JP2006182770A - 配合成分が安定化された固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ユビデカレノンとビタミンＢ１類を同時に配合した固形製剤を製造したところ、成分の安定性が不十分であることがわかった。本発明はユビデカレノン及びビタミンＢ１類を同時配合しても、保存時のユビデカレノン及びビタミンＢ１類の分解が抑制された、安定化された固形製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 ユビデカレノン、ビタミンＢ１類及び酸を含有する固形製剤において、ユビデカレノン及び酸を含有する群とビタミンＢ１類を含有する群に群分け配合されていることを特徴とする固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明はユビデカレノン及びビタミンＢ１類を配合した製剤に関し、さらに詳しくは、保存時のユビデカレノン及びビタミンＢ１類の分解が抑制され、配合成分が安定化された製剤に関する。

ユビデカレノンとビタミンＢ１類は共に細胞のミトコンドリアにおけるエネルギー代謝改善作用があり、特にこの両成分を組み合わせると高い効果を有することが報告されている（特許文献１）。

従来、ユビデカレノン、ビタミンＢ１類およびゼラチンを配合すると、成分の安定性が低下し、その安定性を向上させるために有機酸を配合するという技術（特許文献２）などが知られている。

また、ユビデカレノンの分解はクエン酸などの酸により抑制されることも報告されている（特許文献２〜４）。

さらに、ビタミンＢ１類、特にビタミンＢ１誘導体は一般的に酸性領域で安定であることが知られている（非特許文献１）が、ｐＨ３以下の強い酸性領域では逆に不安定になるという報告もなされている（非特許文献１、２）。

すなわち、ユビデカレノンおよびビタミンＢ１類はそれぞれ弱酸性領域では安定であることが示唆されている。

特開平１０−２８７５６０号公報 特開２００１−３５４５５３号公報 特許第３４０６９１１号公報 特開昭５９−１６１３１４号公報 J.J.Windheuser and T.Higuchi [Kinetics of Thiamine Hydrolysis] J.Pharm.Sci.50(4):354(1962) 稲津ら「ビタミンＢ１類の安定性に関する研究（第９報）酸性水溶液中のチアミン−Ｏ−エステルの安定性」薬学雑誌８８巻 １５５２頁 １９６８年

本発明者らはユビデカレノンとビタミンＢ１類を同時に配合した固形製剤を製造したところ、それらの成分の安定性が不十分であることがわかった。そこで、弱酸性領域では安定であるそれらの成分の安定性を向上させるために、製剤中に酸を配合したところ、予想に反してそれぞれの成分の分解が促進されてしまうことを見出した。さらに、ユビデカレノンとビタミンＢ１類を別の群で群分け配合したが、両成分の安定性を向上させるには至らなかった。

本発明はユビデカレノン及びビタミンＢ１類を同時配合しても、保存時のユビデカレノン及びビタミンＢ１類の分解がともに抑制された、安定化された固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、固形製剤中にユビデカレノン及び酸を含有する群とビタミンＢ１類を含有する群とで群分けして配合することにより、ユビデカレノンとビタミンＢ１類の分解が共に抑制され、優れた安定性を有する製剤にすることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は
（１）ユビデカレノン、ビタミンＢ１類及び酸を含有する固形製剤において、ユビデカレノン及び酸を含有する群とビタミンＢ１類を含有する群に群分け配合されていることを特徴とする固形製剤。
（２）ユビデカレノン及び酸を含有する群とビタミンＢ１類を含有する群の少なくとも一方が造粒されている（１）記載の固形製剤。
（３）ビタミンＢ１類がビタミンＢ１誘導体である（１）または（２）に記載の固形製剤。
（４）酸がクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、酢酸から選ばれる１種又は２種以上である（１）または（２）に記載の固形製剤。
である。

本発明により、ユビデカレノンとビタミンＢ１類を同時に安定に配合した固形製剤を得ることが可能になった。

本発明でユビデカレノンとは、ユビキノン、コエンザイムＱ₁₀、補酵素Ｑなどとも称される成分であり、最近ではサプリメントなどでも提供されている。

ユビデカレノンの配合量は効果の点から成人１日あたり１０〜１００mgが好ましい。

本発明においてビタミンＢ１類とはチアミン、ビタミンＢ１誘導体（ジセチアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミンなど）、それらの塩などがあげられるが、本発明による安定性の向上の点およびユビデカレノンと同時配合した際の薬効の点からビタミンＢ１誘導体が好ましく、特にジセチアミンまたはフルスルチアミンが好ましい。

ビタミンB１類の配合量は効果の点から成人１日あたりチアミン換算量で５〜１００ｍｇが好ましい。

ユビデカレノンとビタミンＢ１類の配合比はユビデカレノン１質量部に対してビタミンＢ１類０．１〜２０質量部が好ましく、０．５〜５質量部がより好ましい。

本発明で配合する酸は固形製剤に配合することから不揮発性の酸であり、経口することができる酸であれば広く使用可能であるが、緩衝能と安全性の観点からクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、酢酸などが好ましいが、ユビデカレノンの安定性の点からクエン酸が最も好ましい。

酸の配合量は、成分の安定性の点から、製剤１ｇを５０ｍＬの精製水に懸濁したときのｐＨが２．５〜３．５になる量が好ましい。

本発明における群分け配合とは、ユビデカレノン及び酸を配合する群と、ビタミンＢ１類を配合する群とを、両者の接触が抑制された状態で含有することを意味する。具体的には、少なくとも一方の群を造粒した後に両群を混合した粉粒物（その粉粒物を封入したカプセル剤、その粉粒物を打錠した錠剤などを含む）、両群を２層以上の層に分けて打錠した錠剤などがあげられるが、本願発明では、少なくとも一方の群を造粒して配合すると、成分のばらつき防止、作業効率などの点でより好ましい。

造粒法としては一般的に用いられている造粒法、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動造粒法、練合造粒法、押し出し造粒法、乾式造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法などのいずれも利用できる。造粒物の平均粒子径は５０〜５００μｍが好ましい。

また、本発明においてはユビデカレノンとビタミンＢ１類以外の有効成分及び添加剤を加えることができる。例えば、アセンヤク末、アマチャ末、アロエ末、ウイキョウ末、エイジツ末、オウゴン末、オウバク末、オウレン末、オンジ末、カッコン末、カノコソウ末、カンゾウ末、キキョウ末、クジン末、ケイヒ末、ゲンチアナ末、ゲンノショウコ末、コウジン末、コウブシ末、コウボク末、ゴオウ末、ゴミシ末、サイコ末、サイシン末、サンキライ末、サンシシ末、サンショウ末、サンヤク末、ジオウ末、ジキタリス末、シャクヤク末、シュクシャ末、ショウキョウ末、セネガ末、センキュウ末、センナ末、センブリ末、ソウジュツ末、ソヨウ末、ダイオウ末、タイソウ末、タクシャ末、チクセツニンジン末、チョウジ末、チョレイ末、チンピ末、トウガラシ末、トウキ末、トウニン末、トコン末、トラガント末、ニガキ末、ニンジン末、ビャクジュツ末、ブクリョウ末、ボウイ末、ボタンピ末、ボレイ末、ヨクイニン末、リュウタン末などの生薬末、ウイキョウ油、カンゾウエキス、キキョウ流エキス、ケイヒ油、チョウジ油、ベラドンナエキス、ロートエキスなどの生薬抽出物、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−塩酸ヒスチジン、アスコルビン酸、アスピリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、アセトアミノフェン、アミノエチルスルホン酸、アルジオキサ、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ウルソデオキシコール酸、エテンザミド、エルゴカルシフェロール、カフェイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、コレカルシフェロール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチルアミド、シアノコバラミン、ジブロフィリン、スクラルファート、セミアルカリプロティナーゼ、タンニン酸アルブミン、タンニン酸ベルベリン、チアミンジスルフィド、テオフィリン、デヒドロコール酸、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、ノスカピン、パルミチン酸レチノール、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、ヒベンズ酸チペピジン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、フェンジゾ酸クロペラスチン、フマル酸クレマスチン、フマル酸第一鉄、ブロムワレリル尿素、ヘスペリジン、ヘプロニカート、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸フェニラミン、メキタジン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド（ＶＵ）、ヨウ化イソプロパミド、リボフラビン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ジメモルファン、リン酸ピリドキサール、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸水素カルシウム、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩化カルニチン、塩化ベルベリン、塩酸アルギニン、塩酸イソチペンジル、塩酸クロペラスチン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸ジサイクロミン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸セトラキサート、塩酸トリプロリジン、塩酸トリメトキノール、塩酸ノスカピン、塩酸パパベリン、塩酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ピリドキシン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸メクリジン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ラニチジン、塩酸リジン、塩酸ロペラミド、酸化マグネシウム、次没食子酸ビスマス、酒石酸アリメマジン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルオクタトロピン、臭化メチルベナクチジウム、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、酢酸トコフェロール、酢酸ヒドロキソコバラミン、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、銅クロロフィリンナトリウム、乳酸カルシウム、無水カフェイン、葉酸、酪酸リボフラビンなどの洋薬成分、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロースなどのコーティング剤、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどの滑択剤、香料、色素および矯味剤などがあげられる。

本発明の固形製剤は、一般的な方法で製造することができ、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップなどの剤形にすることができる。

以下に、実施例、比較例、試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

ユビデカレノン、ビタミンＢ１誘導体（塩酸ジセチアミン）、酸（クエン酸）、有効成分（リボフラビン）、賦形剤（乳糖、結晶セルロース）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）、崩壊剤（低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、流動化剤（軽質無水ケイ酸）を表１記載の割合でＡ群、Ｂ群それぞれ秤量し、ビニール袋中で混合後、篩を篩過して混合粉末を得た。次に、Ａ群、Ｂ群それぞれ攪拌造粒機を用いて、エタノールによる攪拌造粒を行い、流動層乾燥機により４５℃で乾燥後、篩で整粒して造粒物を得た。次にＡ群、Ｂ群及び滑択剤（ステアリン酸マグネシウム）を表１記載の割合で添加し、ビニールで混合し、ロータリー式打錠機によって、表１記載の１錠重量で、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧９００ｋｇｆ、８．５mmφ、糖衣面の杵を用いて打錠して錠剤を得た。

また、表１記載の処方で同様にして比較例１〜４の錠剤を得た。表からも明らかであるが、比較例１は酸を配合せず、全成分を同一群で調製したものを、比較例２は酸を配合し全成分を同一群で調製したものを、比較例３はユビデカレノンとビタミンB１誘導体を別群で配合したが酸を配合していないものを、比較例４はユビデカレノンとビタミンB１を別群で配合し、ビタミンＢ１誘導体の群に酸を配合したものを、それぞれ示している。

試験例１
実施例１及び比較例１〜４で得られた錠剤を６５℃で所定期間保存した後、ユビデカレノンと塩酸ジセチアミン含量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、その残存率を百分率で示すことにより、安定性を評価した。

安定な製剤としては、６５℃で２週間保存した時の残存率は８５％以上が望ましい。ユビデカレノンと塩酸ジセチアミンを群分けせず、クエン酸を添加しない比較例１では、ユビデカレノンが２週間で残存率４５％と大きく低下した。比較例１にクエン酸を添加した比較例２では、ユビデカレノンの分解は抑制されたが、塩酸ジセチアミンが残存率７７％と大きく低下した。ユビデカレノンをＡ群に、塩酸ジセチアミンをＢ群に群分けした比較例３ではユビデカレノンが残存率４１％と大きく低下し、群分けのみではユビデカレノンを安定化できないことが分かる。ユビデカレノンをＡ群に、塩酸ジセチアミンとクエン酸をＢ群に群分けした比較例４では、塩酸ジセチアミンが残存率７９％と大きく低下した。
これら比較例に対して、ユビデカレノンとクエン酸をＡ群に、塩酸ジセチアミンをＢ群に群分けした実施例１では、ユビデカレノンの残存率が９２％、塩酸ジセチアミンの残存率が８６％と同時に分解が抑えられた、安定化された製剤であることが分かる。

ユビデカレノン、ビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン）、酸（クエン酸）、添加剤を表２記載の割合でＡ群、Ｂ群それぞれ秤量し、ビニール袋中で混合後、ヤリヤ粉砕機を用いて粉砕して混合粉末を得た。次に、Ａ群は練合造粒機を用いて精製水による練合造粒を行い、流動層乾燥機で８０℃で乾燥後、整粒機を用いて直径０．７mmのスクリーンを用いて整粒して造粒物を得た。Ｂ群は攪拌造粒機を用いて、精製水による攪拌造粒を行い、流動層乾燥機で８０℃で乾燥後、２２号の篩で整粒して造粒物を得た。次にＡ群、Ｂ群及び後末添加成分を表２記載の割合で添加し、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機によって、表２記載の１錠重量で、回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧１０００ｋｇｆ、直径８．５mm、２段Ｒ面の杵を用いて打錠して錠剤を得た。

また、表２記載の処方で同様にして比較例５、６の錠剤を得た。表からも明らかであるが、比較例５はビタミンＢ１誘導体も酸も配合していないものを、比較例６はユビデカレノンとビタミンB１誘導体を別群で配合したが酸を配合していないものを、それぞれ示している。

試験例２
実施例２及び比較例５，６で得られた錠剤を５０℃で所定期間保存した後、ユビデカレノンと塩酸フルスルチアミン含量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、その残存率を百分率で示すことにより、安定性を評価した。結果を表２に示した。

安定な製剤としては、５０℃で２ヶ月保存した時の残存率は８５％以上が望ましい。ビタミンＢ１誘導体も酸も配合していない比較例５では、ユビデカレノンの２ヶ月での残存率は９１％と安定であったが、ユビデカレノンとビタミンB１誘導体を別群で配合したが酸を配合していない比較例６ではユビデカレノンが残存率３５％と大きく低下し、群分けのみではユビデカレノンを安定化できないことがわかった。これら比較例に対して、ユビデカレノンとクエン酸をＡ群に、塩酸フルスルチアミンをＢ群に群分けした実施例２では、ユビデカレノンの残存率が９１％、塩酸フルスルチアミンの残存率が８７％と同時に分解が抑えられた、安定化された製剤であることがわかった。

ユビデカレノン、ビタミンＢ１誘導体（塩酸ジセチアミン）、酸（クエン酸）、有効成分、添加剤を表３記載の割合でＡ群、Ｂ群それぞれ秤量し、ビニール袋中で混合後、ヤリヤ粉砕機を用いて粉砕して混合粉末を得た。次に、Ａ群は練合造粒機を用いて表３記載の造粒液を用いて練合造粒を行い、流動層乾燥機で８０℃で乾燥後、整粒機を用いて直径０．７mmのスクリーンを用いて整粒して造粒物を得た。Ｂ群は攪拌造粒機を用いて、精製水による攪拌造粒を行い、流動層乾燥機で８０℃で乾燥後、２２号の篩で整粒して造粒物を得た。次にＡ群、Ｂ群及び後末添加成分を表２記載の割合で添加し、ビニールで混合し、ロータリー式打錠機によって、表２記載の１錠重量で、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧９００ｋｇｆ、直径８．５mm、糖衣面の杵を用いて打錠して錠剤を得た。

実施例３の素錠に、コーティング機を用いてフィルムコーティング錠を製造した。コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、酸化チタン、マクロゴール６０００、精製水を含む下記のコーティング液を用いて製造した。１錠あたりのコーティング量は２０ｍｇとし、仕込量２７００錠で製造した。

〔コーティング液の配合処方〕
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ２４ｇ
酸化チタン ４ｇ
マクロゴール６０００ ２ｇ
精製水 １７０ｇ

試験例
実施例３及び４で得られた錠剤を６５℃、５０℃、４０℃で所定期間保存した後、ユビデカレノンと塩酸ジセチアミン含量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、その残存率を百分率で示すことにより、安定性を評価した。表４に示したとおり、ユビデカレノン及び塩酸ジセチアミンは安定であった。

本発明は、優れたエネルギー代謝改善効果を有する医薬品、食品、機能性食品などに利用可能である。

Claims (4)

1. ユビデカレノン、ビタミンＢ１類及び酸を含有する固形製剤において、ユビデカレノン及び酸を含有する群と、ビタミンＢ１類を含有する群に群分け配合されていることを特徴とする固形製剤。
2. ユビデカレノン及び酸を含有する群と、ビタミンＢ１類を含有する群の少なくとも一方が造粒されていることを特徴とする請求項１記載の固形製剤。
3. ビタミンＢ１類がビタミンＢ１誘導体である請求項１または２に記載の固形製剤。
4. 酸がクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸および酢酸から選ばれる１種又は２種以上である請求項１または２に記載の固形製剤。