CN101277682B - 无定形依发韦仑及其生产 - Google Patents

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Abstract

描述了具有提高的生物利用度的依发韦仑组合物，其含有依发韦仑和至少一种增溶聚合物。描述的生产生物强化产品的方法包括溶剂的喷雾干燥。该方法的一方面包括提供含有依发韦仑、增溶聚合物和单一溶剂、溶剂共混物或溶剂/非溶剂共混物的混合物，然后蒸发混合物除去溶剂而形成无定形的依发韦仑。

Description

无定形依发韦仑及其生产
                  相关申请的引用
本申请要求2005年7月28日提交的美国专利申请No.60/703,374的权益，该申请的内容在此经引用而并入。
                      发明背景
本发明涉及含有无定形依发韦仑的组合物以及生产无定形依发韦仑的方法。更具体的，本发明涉及一种组合物以及使用至少一种增溶聚合物来制备无定形依发韦仑的方法。根据一种实施方案，依发韦仑溶解于含有聚合物的溶剂中。在另一种实施方案中，对聚合物使用了溶剂/非溶剂共混物。无定形依发韦仑产品可通过任何适合组合物的方法生产。必要时，可从组合物中除去溶剂，得到无定形依发韦仑产品。对本发明的进一步延伸是，依发韦仑-聚合物-溶剂(或溶剂/非溶剂共混物)经喷雾干燥生成依发韦仑，这种形式的依发韦仑显示出提高的生物利用度。生物强化的依发韦仑组合物可通过除喷雾干燥以外的本领域技术人员知道的方法制备。这些方法包括但不限于：熔融挤出、喷雾凝结、造粒和冷冻干燥。根据本发明的特别实施方案，很大比例的依发韦仑是以无定形状态提供的。根据一些实施方案，依发韦仑几乎完全转化为无定形状态。在本发明的一种优选的实施方案中，依发韦仑完全转化为无定形状态。
依发韦仑是(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并嗪-2-酮。它是一种苯并嗪酮，用作HIV-1逆转录酶(NNRTI)的非核苷抑制剂，并可与其他抗逆转录病毒制剂联合使用以治疗儿童和成人的HIV-1感染。依发韦仑的合成方法在美国专利5,519,021、5,663,169、5,665,720和5,811,423中作了披露，这些专利公开的内容经引用而并入。
目前可获得的依发韦仑的剂型含有50mg、100mg、200mg和600mg的活性成分。这些剂型含有微晶形式的依发韦仑以及一种或多种促进片剂碎裂和溶解的崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠。如在WO99/64405中所描述的，结晶依发韦仑存在几种物理形式，它们可通过粉末X-射线衍射(PXRD)和差示扫描量热法(DSC)表征。
期望提供与化合物的结晶形式相比显示出提高的生物利用度的依发韦仑的生产方法。通过将结晶依发韦仑的相当大一部分转化为无定形态，其水溶性和生物利用度得到了提高。此外，以无定形固体形式存在的依发韦仑可有助于活性成分和最终产品的生产，并可使用剂量减少的剂型。并且，通过对含有依发韦仑的颗粒的性质进行选择性定制，为制药生产和药物递送提供很具吸引力的机会。由于形态直接影响本体粉末的性质，例如密度、残余溶剂含量和流动性，因此单个颗粒的形态在此扮演着中心角色。此外，那些改变颗粒形状和内部结构的技术会深刻影响药物代谢动力学性质，例如药物释放速率、溶解度和生物利用度。因此，对颗粒形态进行设计的能力将对生产过程和产品的属性具有明显的关联性。
发明内容
本发明提供了一种组合物和生产无定形依发韦仑的方法。在本发明的一些实施方案中提供了包含固体依发韦仑分散物和至少一种增溶聚合物的组合物，其中，分散物中的依发韦仑基本上是无定形的。这里所披露的发明一方面描述了从结晶依发韦仑到无定形态的转化。产生这种转化的一种方法是通过溶剂喷雾干燥。其他可完成该转化的技术包括但不限于：溶剂闪蒸、熔融-凝结喷雾、冷冻干燥和熔融-挤出。这些方法可使用单一的增溶聚合物或聚合物的共混物。依发韦仑转化为无定形的程度取决于多种因素，包括但不限于聚合物的类型和用量以及工艺条件。根据本发明的一些方面，可使用单一有机溶剂、溶剂共混物或溶剂-非溶剂共混物。
在一方面，本发明涉及包含无定形依发韦仑的喷雾干燥的粉末或颗粒产品。此外，按一些实施方案生产出的粉末比用传统方法制备的粉末具有较低的残余溶剂含量和较高的振实密度，这是由于颗粒形态和尺寸上的改变所引起。当用于制药产品的生产时，聚合物体系不仅可被用来改变颗粒的形态，而且也可改变活性物的药物代谢动力学性质。
本发明的一方面涉及由含有溶解在溶剂中或溶剂共混物中的依发韦仑和增溶聚合物的组合物制备的无定形的依发韦仑。该溶剂或溶剂共混物包括一种或多种聚合物在其中能溶的溶剂。术语“能溶的”是指在聚合物和溶剂分子之间的吸引力大于与之竞争的聚合物分子之间和分子内的吸引力。为简单起见，这样的溶剂可被仅称作“溶剂”。对组合物的描述也包括含有具有相反特点的溶剂的溶剂共混物，即聚合物和溶剂分子之间的吸引力小于与之竞争的聚合物分子之间和分子内的吸引力。该第二种溶剂被称为“非溶剂”。聚合物在非溶剂中可发生溶胀，但不溶解。根据本发明的一种实施方案，提供了增溶聚合物和适合的溶剂/非溶剂共混物。此外，溶剂具有的沸点低于非溶剂的沸点。溶剂和非溶剂优选是能混溶的。溶剂与非溶剂的比率是在这种比率下聚合物可被认为“溶解于”溶剂体系中。
可通过蒸发溶剂/非溶剂共混物来产生独特的颗粒性质。例如，蒸发可在进料溶液的喷雾干燥或造粒期间进行。由于蒸发，含有溶剂共混物的雾化的液滴将经历在总的溶剂组成上的变化。该方法似乎与液滴的形成和雾化途径无关。最初，由于有足量的溶剂，聚合物是以溶解的状态存在。随着蒸发的进行(溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，液滴中非溶剂的浓度增加。最终，溶剂组成不足以使聚合物存在于溶液中。这样，聚合物从溶液中塌缩。这种在聚合物构象上的变化能改变液滴的蒸发动力学，由此产生影响最终粉末性质的颗粒形态。
发现使用溶剂/非溶剂共混物体系能够提供比仅使用溶剂体系更多的好处。溶剂/非溶剂共混物可产生较低残余溶剂含量和较小颗粒尺寸的喷雾干燥的粉末。这种工程化的颗粒形态进一步带来的是粉末松密度的增加。增加的粉末密度是很多应用的重要特征。聚合物塌缩的程度—进而对喷雾干燥的粉末性质的净影响—取决于聚合物溶剂化因素，例如初始的溶剂与非溶剂的比率、聚合物的化学结构和聚合物的分子量。除了降低残余溶剂含量和增加密度之外，主要的聚合物可与溶剂/非溶剂体系配对，以不仅对颗粒的形态产生影响，也对依发韦仑的形态产生影响，从而影响到依发韦仑的加载、结晶度、溶解度、稳定性和释放。
其他聚合物的存在可通过它们与第一聚合物和溶剂体系的相互作用而对最终颗粒形态产生影响。这些其他聚合物也可在产生活性物的特定释放性能方面体现出优势。例如，主要聚合物可与溶剂/非溶剂体系配对而影响颗粒的形态，进而影响残余溶剂含量和粉末松密度。也可加入另外的聚合佐剂来满足附加的需要，如进一步抑制活性物的重结晶，进一步使活性物的浓度最大化，以及进一步提高/延迟/降低溶解速率。为实现这些功能，有必要使佐剂的溶解度与为主要聚合物所选择的溶剂共混物相匹配。
附图说明
图1是根据实施例#1生产的喷雾干燥样品的热流对温度的曲线。
图2是根据实施例#1生产的喷雾干燥样品在20℃和40℃储存196天后的热流对温度的曲线。
图3是根据实施例#3生产的喷雾干燥样品的热流对温度的曲线。
图4是根据实施例#3生产的喷雾干燥样品在20℃和40℃储存216天后的热流对温度的曲线。
图5是根据实施例#5生产的喷雾干燥样品的热流对温度的曲线。
图6是根据实施例#5生产的喷雾干燥样品在20℃和40℃储存92天后的热流对温度的曲线。
图7A-B是实施例#5和#7的颗粒的显微照片。
图8是根据实施例#8生产的喷雾干燥样品的热流对温度的曲线。
图9是使用实施例8的溶剂和溶剂/非溶剂方法的喷雾干燥产品的依发韦仑在水中随时间释放的百分数的曲线。
图10是根据实施例#9在雄性Sprague Dawley鼠以40mg/kg的剂量口服依发韦仑后的平均血浆浓度-时间的分布图。
具体实施方式
术语“包含”涵盖了限制性更强的术语“基本上由......组成”以及“由......组成”。
除非另外指出，这里使用的所有百分比、比率和份数均指重量百分比、比率和份数。
这里使用的术语“固体分散物”是指包含至少两种成分的固相体系，其中一种成分均匀地分散在其他一种或多种成分中。术语固体分散物包括具有完全结晶的、完全无定形的或在两者之间任何状态的小颗粒的体系，通常是直径小于约1μm的一相分散在另一相中的体系。
这里使用的术语“固溶体”是指一种固体分散物类型，其中一种成分以分子形式分散于另一种成分中，以使该体系具有化学和物理的均匀性，且整体上是同质的。这些体系不含有任何显著量的处于其结晶或微晶态的活性成分，这可由热分析或x-射线衍射得以证实。
术语“增溶聚合物”是指与不含增溶聚合物的组合物相比，由于其在组合物中的存在提供以下性质中至少一种的聚合物：
a)最初释放增加至少约25％
a)释放程度增加至少约25％
c)最大血浆浓度增加至少约25％
d)AUC0-8增加至少约25％。
尽管以下的描述主要是关于含有依发韦仑的喷雾干燥的组合物的制备，但本发明不限于依发韦仑的喷雾干燥的组合物。本发明的范围包括在这里描述的其他也可用于将依发韦仑转化为无定形态并相应地增加生物利用度的方法。这些方法包括但不限于：熔融挤出、喷雾凝结、造粒和冷冻干燥。
除了含有无定形的依发韦仑与一种或多种增溶聚合物之外，对组合物的状态没有其他限制。术语“组合的”包括但不限于：共混的、共混合的、溶解的、挤出的、成粒的、熔融的、粉碎的、混合的、过筛的、浆状的、喷雾的、搅拌的和这些或其它方法的组合。其他的技术也可为本领域技术人员所认识。
根据一种实施方案，本发明涉及喷雾干燥的组合物的制备，通过提供含有依发韦仑和在用于聚合物的单一溶剂、溶剂共混物或溶剂和非溶剂共混物中的聚合物，并喷雾干燥混合物形成喷雾干燥的组合物。
根据本发明的一方面，提供的聚合物体系包含聚合物—被称作主要聚合物—以及适当的溶剂或溶剂共混物。该方法包括聚合物能溶于其中的溶剂。由膨胀系数(α)定义聚合物的溶解度：
α = ( r ‾ 2 ) 1 / 2 ( r o ‾ 2 ) 1 / 2
(§1)
其中，是链端之间距离的均方，是未受扰的尺寸。(对支化的聚合物，等式§1可写成类似的形式，其使用绕重心的平方平均旋转半径和相应的未受扰尺寸)当α为1或更大时，该等式提供聚合物的溶解度，满足该条件的溶剂被称作“良溶剂”，或简单地称作“溶剂”。由于聚合物-溶剂的吸引力大于聚合物-聚合物的吸引力，因此溶剂解开(或扩展)聚合物分子。可用光散射方法，例如光散射探测器(如Triple Detector Array，Viscotek Corp.)确定等式§1中表达的变量。这些概念在教科书Polymer Chemistry，An Introduction，Malcolm P.Stevens著中给出了定义，该书经引用而并入本文。
当α等于1时，将出现聚合物-溶剂和聚合物-聚合物力保持平衡这一特殊情况。这种情况下的溶剂被称作θ溶剂。在本发明上下文中，当α约等于1或更大时，溶剂被视作“良溶剂”。温度会对α产生影响，因此通过改变温度可将良溶剂转变为非溶剂。
在本发明的另一实施方案中，溶剂共混物也含有这样的具有相反特征的溶剂：聚合物-聚合物力与聚合物-溶剂力相比占主导。这种情况下，α小于1，由于聚合物以塌缩的状态存在，因而溶剂被称作“非溶剂”。根据本发明的一种实施方案，为聚合物提供了一种适合的溶剂/非溶剂共混物。该溶剂/非溶剂共混物使聚合物保持溶解的状态，这样可认为聚合物是“溶解于”溶剂体系中的。此外，溶剂具有的沸点低于非溶剂的沸点。(形成共沸混合物的溶剂/非溶剂对不满足这一标准。)溶剂和非溶剂优选是能混溶的。
可通过蒸发溶剂/非溶剂共混物来产生独特的颗粒性质。例如，蒸发可在进料溶液的喷雾干燥或造粒期间进行。由于蒸发，含有溶剂共混物的雾化的液滴将经历在总的溶剂组成上的变化。该方法似乎与液滴的形成和雾化途径无关。最初，由于有足量的溶剂，聚合物以溶解的状态存在。随着蒸发的进行(溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾)，液滴中非溶剂的浓度增加。最终，溶剂组成不足以使聚合物存在于溶液中。这样，聚合物从溶液中塌缩并产生沉淀。这种在聚合物构象上的变化可改变液滴的蒸发动力学，由此产生影响最终粉末性质的颗粒形态。适合的聚合物/溶剂/非溶剂的组合的例子包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮/二氯甲烷/丙酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物/丙酮/己烷，以及乙基纤维素/丙酮/水。
在非溶剂浓度超过临界值时，聚合物的沉淀导致了独特的颗粒构造。临界比率R可定义为：
       Rc＝非溶剂质量/(溶剂质量+非溶剂质量)
该值是在发生聚合物塌缩之前非溶剂的最大分数。对于给定体系的比率Rc，Rc以实验的方式识别那些显著增加溶液混浊度的各组分的质量分数来测定。如果体系的Rc值被识别，则该体系包含溶剂/非溶剂共混物。一个例子是由约10％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮、18％(w/w)的二氯甲烷和72％(w/w)的丙酮组成的溶液，其Rc等于0.80。聚合物体系通常被用在具有比该体系的Rc值低的溶剂/非溶剂共混物中。配制出更加复杂的聚合物/溶剂体系以控制依发韦仑颗粒的形态/尺寸以及结晶度、溶解度、生物利用度和/或释放特性则是有利的。
本发明的其他实施方案提供了增加喷雾干燥的粉末密度的方法。通常，喷雾干燥产生球形颗粒，并具有一定程度的内部孔穴。该空穴在质量无变化下将增加颗粒体积并产生低密度的材料。向工作溶液/分散液中加入非溶剂将改变颗粒尺寸和形态，导致密度的增加。与那些仅使用溶剂制备出的颗粒相比，这里的颗粒可能更小、有皱纹、有凹痕和/或是塌缩的。溶剂/非溶剂方法也减小了平均颗粒尺寸，使得粉末能更好地压在一起。此外，粉末流动性和粉末-粉末混合性也得以增强。
本发明的一些方面提供了减少或消除对喷雾干燥的粉末和成粒的材料进行二次干燥的需要的方法。这些产品通常含有残余溶剂，且期望或必须得到更干燥的产品。高的残余溶剂含量可由配方或加工限制所导致。常规操作是使用溶解被喷雾干燥的固体的溶剂。这样在外壳变硬后，溶剂可滞留在喷雾干燥的粉末或颗粒状小球中。对加工的材料刻意地配以较低沸点的溶剂与较高沸点的非溶剂，由于非溶剂对加工聚合物的影响，可得到具有较低残余溶剂的产品。
本发明可进一步提供增强水溶性以及通过选择聚合物体系和溶剂或溶剂/非溶剂共混物而改进活性成分释放的方法。选择一种聚合物体系使得一种(或多种)聚合物与溶剂/非溶剂共同作用来产生新的颗粒形态。可根据需要加入其他聚合物来影响依发韦仑的溶解度和释放性能，以及颗粒形态。溶解度的提高可通过一系列因素实现，包括(但不限于)：改善的润湿性、无定形药物形式的产生、抗重结晶的稳定性，和/或助溶效应。这样一来，产生了依发韦仑的超饱和溶液。“改进的释放”是指改变活性物在其中进行释放的时段，即即刻、延迟、延长的释放。这些改进的释放可通过将功能性聚合物与适当的溶剂/非溶剂共混物相匹配而产生。
适合用于本发明方法的溶剂和非溶剂可以是任何有机化合物(包括水)，其中，对溶剂而言，主要聚合物为能溶的，或对非溶剂而言，主要聚合物为不能溶的。溶剂/非溶剂的选择和比率取决于主要聚合物的选择。因此，对作为溶剂或非溶剂的有机化合物的确定取决于主要聚合物。故一种体系中的溶剂可为另一种体系中的非溶剂。特别有用的溶剂和非溶剂包括但不限于：乙酸、丙酮、乙腈、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、异丙基苯、环己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、醋酸乙酯、乙二醇、乙基醚、甲酸乙酯、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、醋酸异丁酯、醋酸异丙酯、甲醇、醋酸甲酯、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、醋酸丙酯、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、四氢萘、1，2，2-三氯乙烯、甲苯、水，和二甲苯。溶剂的混合物和非溶剂混合物也可使用。根据一些具体的实施方案，处于共沸组成的溶剂共混物(在同一温度下沸腾)的可含有溶剂或非溶剂，但不是溶剂/非溶剂共混物。
适合用于本发明混合物中的增溶聚合物应当能导致至少部分结晶的依发韦仑向无定形态转变。根据这些使用了溶剂/非溶剂共混物的实施方案，至少一种聚合物应当溶于溶剂而不溶于非溶剂。有用的聚合物的具体例子包括但不限于：脂肪族聚酯(例如聚D-丙交酯)、碳水化合物(例如蔗糖)、羧烷基纤维素(例如羧甲基纤维素)、烷基纤维素(例如乙基纤维素)、明胶、羟烷基纤维素(例如羟甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如羟乙基甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)、聚胺(例如壳聚糖)、聚乙二醇(例如PEG 8000、PEG 20000)、甲基丙烯酸聚合物和共聚物(例如聚合物的Eudragit系列)、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)、乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、淀粉、多糖(例如褐藻酸)、聚二元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、聚乙烯酯(例如聚醋酸乙烯酯)，以及精制的/改性的虫漆。混合物中聚合物的量可为混合物重量的约1％-约95％，尤其为约5％-90％，而在一些实施方案中是混合物重量的约25％-约75％。也可使用聚合物的共混物。
喷雾干燥的混合物包括依发韦仑作为活性成分。根据活性物的期望剂量，混合物可含有约1％-约95％的活性物，尤其是含有约20％-约80％的活性物。依发韦仑与聚合物的重量比率通常为约95％依发韦仑：5％总聚合物～约5％依发韦仑：95％总聚合物，尤其是约70％依发韦仑：30％总聚合物～约30％依发韦仑：70％总聚合物，而根据本发明的一些方面，为约60％依发韦仑：40％总聚合物～40％依发韦仑：60％总聚合物。
本发明的组合物的组成中至少有部分依发韦仑是无定形的。术语“无定形”是指处于非结晶状态的化合物。换句话说，无定形化合物缺少长程确定的结晶结构。根据本发明的一些实施方案，组合物中至少一部分依发韦仑，尤其为至少约10％，至少约25％，或至少约40％的依发韦仑是无定形的。在其他实施方案中，组合物中的至少主要部分的化合物是无定形的。这里使用的术语“主要部分”的化合物是指组合物中至少约50％的化合物不是结晶形式的而是无定形的。更具体的，组合物中的化合物可基本上是无定形的。这里使用的“基本上是无定形的”是指结晶形式的化合物的量不超过约25％(即超过约75％的化合物是无定形形式)。根据本发明的特定实施方案，组合物中的化合物“几乎完全为无定形的”，这意味着处于结晶形式的药物不超过约10％(即超过约90％的化合物是无定形形式)。还提供了这样的组合物，其中组合物中的化合物被认为是“完全无定形的”，这意味着使用常规技术，例如x-射线衍射或热分析无法检测出药物的结晶形式。被认为是完全无定形的组合物并不排除含有痕量(少于约1％)的药物结晶形式的组合物。
无定形材料缺少一些可测量的性质，例如由表征结晶形式的差示扫描量热法测量的熔化吸热。结晶药物的量可通过粉末X-射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)或任何其他标准的定量分析测量。组合物中存在的结晶依发韦仑的量可由本领域技术人员知晓的其他标准方法检测。应当可以理解，这些性能的测量值可能会因设备的类型和灵敏度而异。
通过提供无定形的依发韦仑，根据本发明生产出的喷雾干燥的产品提供了生物利用度比主要含结晶形式的产品高的依发韦仑。活性物的生物利用度的提高也获得了剂量大小的减小和活性物剂量的减小。申请人也已确定药物的释放速率可通过适当选择加入加工用溶剂溶液中的聚合物而得到控制。在本发明的一些实施方案中，所述加工是喷雾干燥。
喷雾干燥的混合物也可含有额外的可改进组合物性能的聚合材料。例如，可加入一些控制颗粒形态/尺寸以及生物利用度和活性成分的释放特性的聚合物。也可向混合物中加入另外的聚合物以进一步抑制活性物的重结晶，进一步使活性物的浓度最大化，以及进一步提高/延迟/降低溶解速率。对可加入该体系中的其他的聚合物无特别限制。
待喷雾干燥的混合物通常含有占混合物总重量约40％-99.9％重量的全部溶剂或溶剂/非溶剂，尤其是约80％-95％重量的总重量溶剂或溶剂/非溶剂。当使用溶剂/非溶剂共混物时，临界比率Rc可在约0.01-0.99变化，尤其是在约0.1-0.9变化，更尤其是在约0.3-0.8变化。
除了溶剂、聚合物和依发韦仑外，待喷雾干燥的混合物也可包括其他成分以改善混合物的性能、处理或加工性。或者，这些成分也可混合进已制备好的依发韦仑-聚合物中，所采用的方法包括但不限于翻滚混合和造粒技术。典型成分包括但不限于表面活性剂、pH改性剂、填料、配位剂、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、风味剂、增塑剂、掩味剂等，可以常规量和习惯用途使用这些成分。
用于本发明方法中的喷雾干燥装置可以是各种可由商业渠道获得的装置中的任何一种。具体的喷雾干燥设备的例子包括Niro Inc.造的喷雾干燥机(如SD-Micro、PSD-1、PSD-2等)，微型喷雾干燥机(MiniSpray Dryer(Buchi Labortechnik AG))，Spray Drying Systems，Inc.(如型号30、48、72)和SSP Pvt.Ltd造的喷雾干燥机。
在Perry′s Chemical Engineers′Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney编)McGraw-Hill Book Co.1984，第20-54页到20-57页中对喷雾干燥方法和喷雾干燥设备作了一般性介绍。Marshall在″Atomization and Spray Drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中对喷雾干燥方法和设备的进一步细节进行了综述。这些文献的内容在此经引用而并入。
术语“喷雾干燥”习惯上一般用于指包括在容器(喷雾干燥装置)中使液体混合物破碎为小液滴并迅速从混合物中除去溶剂的过程，在容器中存在强大的由液滴中蒸发溶剂的驱动力。雾化技术包括双流体和压力喷嘴，以及旋转喷雾器。用于溶剂蒸发的强大驱动力一般是通过将溶剂在喷雾干燥装置中的分压维持在远远低于溶剂在干燥液滴的温度下的蒸气压而提供的。这可通过(1)维持喷雾干燥装置的压力为部分真空；(2)将液滴与温热的干燥气混合；或(3)两者而完成。
通常，选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计以使聚合物/活性物溶液液滴在到达装置壁之前足够干，这样它们基本上为固体并形成细粉末而不会粘到装置壁上。对喷雾干燥器的另一种可行的操作是产品在装置壁上聚集，然后通过手工的、空气作用的、机械的或其他方式除去材料。获得较佳水平的干燥所需的实际时间取决于液滴的尺寸、配方以及喷雾干燥器的操作。固化后，固体粉末可滞留在喷雾干燥室内5-60秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。由于这改善了产品的稳定性，因此从干燥器中出来的固体分散体的最终溶剂含量应当较低。通常，喷雾干燥的组合物中残余溶剂含量应低于约10％重量，且优选低于约2％重量。根据一些实施方案，残余溶剂含量在International Conference onHarmonization(ICH)Guidelines设定的限制范围之内。尽管通常在本发明的一些方面不要求作进一步干燥，这是由于非溶剂的存在将形成更低残余溶剂含量的喷雾干燥的粉末，但根据本发明的一些实施方案将喷雾干燥的组合物进一步干燥而将残余溶剂降低到更低水平是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于流化床干燥、红外干燥、翻滚干燥、真空干燥，这些方法的组合以及其他方法。关于详细的喷雾干燥方法的补充细节在实施例中作更详细地描述。然而，喷雾干燥粉末的操作条件为本领域所熟知的，本领域技术人员可很容易进行调整。并且，实施例中描述的是用实验室规模下的喷雾干燥器得到的结果。本领域技术人员应意识到在采用生产规模单元时，为获得类似结果，必须对变量进行调整。
如上所述，本发明并不限于由喷雾干燥生产的无定形依发韦仑。除喷雾干燥之外，本发明的组合物可通过其他方法制备，这些方法包括但不限于挤出法、滚圆法和喷雾凝结法。
挤出法是一种向潮湿的或熔融的组合物施加压力直至它流经一孔或一限制开口的已知方法。可挤出长度随待挤出材料的物理性质，挤出方法以及挤出后的颗粒处理过程而异。可使用各种类型的挤出装置，例如螺杆、筛网和篮、滚轮以及柱塞式挤出机。
在熔融挤出中，可以在有或没有溶剂以及有或没有加入添加剂的情况下将组分熔融并通过连续的过程挤出。这种过程已很成熟并为本领域技术人员所熟知。
滚圆法是一种将材料转变为具有最低表面积与体积比的球体形状的过程。滚圆法通常由潮湿的挤出颗粒开始。挤出颗粒瞬间破裂为均匀长度并逐渐转变为球体形状。此外，需要由混合器加入液体或材料的粉末原材料也可在空气辅助的滚圆机中进行加工。
喷雾凝结是一种通常用于改变材料结构以从液体获得自由流动的粉末并提供尺寸在约0.25-2.0mm之间的小球的方法。喷雾凝结包括使感兴趣的物质熔融、分散或溶解于其他添加剂的热熔体中。然后，熔融的混合物喷入温度低于配方组分熔点的空气室中，以提供球形凝结的小球。使用的冷却空气的温度取决于产品的凝固点。颗粒自凝结的熔体形成的固体键而被聚集在一起。由于在大多数喷雾凝结过程中无溶剂蒸发，因此颗粒通常无空隙且坚固，并在搅拌时保持完整。最终凝结产品的性质部分取决于使用的添加剂的性质。给料速率和进口/出口温度经调整以保证雾化液滴的凝结。进料应具有足够的粘度以保证均一性。由熔融的进料转化为粉末是单一连续的步骤。正确的雾化和得以控制的冷却速率是获得高表面积、均质和均一的凝结小球的关键。本领域技术人员可很容易地对这些参数加以调整。
除了未用到溶剂外，喷雾凝结法与喷雾干燥法类似。喷雾凝结法中，活性成分分散到和/或熔进含有可熔体加工的聚合物基质中。喷雾凝结是均一和快速的过程，在产品与任何设备表面产生接触前即已完成。大多数室温下为固体且熔融时不发生分解的活性物和添加剂适用于该法。
用冷入口空气操作的传统喷雾干燥器被用于喷雾凝结中。可采用对熔融物质进行雾化的方法，例如压力或充气雾化或离心雾化。喷雾凝结领域的技术人员熟知一些配方方面的因素如基质材料、粘度，以及工艺因素如温度、雾化和冷却速率将影响喷雾凝结的小球的质量(形态、颗粒尺寸分布、多晶型和溶解特性)。喷雾凝结的颗粒可以以片剂、颗粒形式、胶囊形式使用，或可使其进入悬浮液形式中。
根据本发明的一些实施方案生产出的依发韦仑是固态形式如固溶体或固体分散物时，其表现出提高的生物利用度。依发韦仑在组合物中的重量含量可超过约5％，尤其是超过约10％，在某些情况下，当超过组合物重量的约25％、40％、50％或甚至75％时，仍表现出比结晶形式的化合物提高的生物利用度。
一些聚合物由于它们在组合物中的存在改善了依发韦仑在各种条件下的溶解度而起到增溶聚合物的作用。与不含增溶聚合物的对照组合物或含有药物结晶形式的组合物相比，增溶聚合物由于它在组合物中的存在而提供以下性质中的至少一种：
a)最初释放至少增加约25％，尤其至少增加约100％，在一些实施方案中至少增加约200％
b)释放程度增加至少约25％，尤其至少增加约100％，在一些实施方案中至少增加约200％
c)释放的最大血浆浓度至少增加约25％，尤其至少增加约100％，在一些实施方案中至少增加约200％
d)AUC0-8至少增加约25％，尤其至少增加约100％，在一些实施方案中至少增加约200％。
最初释放是指根据标准溶解测试方法，15分钟后药物释放的百分数。释放程度是指根据标准溶解测试方法，240分钟后药物释放的百分数。
根据本发明的特定实施方案，在相似的条件下，通过将含聚合物和无定形依发韦仑的体系自溶剂/非溶剂体系喷雾干燥制备的组合物，如本文所述表示出溶解度分布，其在某些时间点所释放出的活性物的百分比，比由包含相同聚合物和依发韦仑的体系自不含非溶剂的相同溶剂喷雾干燥制备的对照组合物相比高至少约25％，尤其高至少约50％，在一些情况下高至少约100％。这些极限值(limits)优选在约120分钟内获得，更优选的是在约60分钟内获得，进一步优选的是在约30分钟内获得。可用USP装置II(桨式)(VK 7010，Varian Inc.)在浴温37℃和桨速100rpm下搅拌240分钟来确定溶解度分布。
根据本发明的特定实施方案，在相似的条件下，通过将含聚合物和依发韦仑的体系自溶剂/非溶剂体系喷雾干燥制备的组合物，如本文所述表示出松密度或振实密度的增加，其中所述密度比由包含相同聚合物和依发韦仑的体系自不合非溶剂的相同溶剂喷雾干燥制备的对照组合物相比高至少约25％，尤其高至少约50％，在一些情况下高至少约100％。
由溶剂/非溶剂体系制备的依发韦仑组合物通常得到减少的颗粒尺寸。根据本发明的特定实施方案，在相似的条件下，通过将含聚合物和依发韦仑的体系自溶剂/非溶剂体系喷雾干燥制备的组合物，如本文所述表示出颗粒尺寸的减小，其中所述颗粒尺寸比由包含相同聚合物和依发韦仑的体系自不含非溶剂的相同溶剂喷雾干燥制备的对照组合物相比减小至少约50％，尤其减小至少约100％，在一些情况下减小至少约300％。
本发明的组合物可通过各种途径递送，这些途径包括但不限于：经面颊、皮肤、静脉、鼻、口腔、肺、直肠、皮下、舌下和阴道。通常以口腔途径为优选。
本发明的组合物可以数种形式存在。典型的存在形式为粉末、颗粒和多颗粒。这些形式可直接加入到胶囊中；压成药片、胶囊，或药丸；或加入水或其他液体形成糊状物、浆液、油膏、悬浮液或溶液而重构。各种添加剂可与本发明的组合物一同混合、研磨或造粒形成适合上述剂型的材料。
本发明的组合物可配制成各种形式，从而能作为颗粒在液体载体中的悬浮剂被递送。这种悬浮剂可在生产时配制成液体或糊状物，或配制成干粉和液体(通常为水)，随后在口服前再将液体加入干粉中。这种构成悬浮剂的粉末通常被称作小囊或用于构成口服粉末(OPC)。这种剂型可通过任何已知程序配制和重构。
口服固体剂型的药物喷雾干燥粉末通常具有约0.5μm-500μm的平均颗粒尺寸，并且一般是由总固体浓度为1％或更高，尤其为约2％-50％，更特别为约3％-30％的溶液制备。
口服固体剂型的药物颗粒通常具有约50μm-5000μm的平均颗粒尺寸。制造颗粒的技术包括但不限于湿式造粒和各种流化床造粒法。
含有这里描述的提高的生物利用度的依发韦仑的药物组合物可按照传统技术制备。根据本发明的一方面，提供了含有依发韦仑和崩解剂的药物剂型。用于组合物中的崩解剂优选是所谓的超级崩解剂类型，这类崩解剂为本领域技术人员所熟知。下面是这些崩解剂的例子：交联的聚乙烯吡咯烷酮，特别是交联聚维酮(crospovidone)，改性淀粉，特别是羟基乙酸淀粉钠，改性纤维素，特别是交联羧甲基纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)和LHPC(低取代的羟丙基纤维素)。崩解剂或超级崩解剂在组合物中存在的量为约2％-约90％，优选为约3％-约60％。
这些组合物的依发韦仑产品以及通过这里描述的方法生产的依发韦仑产品可给药于人或动物。这里描述的组合物可作为药物组合物给药。依发韦仑组合物可以治疗有效量给药于需要这种治疗的人或动物。这里使用的术语“治疗有效量”是指对治疗、预防或减轻疾病症状有效的药物成分的量。本发明的药物组合物可单独使用或与其他抗逆转录酶病毒试剂联合使用来治疗各种疾病，例如但不限于治疗儿童和成人中的HIV-1感染。
此外，本发明的组合物除依发韦仑外可包括附加活性成分。附加活性药物成分包括但不限于：止痛剂、抗心律失常剂、抗细菌剂、抗痉挛剂、抗阿滋海默症剂、抗糖尿病剂、抗呕吐剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血脂剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗帕金森病剂、抗肺高压剂、抗风湿剂、抗溃疡剂、抗病毒剂、心血管剂、化疗剂、中枢神经系统镇静剂和刺激物、利尿剂、胃肠剂、激素、呼吸剂、皮肤剂，以及治疗痤疮、良性前列腺增生症，肠易激综合症的活性成分。
通过以下非限制性的实施例对本发明作更详细的描述。
                        实施例
A.实施例#1
1.从100％的二氯甲烷中以3依发韦仑：1PVP的比率喷雾干燥依发韦仑和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(Plasdone K-29/32，ISP)。二氯甲烷是依发韦仑和PVP两者的溶剂。
2.用差示扫描量热法(DSC)(Q 1000，TA Instruments)对依发韦仑结晶度的分析表明完全无依发韦仑熔化吸热存在。喷雾干燥的粉末仅含完全无定形的依发韦仑(图1)。
B.实施例#2
将实施例#1的依发韦仑组合物置于20℃和40℃下储存。储存196天后，样品未出现依发韦仑结晶，且在两种储存温度下仅含完全无定形的依发韦仑(图2)。
C.实施例#3
1.自100％的丙酮以3依发韦仑：1PVP-VA的比率喷雾干燥依发韦仑和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)(Plasdone S-630，ISP)。丙酮是依发韦仑和PVP-VA两者的溶剂。
2.用DSC(Q1000，TA Instruments)对依发韦仑结晶度的分析表明完全无依发韦仑熔化吸热存在。喷雾干燥的粉末仅含完全无定形的依发韦仑(图3)。
D.实施例#4
将实施例#3的依发韦仑组合物置于20℃和40℃下储存。储存216天后，样品未出现依发韦仑结晶，且在两种储存温度下仅含完全无定形的依发韦仑(图4)。
E.实施例#5
1.自66％丙酮/33％己烷喷雾干燥3依发韦仑：1PVP-VA共聚物的比率依发韦仑和PVP-VA(Plasdone S-630，ISP)。己烷是PVP-VA的非溶剂。
2.用DSC(Q1000，TA Instruments)对依发韦仑结晶度的分析表明无依发韦仑熔化吸热存在。喷雾干燥的粉末仅含完全无定形的依发韦仑(图5)。
F.实施例#6
将实施例#5的依发韦仑组合物置于20℃和40℃下储存。储存92天后，样品未出现依发韦仑结晶，且在两种储存温度下仅含完全无定形的依发韦仑(图6)。
G.实施例#7
1.将实施例#5中的溶剂共混物改为100％的丙酮来重复进行实施5。其他的实验条件保持不变。用振实密度计(TD-1020，Distek Inc.)测量两种粉末的松密度和振实密度。
2.结果：
a.来自100％溶剂溶液的依发韦仑(实施例#7)
1)颗粒形态：球形，如图7A所示
2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：5μm
3)松密度：0.13g/mL
4)1250次振实后密度：0.21g/mL
5)存在于喷雾干燥产品中的依发韦仑结晶量：0
b.来自溶剂/非溶剂溶液的依发韦仑(实施例#5)
1)颗粒形态：球形，如图7B所示
2)颗粒尺寸(由光学显微镜测得)：1μm
3)松密度：0.28g/mL
4)1250次振实后密度：0.47g/mL
5)存在于喷雾干燥产品中的依发韦仑结晶量：0(图5)
H.实施例#8
1.自两种溶液以1依发韦仑：3PVP的比率喷雾干燥依发韦仑和PVP-VA(Plasdone K-29/32，ISP)与2％十二烷基硫酸钠(基于干重)。一种配方仅含溶剂(二氯甲烷)，而另一种含有相同溶剂和加入的非溶剂(丙酮)：
  配方   溶剂组成
  8a   100％溶剂
  8b   20％非溶剂、80％溶剂
两种溶液在相同条件下喷雾干燥得到喷雾干燥的粉末。
2.用差示扫描量热法(Q 1000，TA Instruments)分析两种喷雾干燥的粉末的依发韦仑结晶度。由于无依发韦仑熔化吸热存在，表明两种粉末均为完全无定形(图8)。
3.对两种无定形组合物的溶解度能进行了测试，并与结晶的药物形式进行比较。对等价于50mg依发韦仑的量进行了分析。将粉末手工填充到1号硬质凝胶胶囊(Shinogi Qualicaps)中，并另外加入15％的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-S ol，FMC BioPolymers)。用USP装置II(桨式)(VK 7010，Varian Inc.)在浴温37℃和桨速100rpm下搅拌240分钟。两种无定形的依发韦仑组合物均获得了比结晶形式更快的释放速率和更高的最大水溶液浓度(图9，表1)。出乎意料地发现了由溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥的粉末比由仅含溶剂的溶液喷雾干燥的粉末获得了更快的释放速率和更高的释放程度。
表1：实施例#8的组合物的溶解性质
I.实施例#9
1.用禁食状态的雄性Sprague Dawley大鼠研究了结晶依发韦仑和由溶剂/非溶剂溶液喷雾干燥的无定形依发韦仑的药物代谢动力学。给六只大鼠服用单一剂量的40mg/kg结晶依发韦仑或等量的配方8b的无定形依发韦仑。
2.无定形依发韦仑配方在最高依发韦仑血浆浓度上获得了的3倍增加，并获得了在暴露中(即0-8小时曲线下的面积)的2.3倍增加。
在不背离下面权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可对这里描述的组合物和/或制造方法的步骤或步骤的顺序进行改变。

Claims (59)

1.一种含有依发韦仑和增溶聚合物的喷雾干燥颗粒混合物的固体溶液组合物，其中聚合物选自脂肪族聚酯、碳水化合物、羧烷基纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚胺、聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的虫漆，以及它们的混合物，并且所述依发韦仑与无增溶聚合物的对照组合物相比显示出提高的生物利用度，其中，所述喷雾干燥颗粒得自溶剂/非溶剂体系。
2.权利要求1的组合物，其中所述依发韦仑是无定形的。
3.权利要求2的组合物，其中依发韦仑在无定形形式下在至少180天的周期内是稳定的。
4.权利要求1的组合物，其中聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求1的组合物，其中依发韦仑与总聚合物的比例在5％依发韦仑：95％总聚合物至95％依发韦仑：5％总聚合物之间。
6.权利要求5的组合物，其中依发韦仑与增溶聚合物的比例在25％依发韦仑：75％聚合物至75％依发韦仑：25％聚合物之间。
7.权利要求1的组合物，其中组合物包含喷雾干燥的依发韦仑和聚合物颗粒。
8.权利要求7的组合物，其中喷雾干燥的依发韦仑和聚合物颗粒具有0.5μm-500μm的平均颗粒尺寸。
9.一种含有权利要求1的组合物的药物剂型。
10.权利要求9的药物剂型，其中剂型包括口服固体剂型。
11.权利要求10的药物剂型，其中剂型包括选自药片和胶囊的口服固体剂型。
12.权利要求11的药物剂型，其中所述药片为包衣的药片或可咀嚼的药片。
13.权利要求11的药物剂型，其中所述胶囊为明胶胶囊。
14.权利要求11的药物剂型，其中依发韦仑是无定形的。
15.权利要求14的药物剂型，其中无定形依发韦仑提供的最大依发韦仑血浆浓度至少为含有结晶依发韦仑的对照组合物提供的最大依发韦仑血浆浓度的1.25倍。
16.权利要求15的药物剂型，其中无定形依发韦仑提供的最大依发韦仑血浆浓度至少为含有结晶依发韦仑的对照组合物提供的最大依发韦仑血浆浓度的2倍。
17.权利要求16的药物剂型，其中无定形依发韦仑提供的最大依发韦仑血浆浓度至少为含有结晶依发韦仑的对照组合物提供的最大依发韦仑血浆浓度的3倍。
18.权利要求14的药物剂型，其中无定形依发韦仑使暴露(AUC0-8)增加至含结晶依发韦仑的对照组合物的至少1.25倍。
19.权利要求18的药物剂型，其中无定形依发韦仑使暴露(AUC0-8)增加至含结晶依发韦仑的对照组合物的至少2倍。
20.权利要求19的药物剂型，其中无定形依发韦仑使暴露(AUC0-8)增加至含结晶依发韦仑的对照组合物的至少3倍。
21.权利要求1的组合物，进一步包含一种或多种选自由表面活性剂、pH改性剂、填料、配位剂、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、风味剂、增塑剂、掩味剂、改进释放性的聚合物以及它们的混合物组成组中的成分。
22.权利要求1的组合物，其中组合物为糊状物、溶液、浆液、油膏，或分散体形式。
23.权利要求1的组合物，其中依发韦仑和聚合物中的至少一种为可熔体加工的。
24.权利要求23的组合物，其中组合物是口服固体剂型。
25.权利要求24的组合物，其中口服固体剂型包括药片或胶囊。
26.权利要求25的组合物，其中所述药片为包衣的药片或可咀嚼的药片。
27.权利要求25的组合物，其中所述胶囊为明胶胶囊。
28.权利要求22的组合物，其中组合物包括由依发韦仑-聚合物熔融产物制成的糊状物、溶液、浆液、油膏，或分散体。
29.一种制备含有依发韦仑的组合物的方法，包括将一定量的依发韦仑与增溶聚合物在该聚合物的溶剂中接触，从而形成含有生物利用度增强的依发韦仑的混合物，其中混合物进一步包括聚合物的非溶剂且通过喷雾干燥混合物除去溶剂而形成含有依发韦仑的颗粒。
30.权利要求29的方法，进一步包括除去溶剂以形成依发韦仑-聚合物组合物。
31.权利要求29的方法，其中依发韦仑与总聚合物的比例在5％依发韦仑：95％总聚合物至95％依发韦仑：5％总聚合物之间。
32.权利要求29的方法，其中组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
33.权利要求29的方法，其中聚合物选自：脂肪族聚酯、羧烷基纤维素、碳水化合物、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚胺、聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的虫漆，以及它们的混合物。
34.权利要求33的方法，其中聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮。
35.权利要求29的方法，其中溶剂和非溶剂的比率是5％溶剂∶95％非溶剂到95％溶剂∶5％非溶剂。
36.权利要求35的方法，其中对溶剂和非溶剂的比率的选择使得聚合物溶解在溶剂共混物中。
37.权利要求36的方法，其中生物利用度增强的依发韦仑与在无聚合物的非溶剂下制备的依发韦仑组合物相比，显示出更快的溶解，更大的溶解程度，或两者。
38.权利要求29的方法，其中聚合物在混合物中的浓度为1％-90％。
39.权利要求30的方法，其中所述颗粒含有少于2％的残余溶剂。
40.权利要求29的方法，其中所述混合物中所述依发韦仑的主要部分是无定形的。
41.权利要求40的方法，其中所述混合物中的依发韦仑是无定形的。
42.一种含有按权利要求30生产的颗粒的组合物。
43.一种含有按权利要求30生产的颗粒的口服固体剂型。
44.权利要求43的口服固体剂型，其为胶囊、药片、小粒、小珠或小球的形式。
45.权利要求44的口服固体剂型，其中所述药片为可咀嚼的药片。
46.权利要求44的口服固体剂型，其中所述胶囊为明胶胶囊。
47.一种按权利要求29生产的依发韦仑产品。
48.权利要求44的口服固体剂型在制备药物中的用途，所述药物提供依发韦仑。
49.权利要求48的用途，其中所述剂型用于治疗HIV-1。
50.一种组合物，包含依发韦仑和至少一种增溶聚合物的固体分散物，其中所述分散物中的所述依发韦仑是无定形的，所述依发韦仑为得自溶剂/非溶剂体系的喷雾干燥颗粒的形式。
51.一种制备包含无定形依发韦仑的组合物的方法，包括：
a.提供含有依发韦仑和有机材料在该有机材料的溶剂和非溶剂共混物中的混合物，
b.将该混合物分散成液滴或小粒，以及
c.从混合物中蒸发溶剂和非溶剂形成包含颗粒的组合物，其中颗粒包含无定形依发韦仑，
其中，通过喷雾干燥混合物除去溶剂。
52.权利要求51的方法，其中颗粒具有0.5μm-5000μm的平均尺寸。
53.权利要求51的方法，其中混合物包括有机材料的溶剂和非溶剂共混物。
54.权利要求53的方法，其中所述颗粒具有比由仅含溶剂的混合物制备的颗粒更少的结晶药物。
55.权利要求52的方法，其中混合物包含主要聚合物/溶剂/非溶剂组合，该组合选自聚乙烯吡咯烷酮/二氯甲烷/丙酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物/丙酮/己烷，以及乙基纤维素/丙酮/水。
56.一种含有依发韦仑和增溶聚合物的组合物，其中所述组合物与无增溶聚合物的对照组合物相比显示出以下的至少一种
a)最初释放增加至少25％
b)释放程度增加至少25％
c)最大血浆浓度增加至少25％
d)AUC0-8增加至少25％，
其中，所述依发韦仑为得自溶剂/非溶剂体系的喷雾干燥颗粒的形式。
57.权利要求56的组合物，其中增溶聚合物选自脂肪族聚酯、羧烷基纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、聚胺、聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的虫漆，以及它们的混合物。
58.权利要求56的组合物，其中所述组合物包含喷雾干燥的依发韦仑和增溶聚合物颗粒。
59.权利要求56的组合物，其中依发韦仑是无定形的。
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