CN111655263A - 稳定的含硫胺素的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了含硫胺素的药物制剂及其制造方法。各种制剂进一步掺入局部浓度的柠檬酸以控制制剂的pH，从而增强硫胺素的稳定性，同时保持相同的总体制剂组成。所述制剂可以是多层结构，并且柠檬酸和硫胺素可以包含在同一层内以促进硫胺素的稳定性。各种制剂可以进一步从含硫胺素层中排除碱性组分。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，更具体而言，涉及硫胺素(维生素B1)稳定的药物制剂。
背景技术
硫胺素用于许多药物制剂中。通常包含硫胺素，因为它几乎没有副作用，并且可能在多种情况下具有几种有益用途。例如，硫胺素可以改善免疫功能，减少病毒感染，并减少子宫颈癌或AIDS的发作。硫胺素可以减少白内障、青光眼和其他视力问题。硫胺素可以减轻压力并改善心脏功能。硫胺素可以减少患有糖尿病的个体的肾脏疾病的发作。硫胺素可以预防痛经(月经疼痛)。硫胺素也可以增加食欲和/或减少晕动病。
许多感冒药和过敏药例如含有硫胺素，其通常还包含抗组胺药，例如马来酸氯苯那敏，和减充血剂，例如盐酸去氧肾上腺素。尽管这些制剂具有有效的性质，但硫胺素通常是不稳定的并且会随着时间而降解。
发明概述
许多实施方式涉及利用硫胺素的药物组合物。药物组合物的几个实施方式进一步包含酸性缓冲剂。实施方式还涉及硫胺素分隔在不包含碱性成分(alkaline ingredient)的层中的药物组合物。
在一个实施方式中，用于减轻硫胺素不稳定性的制剂包括多层片剂，该多层片剂包含硫胺素、酸性缓冲剂和碱性成分。硫胺素和碱性成分分隔在分开的层中。
在另一个实施方式中，所述酸性缓冲剂分隔至含硫胺素层。
在又一个实施方式中，所述酸性缓冲剂是柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、酒石酸、富马酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、盐酸或磷酸一钾。
在另一个实施方式中，所述酸性缓冲剂是柠檬酸一水合物。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸为100％、75％、66％、50％、33％、25％、20％、15％或10％。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸为50％。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸为25％。
在又一个实施方式中，所述酸性缓冲剂的分隔增加了其在含硫胺素层内的局部浓度，而整个多层片剂的酸性缓冲剂的总浓度保持恒定。
在又一个实施方式中，所述制剂还包含非碱性活性成分。所述非碱性活性成分也分隔至含硫胺素层。
在又一个实施方式中，所述制剂还包含酸性活性成分。所述酸性成分也分隔至含硫胺素层。
在又一个实施方式中，所述酸性活性成分是盐酸去氧肾上腺素。
在又一个实施方式中，所述碱性成分也是活性成分。
在又一个实施方式中，所述碱性成分是马来酸氯苯那敏。
在又一个实施方式中，所述硫胺素是盐酸硫胺素。
在一个实施方式中，用于减轻硫胺素不稳定性的制剂包括多层片剂，该多层片剂包含硫胺素、酸性缓冲剂和两种或更多种活性成分。所述两种或更多种活性成分包括非碱性活性成分和碱性活性成分。硫胺素、酸性缓冲剂和非碱性活性成分分隔至第一层，并且碱性活性成分分隔至第二层。
在另一个实施方式中，所述硫胺素是盐酸硫胺素。所述酸性缓冲剂是柠檬酸一水合物。所述非碱性活性成分是盐酸去氧肾上腺素。所述碱性活性成分是马来酸氯苯那敏。
在又一个实施方式中，所述制剂还包含扑热息痛。
在另一个实施方式中，所述盐酸硫胺素为片剂总重量的0.44％。所述柠檬酸一水合物为片剂总重量的0.90％。所述盐酸去氧肾上腺素为片剂总重量的1.0％。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层为片剂总重量的50％。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层为片剂总重量的25％。
在又一个实施方式中，所述含硫胺素层为片剂总重量的10％。
附图说明
参考以下附图，将更全面地理解本说明书，所述附图是作为本发明的示例性实施方式呈现的，并且不应解释为对本发明范围的完整叙述，其中：
图1示出了用于形成根据实施方式的药物制剂的设备的示意图。
图2提供了在40℃/75％RH条件下在6个月内根据实施方式产生的双层片剂的氯苯那敏层中具有不同局部柠檬酸浓度的各种制剂中的硫胺素稳定性的数据图。
图3提供了在40℃/75％RH条件下在6个月内根据实施方式产生的双层片剂的去氧肾上腺素层中具有不同局部柠檬酸浓度的各种制剂中的硫胺素稳定性的数据图。
发明详述
现在转向本公开和实施例，提供了减轻硫胺素不稳定性的具有硫胺素的药物制剂及其形成方法。在各种实施方式中，制剂掺入各种策略以防止硫胺素不稳定性，同时保持相同的总体制剂组成。在几个实施方式中，硫胺素制剂进一步掺入局部浓度增加的酸性缓冲剂(例如柠檬酸)以控制硫胺素周围的局部pH，从而增强硫胺素的稳定性。在一些这样的实施方式中，通过将硫胺素和酸性缓冲剂分隔至多层片剂中的特定层，在具有硫胺素的区域中增加了酸性缓冲剂的局部浓度。在许多实施方式中，与片剂的总重量和/或体积相比，具有酸性缓冲剂和硫胺素的层的重量和/或层体积减少，使得每种酸性缓冲剂和硫胺素的局部浓度相对增加，因此增加硫胺素周围酸性缓冲剂的局部浓度。
在几个实施方式中，硫胺素制剂掺入至少一种活性成分。制剂的许多实施方式在多层片剂的两个分开的层中具有硫胺素和一种或多种活性成分。在一些这样的实施方式中，硫胺素保持在与碱成分(alkali ingredient)分开的层中。在许多实施方式中，制剂掺入碱(例如马来酸氯苯那敏)和非碱成分，并且每种都在分开的层中提供。在这些实施方式的一些中，制剂进一步将硫胺素、酸性缓冲剂和至少一种非碱成分分组到制剂的单层中。
通过酸性药物成分稳定硫胺素
许多药物组合物掺入硫胺素；然而，硫胺素在碱条件下不稳定。已知酸化硫胺素的环境改善其稳定性。尽管经常将酸性成分诸如柠檬酸添加到此类制剂中，但仍观察到硫胺素的不稳定性。因此，提供了药物制剂的实施方式以解决硫胺素的稳定性。
几个实施方式涉及将各种成分特别是不稳定的硫胺素与碱成分分开的多层制剂。图1中提供了一种双层片剂压片机，以制造双层片剂。尽管图1描绘了双层片剂，但应当理解，如本文所述的制剂的实施方式包括超过两层的多层片剂，其适合于待构造的组合物。此外，尽管在图1中示出了堆叠的层，但应当理解，多层片剂的层不需要堆叠。应当进一步理解，术语“层”是指如至少一种组分(constituent)所定义的片剂内的任何三维区域。
在各种实施方式中，提供了多层药物制剂，使得将硫胺素放置在至少一层中，并且将被鉴别为碱的成分置于分开的层中以最小化它们与硫胺素的接触。在一些这样的实施方式中，将硫胺素和非碱成分置于多层制剂的同一层内。
在几个实施方式中，多层制剂包含硫胺素，其与酸性活性药物成分放置在同一层中。例如，制剂的实施方式在与酸性的盐酸去氧肾上腺素相同的层中具有硫胺素。
在许多实施方式中，提供了包含硫胺素和被鉴别为碱的成分的多层制剂。在这样的实施方式中，将硫胺素和碱成分用酸性试剂缓冲以防止硫胺素当置于多层制剂的同一层内时降解。在一些这样的实施方式中，酸性缓冲剂是柠檬酸、乙酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、磷酸一钾、抗坏血酸、酒石酸、富马酸、盐酸、苯甲酸或类似的药学上可接受的pH调节剂。
在许多实施方式中，将酸性缓冲剂和硫胺素添加到不包含碱成分的层中。将酸性缓冲剂和硫胺素分隔至多层制剂的单层增加硫胺素周围酸性缓冲剂的局部浓度，从而提高其稳定性。在一些这样的实施方式中，酸性缓冲剂是柠檬酸一水合物。在许多实施方式中，组合物中柠檬酸一水合物的总浓度是恒定的(例如0.9％)，但可以与硫胺素一起分隔至一层以进一步增加局部浓度。例如，将硫胺素和酸性试剂分隔至片剂一半的层，围绕硫胺素的酸性缓冲剂的局部浓度增加了2倍。因此，许多局部浓度相对于层尺寸。在许多实施方式中，将硫胺素和酸性缓冲剂分隔至具有特定层尺寸的层，该特定层尺寸为总片剂尺寸的百分比，以将围绕硫胺素的酸性缓冲剂的局部浓度增加如表1中详述的倍数。
药物制剂的许多实施方式可通过控制具有酸性缓冲剂和硫胺素的层的重量和/或体积中的一个和/或两者以增加局部酸性缓冲剂的浓度，而不需要同时改变注册药物制剂的整体组成，来稳定制剂中的硫胺素。
通过将其与碱性药物成分分开来稳定硫胺素
本发明的许多实施方式在同一制剂中掺入其他药物成分和硫胺素。在这些实施方式的一些中，药物成分是碱(例如马来酸氯苯那敏)，其可能潜在地增加硫胺素的不稳定性。如本文所述，硫胺素稳定性可以用分隔和/或掺入酸性缓冲剂的具有碱成分的制剂来改善。
许多碱药物成分是本领域已知的。碱药物成分可包括但不限于咖啡因、马来酸氯苯那敏、肉桂那嗪、右美沙芬、法莫替丁、愈创甘油醚、洛哌丁胺、诺西汀和扑热息痛。几种碱药物成分的结构如下所示：
应当理解，所列的碱性药物成分不是穷举的，还有许多在本领域中是已知的或描述的，它们也将落入本发明的各种实施方式中。
通过将硫胺素与酸性药物成分掺入同一层中来稳定硫胺素
本发明的许多实施方式在同一制剂中掺入其他药物成分和硫胺素。在这些实施方式的一些中，药物成分是酸性的(例如盐酸去氧肾上腺素)，其可能潜在地增加硫胺素的稳定性。如本文所述，硫胺素稳定性可以用将硫胺素与酸性成分掺入同一层中的具有酸性成分的制剂来改善。
许多酸性药物成分是本领域已知的。酸性活性药物成分可包括但不限于布洛芬、异丙基安替比林、氯雷他定、马来酸非尼拉敏(pheniramine maleate)和盐酸曲普立啶。
应当理解，所列的酸性药物成分不是穷举的，还有许多在本领域中是已知的或描述的，它们也将落入本发明的各种实施方式中。
制剂
本文提供了药物组合物的各种实施方式，所述药物组合物掺入硫胺素、本文公开的某些化合物中的一种或多种，或一种或多种其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分。适当的制剂取决于所选的施用途径。适当地且如本领域中所理解的，可以使用任何公知的技术、载体和赋形剂。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式来制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、浸出、乳化、包囊、包埋或压制方法。在某些实施方式中，需要分隔至少一种组分可以限于产生间隔层的制造工艺，诸如多层片剂。药物组合物也可以配制成改进的释放剂型，包括延迟(delayed)、滞后(extended)、延长(prolonged)、持续(sustained)、搏动、控制、加速和快速、靶向、程序释放和胃潴留(gastric retention)剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21 st Edition；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；改进的释放药物递送技术,Rathbone et al,Eds.,Drugs and thePharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,2002；Vol.126)。
术语“活性成分”、“活性化合物”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合施用于受试者的用于治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”表示如本文所定义的治疗上可接受的本文所公开的化合物的盐或两性离子形式。可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备盐，或通过使适当的化合物与合适的酸或碱反应来单独制备盐。治疗上可接受的盐包括酸性和碱性盐。有关盐的制备和选择的更完整讨论，参考"Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,"Stah andWermuth,Ed.,(Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002)以及Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
几个实施方式将至少一种活性成分与硫胺素一起掺入。在一些实施方式中，将活性成分掺入具有硫胺素的层中，尤其是非碱性的那些。在许多实施方式中，将活性成分掺入不含硫胺素的层中。在一些这样的实施方式中，活性成分是碱并且从具有硫胺素的层中排除以减轻硫胺素的不稳定性。
实际上，任何活性成分都可以用于本发明的方法和制剂中，尽管表现出碱性性质的那些可以以一些方式被分隔和/或中和以防止硫胺素不稳定性。在许多实施方式中，活性成分选自愈创甘油醚、芥子碱、溴己定、苯海拉明、右美沙芬、扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、氯雷他定、西替利嗪、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、咖啡因、马来酸氯苯那敏和乙酰水杨酸及其组合，其中任何所述活性成分可以以药学上可接受的盐形式存在。在几个实施方式中，活性成分选自非类固醇药物、抗炎药物、变态反应药物、止痛药、抗酸药、抗胆碱能药、止泻药、止吐药、抗胃肠胀气药、抗组胺药、抗风湿药、止咳药、支气管扩张药、解充血药、祛痰药、缓泻剂、助眠剂、镇静剂、吸烟抑制剂、兴奋剂和胃酸化剂及其组合，其中任何活性成分可以以其药学上可接受的盐形式存在。
根据本发明的各种实施方式，可以使用多种包衣剂。在一些实施方式中，包衣剂是在常规延迟释放口服制剂中用作包衣剂的包衣剂，包括用于肠溶衣的聚合物。实例包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；HPMCP)；羟丙基纤维素(HPC；诸如
)；乙基纤维素(诸如
)；以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(MAA/MMA；诸如
)。
制剂的各种实施方式还包含至少一种崩解剂，以及稀释剂。在一些实施方式中，崩解剂是超级崩解剂。稀释剂的一个实例是填充剂，诸如多元醇。在许多实施方式中，将填充剂和崩解剂组合，例如PEARLITOL 
其是随时可用的甘露醇和玉米淀粉的混合物(甘露醇/玉米淀粉)。根据许多实施方式，当与崩解剂或超级崩解剂联合时，可以使用任何多元醇填充剂。其他崩解剂包括但不限于琼脂、碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、藻酸、藻酸盐、某些硅酸盐和碳酸钠。合适的超级崩解剂包括但不限于交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、AMBERLITE(Rohm and Haas，费城，宾夕法尼亚州)和淀粉羟乙酸钠。
在某些实施方式中，稀释剂选自甘露醇粉末、喷雾干燥的甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、磷酸三钙、淀粉、预胶化淀粉、可压缩糖、硅化微晶纤维素和碳酸钙。
在一些实施方式中，稀释剂选自直接压缩材料，例如Flowlac@、Tablettose@、Cellactose@，以妥协直接压缩制剂。
制剂的几个实施方式进一步利用其他组分和赋形剂。例如，甜味剂、调味剂、缓冲剂和增味剂以使剂型更可口。甜味剂包括但不限于果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、乳糖、山梨醇、三氯蔗糖、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾和纽甜。可以包含在本发明的制剂中的常见调味剂和增味剂包括但不限于麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
制剂的多个实施方式还包含表面活性剂。在某些实施方式中，表面活性剂选自吐温80、月桂基硫酸钠和多库酯钠。
制剂的许多实施方式进一步利用粘合剂。在某些实施方式中，粘合剂选自糖，例如蔗糖、液体葡萄糖；或天然粘合剂组成的组，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、淀粉糊、预糊化淀粉、藻酸、纤维素；或合成/半合成聚合物组成的组，例如甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮(PVP)、共聚维酮(PVP/VA)、交聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)。
制剂的各种实施方式还包含润滑剂。在某些实施方式中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、聚乙二醇4000-6000、滑石粉和山嵛酸甘油酯。
根据多个实施方式，施用方式包括但不限于口服或经粘膜(例如，舌下或颊)。实际需要的药物量将取决于诸如患病个体的大小、年龄和疾病严重程度等因素。实际需要的药物量也将取决于各种活性成分的有效浓度范围。
制剂的许多实施方式包括适合于口服施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上的盐、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。
本文公开的适合于口服施用的制剂的实施方式可以以离散单位诸如各自含有预定量的活性成分的片剂存在。
在许多实施方式中，片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备(例如，图1)。
模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有口服施用的制剂应为适合于这种施用的剂量。糖衣片剂的核心提供合适的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方式中，作为治疗过程的一部分，以治疗有效量施用含硫胺素的制剂。如该上下文中所用，“治疗”是指改善待治疗病症的至少一种症状或提供有益的生理作用。例如，一种这样的症状减轻可以是鼻炎样症状的减轻。
治疗有效量可以是足以预防、减少、改善或消除易受这种治疗影响的疾病或病理状况，例如普通感冒、流感或过敏性鼻炎的症状的量。
化合物的剂量、毒性和治疗功效可以通过例如细胞培养或实验动物中的标准制药程序确定，所述标准制药程序例如用于确定LD50(对所述群体的50％致命的剂量)以及ED50(在所述群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50/ED50之比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用表现出毒副作用的化合物，但应注意设计一种将这类化合物靶向病变组织的部位的递送系统，以最大程度地减少对非肿瘤细胞的潜在损伤，并由此降低副作用。
从细胞培养测定或动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。如果系统地提供药物，则此类化合物的剂量优选位于包括ED50的循环浓度范围内，而毒性很小或没有毒性。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以从细胞培养测定开始估计。剂量可以在动物模型中配制以达到循环血浆浓度或在要治疗的局部环境中处于一定范围内，所述范围包括如在细胞培养中确定的IC50(即，达到肿瘤生长的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。此类信息可用于更准确地确定人类中的有用剂量。血浆中的水平可以例如通过与质谱联用的液相色谱测量。
“有效量”是足以产生有益或所需结果的量。例如，治疗量是达到期望的治疗效果的量。该量可以与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状发作所必需的量。有效量可以分一次或多次施用、应用或剂量来施用。组合物的治疗有效量取决于所选的组合物。所述组合物可以每天施用一次或多次至每周施用一次或多次；包括每隔一天一次。技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时程，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康和/或年龄，以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的组合物治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。例如，可以每天，以一剂或循环施用化合物的方式施用数个分剂量以达到所需的治疗结果。
也可以存在防腐剂和其他添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。(通常参见上文引用的Remington's Pharmaceutical Sciences)。
示例性实施方式
利用其中提供的几个实施例将更好地理解本发明的实施方式。提供了具有硫胺素的许多示例性制剂。还提供了详细描述硫胺素随时间推移的稳定性的数据。
表2提供了实验性试验的概述，表3中详述的是这些试验中使用的完整制剂。在这些实施方式中，马来酸氯苯那敏是碱性组分，其可以增加引起硫胺素不稳定的制剂的pH。另外，提供柠檬酸作为酸性缓冲剂以减轻硫胺素的不稳定性。盐酸去氧肾上腺素、扑热息痛和马来酸氯苯那敏是在普通感冒、过敏性鼻炎或类似状况的治疗中提供的常见活性成分。
在一些示例性制剂中，硫胺素分隔在具有一些其他各种组分的层中，如下文所述：
利用示例性制剂，可以提供其中可以增强制剂中硫胺素的稳定性而不改变药物制剂(pharmaceutical preparation)的整体注册制剂的实施方式。在一些这样的实施例中，修改可以包括：
·提供多层制剂；
·将硫胺素与具有碱性的成分分开；
·例如，将含硫胺素层与马来酸氯苯那敏组分分开。
·例如，将盐酸去氧肾上腺素组分掺入含硫胺素层中；
·在含硫胺素层中包含一定浓度的柠檬酸；
·通过降低多层制剂中该层的重量/厚度贡献(例如，从制剂的50％降至25％或其他适当的比例)来增加硫胺素层中柠檬酸的局部浓度；
·以上修改可应用于各种总体制剂组成。
在表4及图2和3中提供如试验1至7所述的各种制剂内硫胺素的稳定性结果(数据标准化)。测试了每种制剂在40℃/75％相对湿度(RH)下长达6个月的加速稳定性储存的情况。通过HPLC测定硫胺素水平，并绘制(charted)和作图(plotted)相对于所制备制剂中硫胺素浓度的相对硫胺素水平。
如可以由表4及图2和3确定的，氯苯那敏层中的柠檬酸浓度从×1到×2显示在40℃/75％RH加速条件下6个月的硫胺素稳定性显著改善。
将氯苯那敏层中的局部柠檬酸浓度从×2进一步增加到×4没有进一步改善硫胺素的稳定性。为了使硫胺素具有最佳的稳定性，柠檬酸的浓度似乎在×2和×4之间达到平台。
如可以由表4及图2和3确定的，去氧肾上腺素层中的柠檬酸浓度从×1到×2显示在40℃/75％RH加速条件下6个月的硫胺素稳定性显著改善。
将去氧肾上腺素层中的局部柠檬酸浓度从×2进一步增加到×4没有进一步改善硫胺素的稳定性。为了使硫胺素具有最佳的稳定性，柠檬酸的浓度似乎在×2和×4之间达到平台。
在40℃/75％RH加速条件下，与掺入马来酸氯苯那敏层中时相比，将盐酸硫胺素掺入盐酸去氧肾上腺素层中时更稳定。酸性环境似乎有利于盐酸硫胺素的稳定性。
等同原则
特别地，如可以从上述论述推断出的那样，上述概念可以在根据本发明的实施例以各种布置方式实施。因此，尽管已经在某些特定方面中描述了本发明，但是许多其它修改和变形对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，应当理解，本发明可以以与特定描述不同的方式加以实践。因此，本发明的实施例在各个方面均应当认为是说明性的而非限制性的。
Claims (21)
1.减轻硫胺素不稳定性的制剂，所述制剂包括：
包含硫胺素、酸性缓冲剂和碱性成分的多层片剂，其中硫胺素和碱性成分分隔在分开的层中。
2.权利要求1的制剂，其中所述酸性缓冲剂分隔至含硫胺素层。
3.权利要求2的制剂，其中所述酸性缓冲剂选自：柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、酒石酸、富马酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、盐酸和磷酸一钾。
4.权利要求2的制剂，其中所述酸性缓冲剂是柠檬酸一水合物。
5.权利要求2的制剂，其中所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸选自：100％、75％、66％、50％、33％、25％、20％、15％和10％。
6.权利要求5的制剂，其中所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸为50％。
7.权利要求5的制剂，其中所述含硫胺素层相对于总片剂尺寸的相对尺寸为25％。
8.权利要求5的制剂，其中所述酸性缓冲剂的分隔增加了其在含硫胺素层内的局部浓度，而整个多层片剂的酸性缓冲剂的总浓度保持恒定。
9.权利要求2的制剂，所述制剂进一步包含非碱性活性成分，其中所述非碱性活性成分也分隔至含硫胺素层。
10.权利要求2的制剂，所述制剂进一步包含酸性活性成分，其中所述酸性成分也分隔至含硫胺素层。
11.权利要求10的制剂，其中所述酸性活性成分是盐酸去氧肾上腺素。
12.权利要求1的制剂，其中所述碱性成分也是活性成分。
13.权利要求12的制剂，其中所述碱性成分是马来酸氯苯那敏。
14.权利要求1的制剂，其中所述硫胺素是盐酸硫胺素。
15.用于减轻硫胺素不稳定性的制剂，所述制剂包括：
包含硫胺素、酸性缓冲剂和两种或更多种活性成分的多层片剂，其中所述两种或更多种活性成分包括非碱性活性成分和碱性活性成分，并且其中硫胺素、酸性缓冲剂和非碱性活性成分分隔至第一层，并且碱性活性成分分隔至第二层。
16.权利要求15的制剂，其中所述硫胺素是盐酸硫胺素，所述酸性缓冲剂是柠檬酸一水合物，所述非碱性活性成分是盐酸去氧肾上腺素，并且所述碱性活性成分是马来酸氯苯那敏。
17.权利要求16的制剂，所述制剂进一步包含扑热息痛。
18.权利要求16的制剂，其中所述盐酸硫胺素为片剂总重量的0.44％，所述柠檬酸一水合物为片剂总重量的0.90％，并且盐酸去氧肾上腺素为片剂总重量的1.0％。
19.权利要求18的制剂，其中所述含硫胺素层为片剂总重量的50％。
20.权利要求18的制剂，其中所述含硫胺素层为片剂总重量的25％。
21.权利要求18的制剂，其中所述含硫胺素层为片剂总重量的10％。
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