JP4887635B2 - 経口固形製剤 - Google Patents
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Description
このような配合量が少ない有効成分を固形製剤に配合する場合、含量均一性の問題が生じる。この問題を解決するために、ビタミンB12類をデンプン及びデキストリンの混合物中に分散して粉末とし、プレミックス製剤原料とする技術が開示されている(特許文献1)。しかしながら、この開示技術では、患者が服用できる具体的な錠剤、顆粒剤等の固形製剤について言及されておらず、ムコ多糖などの吸湿性が高い原料を配合した場合等に生じる諸問題を克服するためには、更なる工夫が必要であった。
マトリックスとは、ゼラチンなどの皮膜剤の中で有効成分が均一に分散して覆われているものであり、その中でも液相法(液中造粒法)又は気相法(気中造粒法)によって製造される球状粒子のものは、マイクロスフェア又はビーズと呼ばれる。マイクロスフィアは、品質の安定化、配合禁忌の回避及び揮発性物質の保持等の目的で使用されるのが一般的であり、マイクロスフェアの技術をビタミンB12類等に応用することが有効であることが知られている(非特許文献3)。
即ち、上述のビタミンB12類などの極めて少量を配合する有効成分とムコ多糖を同時に配合し、含量均一性、安定性及び崩壊性等の課題を解決するためには、本来治療には必要がない添加剤の使用や製造方法がコスト高となる傾向があった。
前述のマイクロスフィア技術の応用として、薬物の徐放に関する技術等が開示されているが(特許文献5及び特許文献6)、錠剤中の含量均一性や崩壊性に関わる技術、更にはマイクロスフェアとムコ多糖を同時に配合した技術は、未だかつて知られてはいなかった。
本発明において使用されるマトリックスとは、マトリックス内に有効成分が均−に分散して存在しているものであればよく、形状にはとらわれず、公知の方法を用いて調製される。マトリックスの構成成分としてはゼラチン、寒天等を一般的に用いる。このうち、理研ビタミン株式会社等から市販されているマイクロスフェアの形態は、本発明の効果が顕著であり、また使用原料の供給性も良い事から最も好ましい。これらのマトリックスを錠剤に配合する場合は、必要に応じて粉砕し、150μm未満の粒子が80%(w/w)以上の状態にすることが好ましい。更に、マトリックスの粒度分布は、上述の条件であるとともに1μm以上且つ600μm未満の粒子であることが望ましいが、本発明を達成する粒度分布であれば良く、これに限定されるものではない。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が81.1%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.6mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製のヒドロキソコバラミンマイクロスフェア150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が86.2%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
BASF武田ビタミン株式会社販売のシアノコバラミン0.1%粉末120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が88.1%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、リボフラビン24g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖801g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が84.9%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、ニコチン酸アミド40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が89.2%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、ヒアルロン酸ナトリウム60g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖1011g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム9gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径8.0mmの臼、曲率半径10.0mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を150mg、厚み3.7mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が85.3%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、粉末還元麦芽糖水飴765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
BASF武田ビタミン株式会社販売のシアノコバラミン0.1%粉末120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、リボフラビン24g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖801g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製のヒドロキソコバラミンマイクロスフェア150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が88.3%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、リボフラビン24g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖801g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が90.3%(w/w)の粉砕物を得た。また、理研ビタミン株式会社製のユビデカレノンマイクロスフェア150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が87.7%(w/w)の粉砕物を得た。それぞれの粉砕物各120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖645g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 120g、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15−SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.5mmとなるように製錠し錠剤を得た。
理研ビタミン株式会社製の理研ドライB12−B1CN 150gを、粉砕機(K3−1、ダルトン)に投入して粉砕し、150μm未満の粒子が85.2%(w/w)の粉砕物を得た。この粉砕物120gと、コンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖765g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100gを高速攪拌混合機(FM−VG−25、パウレック)にて1500mLの80%エタノール水溶液を添加し造粒する。得られた造粒物を流動層乾燥機(FLO5、フロイント産業)で乾燥し得られた乾燥末に、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し打錠末を得る。得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP15SS2、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.6mmとなるように製錠し錠剤を得た。
シアノコバラミン12mgをカルメロースカルシウム100gとポリ袋で混合し、倍散末を調製する。倍散末とコンドロイチン硫酸ナトリウム1800g、硝酸チアミン60g、塩酸ピリドキシン40g、コハク酸トコフェロールカルシウム100g、乳糖885g、結晶セルロース300g、カルメロースカルシウム100g、ステアリン酸マグネシウム15gをポリ袋にて混合し、得られた打錠末をロータリー式打錠機(HT−AP45LS、畑鉄工所)で直径9.0mmの臼、曲率半径12mmのR面杵にて、1錠当たりの重量を275mg、厚み4.6mmとなるように製錠し錠剤を得た。
実施例1、2及び11並びに比較例1及び2の製剤評価試験を実施した。試験項目は、1)ビタミンB12類の含量均一性試験、2)崩壊試験、3)安定性試験とし、これらの試験結果より総合的な判定を下した。
実施例1、2及び11並びに比較例1及び2で得た錠剤を任意に10錠とり、逆相分配高速液体クロマトグラフ法により、錠剤中のビタミンB12類(シアノコバラミン又はヒドロキソコバラミン)を定量し、含量ばらつきの指標となる相対標準偏差(CV)を求め、以下の評価基準で、含量均一性を評価した。
評価基準
○:含量のばらつきはほとんどない。(CV値が2%未満)
△:含量のばらつきが僅かに認められる。(CV値が2%以上且つ3%未満)
×:含量のばらつきが著しい。(CV値が3%以上)
結果を表1に示した。
実施例1、2及び11並びに比較例1及び2で得た錠剤を任意に6錠とり、崩壊試験(日局14改正 一般試験法 崩壊試験)を実施し、以下の評価基準で崩壊性を評価した。
評価基準
○:平均崩壊時間が20分以内、且つ、最大崩壊時間が20分以内
△:平均崩壊時間が20分以内、且つ、最大崩壊時間が20分を超え30分以内
×:平均崩壊時間が20分以上
測定結果を表2に示した。
実施例1、2及び11並びに比較例1及び2で得た錠剤をガラス瓶に充填し、キャップで施栓後、40℃条件下、2、4及び6箇月保存後のビタミンB12類の安定性を評価した。尚、ビタミンB12類の定量法は、逆相分配高速液体クロマトグラフ法により、含量を測定した後、以下の式により残存率を算出した。
残存率(%)=Ws/Wo×100
Ws:40℃−2、4及び6箇月後の成分含量
Wo:製造直後の成分含量
また、以下の評価基準により安定性を判定した。
評価基準
○:40℃-6箇月における残存率が95%以上
△:40℃-6箇月における残存率が90%以上且つ95%未満
×:40℃-6箇月における残存率が90%未満
結果を表3に示した。
上述の試験結果を基に下記の評価基準で、総合判定を実施した。
判定基準
適合:含量均一性試験におけるCV値が3%未満、崩壊試験における平均崩壊時間が20分間以内であり最大崩壊時間が30分以内、且つ、安定性試験における40℃−6箇月の残存率が90%以上
不適:含量均一性試験におけるCV値が3%以上、又は崩壊試験における平均崩壊時間が20分間以上、又は安定性試験における40℃−6箇月の残存率が90%未満
表4に試験検体の処方及び製造方法の特徴並びに製剤評価試験結果に基づいた判定結果を示した。
また、表4の製造工数に着目すると比較例1は、製造工程数が多く、製造コストが割高となる。
Claims (5)
- 有効成分を包含した1種類以上のマイクロスフェアを、150μm未満の粒子が80%(w/w)以上となるように粉砕した後、前記粉砕物とムコ多糖を混合し、得られた混合物を直接粉末圧縮法により製造してなる錠剤。
- ムコ多糖がコンドロイチン硫酸及び/又はその塩類である請求項1記載の錠剤。
- 有効成分がビタミンB 12 類、ユビデカレノンから選ばれる1種以上である請求項1又は2記載の錠剤。
- ビタミンB 12 類がシアノコバラミン又はヒドロキソコバラミンから選ばれる1種以上である請求項3記載の錠剤。
- 有効成分を包含した1種類以上のマイクロスフェアを、150μm未満の粒子が80%(w/w)以上となるように粉砕した後、前記粉砕物とムコ多糖を混合し、得られた混合物を直接粉末圧縮法により製造する錠剤の製造方法。
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