶或鱼胶中的一种或他们的混合物。

一种所述的白藜芦醇及苷的固体分散体的制备方法，它包括如下工艺步骤，按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷及载体，在加热罐内采用油浴或已知的加热技术，迅速加热至70-230℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入所述重量的附加剂，混合均匀，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

一种所述的白藜芦醇及苷的固体分散体的制备方法，它包括如下工艺步骤，按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷，将之溶于少量的有机溶剂中，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选乙醇，将载体加热至60-80℃熔融，然后将白藜芦醇或苷乙醇溶液加入到熔融载体中，混合均匀，挥发掉乙醇，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

一种所述的白藜芦醇及苷的固体分散体的制备方法，采用溶剂法替代熔融法，它包括如下工艺步骤按：按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷和载体在有机溶剂中溶解，如叔丁醇或异丙醇或乙醇等，然后挥发溶剂，干燥得到固体分散体。

一种所述的白藜芦醇及苷的固体分散体的制备方法，按所述重量比取白藜芦醇、白藜芦醇苷或其乙醇溶液同载体加入到热溶挤出机中，进行熔融，冷却，挤出制粒，即得。热溶挤出机可采用市场供应的双螺杆挤出机或单螺杆挤出机，如科亚公司的TE-20型或信宜特公司的热溶挤出制粒机等。

一种所述的白藜芦醇及苷的固体分散体在制备葡萄酒或果汁中的应用。

本发明的优点和效果如下：

本发明采用熔融法和溶剂法制备了白藜芦醇及苷固体分散体，本发明的固体分散体具有良好的水溶性或水分散性，该固体分散体提高了白藜芦醇及苷的生物利用度。可以配制成高浓度的强化白藜芦醇葡萄酒或果汁，可以达到2％以上的溶解度。

本发明得到的白藜芦醇及苷固体分散体可以采用如下方法进行检测，采用热分析方法，对白藜芦醇或苷原料同载体混合物，以及固体分散体进行差示扫描，发现混合物热分析图谱显示具有各自的特征吸热峰，而固体分散体通常只出现一个吸热峰或峰位置发生改变。如白藜芦醇与聚乙二醇混合物出现65℃与235℃吸热峰，固体分散体在70℃出现一个吸热峰。溶解度检测可采用饱和溶液法或其他已知方法，其固体分散体较原料有较大幅度的提高，达到2％溶解度的水平。含量测定的方法采用高效液相的方法，流动相为26％乙腈水溶液(PH3)，检测波长为307nm(TFA)，流速为1.0ml/min，采用外标法计算。

具体实施方式

实施例1

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶聚乙二醇4000＝1∶10。

按上述重量比取白藜芦醇和聚乙二醇4000，在加热罐内，迅速加热至150℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

实施例2

本发明的白藜芦醇苷固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇苷∶聚乙二醇8000＝1∶20。

按上述重量比取白藜芦醇和聚乙二醇8000，在加热罐内，迅速加热至230℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

实施例3

本发明的白藜芦醇及苷固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇苷∶白藜芦醇∶聚乙二醇20000＝1∶1∶6。

按上述重量比取白藜芦醇、白藜芦醇苷和聚乙二醇20000及千分之一的BHT，在加热罐内，迅速加热至230℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

实施例4

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶聚乙二醇3350∶聚乙二醇6000＝1∶4∶4。

按上述重量比取白藜芦醇、聚乙二醇3350和聚乙二醇6000，在加热罐内，迅速加热至150℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

本实施例中聚乙二醇3350和聚乙二醇6000可以采用聚乙二醇200-2000中的任意型号替换。

实施例5

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188＝1∶6。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，在加热罐内，迅速加热至200℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

实施例6

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇苷∶伯洛沙姆407＝1∶20。

按上述重量比取白藜芦醇苷和伯洛沙姆407，在加热罐内，迅速加热至100℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

实施例7

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188＝1∶1。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，在加热罐内，氮气保护下迅速加热至230℃，熔融，然后，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

实施例8

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188∶海藻糖＝1∶4∶6。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，在加热罐内，迅速加热至160℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入海藻糖，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

本实施例中的海藻糖由蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、明胶、鱼胶、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或他们的任意混合物替换。

实施例9

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188∶十聚甘油单月桂酸酯＝1∶5∶1

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，在加热罐内，迅速加热至160℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入十聚甘油单月桂酸酯，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

本实施例中所述的十聚甘油单月桂酸酯可以由蔗糖脂肪酸酯、吐温20-80、十聚甘油单油酸酯中的一种或它们的混合物。

实施例10

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇苷∶伯洛沙姆238＝1∶5。

按上述重量比取白藜芦醇苷和伯洛沙姆238，在加热罐内，迅速加热至100℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

实施例11

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188＝1∶8。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，将白藜芦醇溶于一倍的乙醇中，在加热罐内，将载体加热至60-80℃，熔融，然后，将白藜芦醇乙醇溶液加入到载体中，混合均匀，挥掉乙醇，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过40目筛，即得成品。

实施例12

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶聚乙二醇6000＝1∶4。

按上述重量比取白藜芦醇和聚乙二醇6000，用5倍乙醇溶解，喷雾干燥，即得成品。

实施例13

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶聚乙二醇8000＝1∶8。

按上述重量比取白藜芦醇和聚乙二醇8000，用10倍叔丁醇溶解，冷冻干燥，即得成品。

实施例14

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶伯洛沙姆188＝1∶8。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188，加入到热溶挤出机中，在160℃熔融，冷却至室温，进行挤出，并制粒，得成品。

实施例15

本发明的白藜芦醇固体分散体，由下述原料按重量比组成：

白藜芦醇∶聚乙二醇4000∶伯洛沙姆188＝1∶4∶2。

按上述重量比取白藜芦醇和伯洛沙姆188和聚乙二醇4000，加入到热熔挤出机中，在160℃熔融，冷却至室温，进行挤出，并制粒。得成品。

实施例16

取按实施例1制备的白藜芦醇固体分散体，按照1％的浓度加入到葡萄酒中，超声混合，得到强化白藜芦醇的葡萄酒。

实施例17

取按实施例1制备的白藜芦醇固体分散体，按照2％的浓度加入到葡萄汁中，超声混合，得到强化白藜芦醇的葡萄汁。

实施例18

取实施例11得到的固体分散体100mg，加入纯净水，配制饱和溶液，得到的白藜芦醇溶解度为2％。

实施例19

生物利用度试验：

白藜芦醇及苷原料水中的溶解度为微溶，制成固体分散体后水中溶解度增加到2％左右，提高了生物利用度。

大鼠口服白藜芦苷固体分散体、白藜芦苷原料的药代动力学参数见下表。

表.白藜芦苷固体分散体、白藜芦苷原料的药代动力学参数

Claims (10)

1、一种白藜芦醇及苷的固体分散体，其特征在于它是由下述原料按重量比组成，白藜芦醇或白藜芦醇苷∶载体∶附加剂＝1∶1～20∶0～10。

2、按权利要求1所述的白藜芦醇及昔的固体分散体，其特征在于它是由下述原料按重量比组成，白藜芦醇或白藜芦醇苷∶载体∶附加剂＝1∶3～10∶0～5。

3、按权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷的固体分散体，其特征在于所述的白藜芦醇或白藜芦醇苷可以由白藜芦醇和白藜芦醇苷的混和物替代。

4、按权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷的固体分散体，其特征在于所述的载体为聚乙二醇、伯洛沙姆中的一种或它们的混合物；其中的聚乙二醇为200-20000所有型号或它们的混和物；其中的伯洛沙姆为188-407的所有型号中的一种或它们的混合物。

5、按权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体，其特征在于所述的附加剂为乳化剂、糖类物质或胶类物质中的一种或他们的混合物；其中乳化剂为蔗糖脂肪酸酯、吐温20-80、十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单油酸酯中的一种或他们的混合物；糖类为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇或木糖醇中一种或他们的混合物；胶类物质为明胶、阿拉伯胶、黄原胶或鱼胶中的一种或他们的混合物。

6、一种权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体的制备方法，它包括如下工艺步骤，按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷及载体，在加热罐内迅速加热至70-230℃，熔融，然后，迅速冷却至70-80℃，加入所述重量的附加剂或不加，混合均匀，倾泻在不锈钢板槽内冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

7、一种权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体的制备方法，它包括如下工艺步骤，按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷，将之溶于少量的有机溶剂中，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选乙醇，将载体加热至60-80℃熔融，然后将白藜芦醇或苷乙醇溶液加入到熔融载体中，混合均匀，挥发掉乙醇，冷却，干燥，粉碎，过筛，即得成品。

8、一种权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体的制备方法，采用溶剂法替代熔融法，它包括如下工艺步骤按：按所述重量比取白藜芦醇或白藜芦醇苷和载体在有机溶剂中溶解，然后挥发溶剂，干燥得到固体分散体。

9、一种权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体的制备方法，按所述重量比取白藜芦醇、白藜芦醇苷或其乙醇溶液同载体加入到热溶挤出机中，进行熔融，冷却，挤出制粒，即得。

10、一种权利要求1或2所述的白藜芦醇及苷固体分散体在制备葡萄酒或果汁中的应用。