BRPI0614455A2 - efavirenz amorfo e a produção deste - Google Patents

Abstract

EFAVIRENZ AMORFO E A PRODUçãO DESTE São descritas composições de efavirenz de biodisponibilidade aumentada que contém efavirenz com pelo menos um polímero de aumento de solubilidade. Métodos descritos para produzir os produtos bio-melhorados compreendem secagem por pulverização de solvente. Um aspecto do método inclui as etapas de fornecimento de uma mistura que compreende efavirenz, um polímero de aumento de solubilidade e um solvente único, uma mistura de solventes ou mistura de solvente/não solvente, remoção e então a evaporação da mistura para formar efavirenz amorfo.

Description

EFAVIRENZ AMORFO E A PRODUÇÃO DESTE

Referência Com Pedidos Relacionados

Esse pedido reivindica o benefício do Pedido dePatente U.S. N060/703.374, depositado em 28 de julho de2005, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

Fundamentos Da Invenção

A presente invenção é dirigida às composições quecontêm efavirenz amorfo e métodos para a produção deefavirenz amorfo. Mais particularmente, a presente invençãoestá relacionada às composições e aos métodos para apreparação de efavirenz amorfo com a utilização de pelomenos um polímero de aumento de solubilidade. De acordo comuma modalidade, o efavirenz é dissolvido em um solvente quecontém o polímero. Ainda em outra modalidade, é empregadauma mistura de solvente/não-solvente para o polímero. 0produto de efavirenz amorfo pode ser produzido por qualquermétodo adequado para a composição. Quando necessário, osolvente pode ser removido das composições para gerar oproduto de efavirenz amorfo. Em um desenvolvimentoadicional da invenção, efavirenz—polímero—solvente (ou umamistura de solvente/não-solvente) é seco por atomização(spray drying) para produzir efavirenz em uma forma queexibe biodisponibilidade aumentada. A composiçãobioaprimorada de efavirenz pode ser preparada por outrosmétodos diferentes de secagem por atomização, comoreconhecido por aqueles habilitados na técnica. Essesmétodos incluem, sem limitação: extrusão por fusão,congelamento por atomização, granulação e Iiofilização. Deacordo com modalidades específicas da invenção, uma porçãosignificativa do efavirenz é fornecida no estado amorfo. Deacordo cora certas modalidades, o efavirenz é convertidoquase totalmente ao estado amorfo. Em uma modalidadepreferida da invenção, o efavirenz é convertido ao estadocompletamente amorfo.

Efavirenz é (S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-diidro-4-(trifluormetil)-2H-3,l-benzoxazin-2-ona. Ele é umbenzoxazinona útil como um inibidor não nucleosidico datranscriptase reversa do HIV-I (NNRTI), e pode ser usado emcombinação com outros agentes anti-retrovirais para otratamento de infecção por HIV-I em crianças e adultos.Métodos para a síntese de efavirenz são revelados nasPatentes U.S. Nos 5.519.021, 5.663.169, 5.665.720 e'5.811.423, cujas revelações são aqui incorporadas porreferência.

Efavirenz é disponível atualmente em formas de dosagemque contêm 50 mg, 100 mg, 200 mg e 600 mg de agente ativo.Essas formas de dosagem contêm efavirenz na formamicrocristalina e um ou mais desintegrantes, tais como,croscarmelose sódica para ajudar na desintegração edissolução de comprimidos. Como descrito em W099/64405,efavirenz cristalino existe em várias formas físicas quepodem ser caracterizadas por força de difração de raios-x(PXRD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC).

É desejável o fornecimento de métodos de produção deefavirenz que apresente biodisponibilidade aumentadacomparado com a forma cristalina do composto. Convertendo-se uma porção substancial de efavirenz cristalino ao estadoamorfo, aumenta-se a solubilidade aquosa e abiodisponibilidade. Além disso, efavirenz apresentado como3 0 um sólido amorfo pode facilitar a fabricação tanto doingrediente ativo quanto do produto acabado, e permitir ouso de formas de dosagem de tamanho reduzido. Além disso, oajuste seletivo das propriedades de partículas quecompreendem efavirenz pode oferecer oportunidadesinteressantes para a produção farmacêutica e liberação defármaco. A morfologia das partículas individuais tem umpapel central nessa busca, uma vez que a morfologiainfluencia diretamente as propriedades do pó a granel, porexemplo, densidade, teor residual de solvente e fluidez.

Além disso, técnicas que modificam o formato da partícula ea estrutura interior podem afetar profundamente aspropriedades farmacocinéticas, tais como a taxa deliberação de fármaco, a solubilidade e abiodisponibilidade. Dessa forma, a habilidade de seprojetar a morfologia da partícula tem implicaçõessignificativas para o processo de produção e atributos doproduto.

Sumário Da Invenção

A presente invenção fornece composições e métodos paraa produção de efavirenz amorfo. É fornecida uma composiçãoque compreende a dispersão sólida de efavirenz e pelo menosum polímero de aumento de solubilidade, em que o efavirenzna dispersão é substancialmente amorfo em certasmodalidades da presente invenção. Em um aspecto, a invençãoapresentada descreve a conversão de efavirenz cristalino aoestado amorfo. Um método para a produção dessa conversão éatravés de secagem por atomização do solvente. Outrastécnicas que obtêm essa conversão incluem, sem limitação:evaporação instantânea do solvente, atomização por fusão-congelamento (melt-congeal spraying), liofilização eextrusão por fusão. Esses métodos podem utilizar um únicopolímero de aumento de solubilidade ou misturas depolímeros. O grau de conversão em efavirenz amorfo dependede vários fatores, incluindo, sem limitação, tipo equantidade e condições de processamento do polímero. Deacordo com certos aspectos da invenção, pode ser usado umúnico solvente orgânico, misturas de solventes ou misturasde solvente/não-solvente.

Em um aspecto, a invenção está relacionada a pós ouprodutos granulados secos por atomização que compreendemefavirenz amorfo. Além disso, os pós resultantes produzidosde acordo com certas modalidades tipicamente possuem menorteor residual de solvente e maior densidade empacotada (tapdensity) do que seus equivalentes produzidos por métodosconvencionais, em função de uma mudança na morfologia e notamanho da partícula. Quando aplicado à produção deprodutos farmacêuticos, um sistema de polímeros pode serusado para modificar não apenas a morfologia da partícula,mas também as propriedades farmacocinéticas do compostoativo.

Um aspecto da invenção envolve efavirenz amorfopreparado a partir de composições que contêm efavirenz e umpolímero de aumento de solubilidade em um solvente ou umamistura solvente. Esse solvente ou mistura solvente incluium ou mais solventes nos quais o polímero é solúvel. 0termo "solúvel" significa que a força de atração entre asmoléculas de polímero e de solvente são maiores do que asforças de atração inter- e intramoleculares de competiçãoentre as moléculas de polímero. Simplificando, essesolvente é denominado simplesmente "solvente". Também sãodescritas composições nas quais a mistura solvente contémum solvente para o qual o oposto é verdadeiro: a força deatração entre as moléculas de polímero e de solvente émenor do que a força de atração inter- e intramolecularentre moléculas de polímero. Esse segundo solvente édenominado o "não-solvente". 0 polímero pode inchar, masnão se dissolve no não-solvente. De acordo com umamodalidade da invenção, um polímero de aumento desolubilidade e uma mistura de solvente/não-solventeadequada são fornecidos. Adicionalmente, o solvente possuium ponto de ebulição mais baixo do que o não-solvente. Depreferência, o solvente e o não-solvente são miscíveis. Aproporção de solvente para não-solvente é tal que opolímero pode ser considerado "dissolvido" no sistemasolvente.

As propriedades da partícula única podem ser criadaspor evaporação da mistura solvente/não-solvente. Porexemplo, essa evaporação pode ocorrer durante a secagem poratomização da solução alimentadora ou processos degranulação. Goticuias atomizadas contendo uma mistura desolventes apresentarão uma mudança da composição total desolvente em conseqüência da evaporação. 0 método parece serindependente de como as gotículas são geradas ouatomizadas. Inicialmente, o polímero existe em um estadodissolvido, em função de uma quantidade suficiente dosolvente. À medida que ele evapora (o solvente ferve em umatemperatura mais baixa do que o não-solvente), aconcentração de não-solvente na gotícula aumenta.

Eventualmente, a composição de solvente é insuficiente paramanter o polímero em solução. Com isso, o polímero colapsada solução. Essa alteração na conformação do polímero podealterar a dinâmica de evaporação da gotícula para criarmorfologias de partícula que influenciam as propriedadesfinais do pó.

Constatou-se que o uso de uma mistura de sistema desolvente/não-solvente fornece benefícios adicionais alémdos benefícios obtidos com um sistema apenas de solvente.Essa abordagem solvente/não-solvente pode produzir um póseco por atomização de menor teor residual de solvente etamanho de partícula menor. Uma conseqüência adicionaldessa morfologia de partícula projetada é o aumento dadensidade volumétrica do pó. O aumento da densidade do pó éum atributo importante para muitas aplicações. A extensãodo colapso do polímero e, portanto, o efeito global sobreas propriedades do pó seco por atomização, depende dosfatores de solvatação do polímero, tais como a proporçãoinicial de solvente para não-solvente, a estrutura químicado polímero e o peso molecular do polímero. Além de reduziro teor residual de solvente e aumentar a densidade, opolímero primário pode ser pareado com o sistema desolvente/não-solvente a fim de alterar não apenas amorfologia da partícula, mas também a do efavirenz e, dessaforma, alterar a carga, cristalinidade, solubilidade,estabilidade e liberação de efavirenz.

A presença de polímeros adicionais pode contribuirpara a morfologia final da partícula por sua interação como primeiro polímero e o sistema solvente. Esses polímerosadicionais também podem ser vantajosos para criarpropriedades especiais de liberação do composto ativo. Porexemplo, o polímero primário pode ser pareado com o sistemade solvente/não-solvente a fim de afetar a raorfologia dapartícula e, dessa forma, o teor residual de solvente e adensidade volumétrica do pó. Adjuvantes poliméricosadicionais podem ser adicionados para cumprirem finalidadesadicionais: inibir ainda mais a recristalização do compostoativo, maximizar ainda mais a concentração do compostoativo e aumentar/atrasar/retardar ainda mais a taxa dedissolução. Para se atingir essas funcionalidades, énecessário combinar adequadamente as solubilidades doadjuvante com a mistura solvente selecionada para opolímero primário.

Breve Descrição Dos Desenhos

A Fig. 1 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°l.

A Fig. 2 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°l após estocagem por 196 dias a200C e 400C.

A Fig. 3 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°3.

A Fig. 4 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°3 após estocagem por 216 dias a200C e 400C.

A Fig. 5 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°5.

A Fig. 6 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°5 após estocagem por 92 dias a20°C e 40°C.

As Figs. 7A-B são imagens de microfotografias departículas dos Exemplos n°5 e n°7.

A Fig. 8 é um gráfico de fluxo de calor versustemperatura para amostras secas por atomização produzidasde acordo com o Exemplo n°8.

A Fig. 9 é um gráfico de percentual de efavirenzliberado na água como uma função do tempo para produto secopor atomização com o uso de métodos de solvente esolvente/não-solvente de acordo com o Exemplo n°8.

A Fig. 10 é um gráfico de perfis de concentraçãoplasmática média-tempo para efavirenz em machos de ratosSprague-Dawley após uma dose oral de 40 mg/kg de acordo como Exemplo n°9.

Descrição Detalhada Da Invenção

O termo "que compreende" engloba os termos maisrestritivos "que consiste essencialmente em" e "queconsiste em".

Todas as percentagens, razões e proporções aqui usadassão por peso, a menos que especificado de forma diferente.

O termo "dispersão sólida", como aqui usado, refere-sea um sistema e um estado sólido que compreende pelo menosdois componentes, em que um componente está dispersoigualmente por todo o outro componente ou componentes. 0termo "dispersão sólida" inclui sistemas que possuempartículas pequenas completamente cristalinas,completamente amorfas ou qualquer estado entre esses,tipicamente com diâmetro menor do que cerca de 1 μπι, de umafase dispersa em outra fase.

0 termo "solução sólida", como aqui usado, refere-se aum tipo de dispersão sólida em que um componente estámolecularmente disperso por todo o outro componente, de talforma que o sistema seja química e fisicamente uniforme etotalmente homogêneo. Esses sistemas não contêm nenhumaquantidade significativa de ingredientes ativos em seuestado cristalino ou microcristalino, como evidenciado poranálise térmica ou difração de raios X.

0 termo "polímero de aumento de solubilidade" refere-se a um polímero que fornece pelo menos uma das seguintespropriedades em conseqüência de sua presença na composição,comparada com uma composição de controle sem o polímero deaumento de solubilidade:

a) um aumento na liberação inicial de pelo menos cercade 25%.

b) um aumento na extensão de liberação de pelo menoscerca de 25%.

c) um aumento na concentração plasmática máxima depelo menos cerca de 25%.

d) um aumento na AUC0-S de pelo menos cerca de 25%.

Embora a descrição seguinte seja primariamentedirigida à preparação de uma composição seca por atomizaçãocontendo efavirenz, a presente invenção não se limita àscomposições de efavirenz secas por atomização. 0 escopo dainvenção inclui outros métodos aqui descritos que tambémsão úteis na conversão de efavirenz ao estado amorfo e abiodisponibilidade aumentada correspondente. Aquelesmétodos incluem, sem limitação: extrusão por fusão,congelamento por atomização, granulação e Iiofilização.Não há condição sobre o estado das composiçõesdiferente de· efavirenz amorfo combinado com um ou maispolímeros de aumento de solubilidade. O termo "combinado"inclui, sem limitação: misturado, co-mesclado, dissolvido,extruído, granulado, derretido, moído, peneirado,atomizado, agitado, e a combinação desses e de outrosmétodos. Outras técnicas podem ser identificadas poraqueles habilitados na técnica.

De acordo com uma modalidade, a presente invenção estárelacionada a um método para a preparação de uma composiçãoseca por atomização pelo fornecimento de uma mistura quecontém efavirenz e um polímero em um único solvente, ummistura solvente ou uma mistura de um solvente e um não-solvente para o polímero, e secagem por atomização damistura para formar a composição seca por atomização.

De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido umsistema polimérico que compreende um polímero - denominadopolímero primário - e um solvente ou uma mistura solventeadequada. Essa abordagem compreende um solvente no qual opolímero é solúvel. Uma diretriz sobre a definição dasolubilidade de um polímero é fornecida pelo coeficiente deexpansão (a):

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que r é distancia quadrada media entre asextremidades da cadeia, e í0 é a dimensão não alterada (Aequação §1 pode ser escrita para polímeros ramificados deforma análoga, usando o quadrado médio do raio de rotaçãoem torno do centro de gravidade, S , e a dimensão nãoalterada correspondente, S0-2 ) . A solubilidade do polímeroocorre guando α é igual ou maior do que 1, e os solventesque satisfazem essa condição são denominados "bonssolventes", ou simplesmente "solventes". Os solventesdesenrolam (ou expandem) a molécula do polímero, uma vezque a força de atração polímero-solvente é maior do que ade polímero—polímero. Métodos de varredura luminosa, porexemplo, detectores de varredura luminosa (por exemplo,Arranjo Detector Triplo, Viscotek Corp.), podem ser usadospara determinas as variáveis expressas na equação § 1.Esses conceitos são definidos no texto "Polymer Chemistry,An Introduction", por Malcolm P. Stevens, que é aquiIncorporado por referência.

Quando α é igual a 1, cria-se uma condição especial naqual as forças polímero—solvente e polímero—polímero estãoequilibradas. Solventes que permitem essa condição sãodenominados solventes Θ. Dentro do contexto dessa invenção,os solventes são considerados "bons solventes" quando α éigual a aproximadamente 1 ou mais. Observa-se que atemperatura influencia a, de tal forma que um bom solventepode ser transformado em um não-solvente simplesmentealterando-se a temperatura.

Ainda em outra modalidade dessa invenção, a misturasolvente também contém um solvente para o qual o oposto éverdadeiro: as forças polímero—polímero dominam as forçaspolímero-solvente. Nesse caso, α é menor do que Ieosolvente é denominado um "não-solvente", pois o polímeroexiste em um estado colapsado. De acordo com uma modalidadeda invenção, é fornecido um polímero com uma misturasolvente/não-solvente adequada. A mistura de solvente/não-solvente mantém um estado solvatado do polímero, de talforma que o polímero pode ser considerado "dissolvido" nosistema solvente. Adicionalmente, o solvente possui umponto de ebulição menor do que o não-solvente. (pares desolvente/não-solvente que formam um azeótropo nãosatisfazem esse critério.) De preferência, o solvente e onão-solvente são miscíveis.

As propriedades da partícula única podem ser criadaspor evaporação da mistura solvente/não-solvente. Porexemplo, essa evaporação pode ocorrer durante a secagem poratomização da solução alimentadora ou processos degranulação. Gotículas atomizadas contendo uma mistura desolventes apresentarão uma mudança da composição total desolvente em conseqüência da evaporação. 0 método parece serindependente de como as gotículas são geradas ouatomizadas. Inicialmente, o polímero existe em um estadodissolvido, em função de uma quantidade suficiente dosolvente. À medida que ele evapora (o solvente ferve em umatemperatura mais baixa do que o não-solvente), aconcentração de não-solvente na gotícula aumenta.

Eventualmente, a composição de solvente é insuficiente paramanter o polímero em solução. Com isso, o polímero colapsada solução. Essa alteração na conformação do polímero podealterar a dinâmica de evaporação da gotícula para criarmorfologias de partícula que influenciam as propriedadesfinais do pó. Exemplos de combinações adequadas depolímero/solvente/não-solvente incluem, sem limitação,polivinilpirrolidona/diclorometano/acetona,polivinilpirrolidona-co-acetato de vinila/acetona/hexano, eetilcelulose/acetona/água.São criadas arquiteturas da partícula única porprecipitação do polímero quando a concentração de não-solvente excede um valor crítico. Essa proporção crítica,

Rc, pode ser definida:

Rc = massa de não-solvente

massa de solvente + não-solvente

que é a fração máxima do não-solvente antes daocorrência do colapso do polímero. A proporção Rc paracerto sistema pode ser determinada experimentalmente pelaidentificação das frações de massa de cada componente queproduzem um aumento significativo da turvação da solução.Caso um valor Rc possa ser identificado para um sistema, osistema compreenderá uma mistura de solvente/não-solvente.Um exemplo é uma solução que consiste em cerca de 10% (p/p)de polivinilpirrolidona, 18% (p/p) de diclorometano e 72%(p/p) de acetona, para a qual Rc é igual a 0,80. Ossistemas poliméricos serão usados tipicamente em misturasde solvente/não-solvente que estejam abaixo do valor Rcpara o sistema. Pode ser vantajoso formular sistemas depolímero/solvente mais complexos a fim de controlar amorfologia/o tamanho da partícula, bem como acristalinidade, solubilidade, biodisponibilidade e/ou acaracterísticas de liberação do efavirenz.

A presente invenção, de acordo com outras modalidades,fornece um método para aumentar a densidade de pós secospor atomização. Tipicamente, a secagem por atomizaçãoproduz partículas semelhantes a esferas com algum grau devazio no interior. Esse vazio aumenta o volume dapartícula, sem massa, e cria um material de baixadensidade. A adição de um não-solvente à solução/dispersãode trabalho altera o tamanho e a morfologia da partícula,levando a um aumento da densidade. As partículas podem sermenores, enrugadas, ocas e/ou colapsadas, comparadas comaquelas preparadas usando-se somente solvente. A abordagemde solvente/não-solvente também reduz o tamanho médio dapartícula, permitindo que o pó seja mais bem empacotado.Além disso, o fluxo do pó e as propriedades de mistura pó-pó são aperfeiçoados.

A presente invenção, de acordo com certos aspectos,fornece um método para reduzir ou eliminar a necessidade dasecagem secundária de pós secos por atomização e materiaisgranulados. Esses produtos freqüentemente contêm solventeresidual, e é desejável ou necessário produzir um produtomais seco. Um teor elevado de solvente residual poderesultar de limitações da formulação ou processamento. Aprática geral tem sido o uso de um solvente que dissolve ossólidos que estão sendo secos por atomização. Com isso, osolvente pode ser capturado dentro do pó seco poratomização ou do glóbulo granulado por causa doendurecimento da parte externa. O pareamento intencional deum solvente com ponto de ebulição menor com um não-solventecom ponto de ebulição maior para os materiais que estãosendo processados pode gerar produtos como menos solventeresidual em função dos efeitos do não-solvente sobre ospolímeros do processo.

A presente invenção pode ainda fornecer um método paraaumentar a solubilidade aquosa e modificar a liberação deingredientes ativos através da seleção de um sistemapolimérico com o solvente ou a mistura de solvente/não-solvente. O sistema polimérico é escolhido de tal forma queum ou mais polímeros trabalhem com o solvente/não-solventespara criar morfologias de partícula inéditas. Polímerosadicionais podem ser adicionados da forma necessária paraafetar a solubilidade e as propriedades de liberação doefavirenz, além da morfologia de partícula. O aumento dasolubilidade pode ser obtido por diversos fatores,incluindo (sem limitação): umectação aumentada, criação deformas amorfas de fármacos, estabilização contra efeitos derecristalização e/ou co-solvatação. Com isso, é produzidauma solução supersaturaturada de efavirenz. "Liberaçãomodificada" refere-se à alteração do intervalo de tempo noqual o agente ativo é liberado, ou seja, liberaçãoimediata, retardada, prolongada. Essas liberaçõesmodificadas são criadas combinando-se polímeros funcionaiscom a mistura'apropriada de solvente/não-solvente.

Solventes e não-solventes adequados para uso noprocesso da presente invenção podem ser qualquer compostoorgânico (incluindo água) no qual o polímero primário ésolúvel, no caso de solventes, ou insolúvel, no caso denão-solventes. A escolha e a proporção de solvente/não-solvente dependem da escolha do polímero primário.Conseqüentemente, a identificação de um composto orgânicocomo solvente ou não-solvente depende do polímero primário.

Portanto, um solvente em um sistema pode ser um não-solvente em outro. Solventes e não-solventesparticularmente úteis incluem, sem limitação: ácidoacético, acetona, acetonitrila, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter terc-butilmetílico,clorobenzeno, clorofórmio, cumeno, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, diclorometano, 1-2-dimetoxietano, N-N-dimetilacetamida, N-N-dimetilformamida, 1-4-dioxano,etanol, 2-etoxietanol, acetato de etila, etileno glicol,éter etílico, formato de etila, formamida, ácido fórmico,heptano, hexano, acetato de isobutila, acetato deisopropila, metanol, acetato de metila, 2-metoxietanol, 3-metil-l-butanol, metilbutilcetona, metilciclohexano,metiletil cetona, metilisobutil cetona, 2-metil-l-propanol,N-metilpirrolidona, nitrometano, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetato, piridina, sulfolano,tetrahidrofurano, tetralina, 1-2-2-tricloroeteno, tolueno,água e xileno. Também podem ser usadas misturas desolventes e misturas de não-solventes. De acordo commodalidades específicas, misturas solventes na composiçãoazeotrópica (que fervem em uma temperatura comum) podemcompreender o solvente ou não-solvente, mas não a misturade solvente/não-solvente.

Os polímeros de aumento de solubilidade que sãoadequados para uso nas misturas da presente invenção devemresultar na conversão de pelo menos uma parte do efavirenzcristalino ao estado amorfo. De acordo com as modalidadesnas quais é usada uma mistura de solvente/não-solvente,pelo menos um polímero deve ser solúvel no solvente e nãosolúvel no não-solvente. Exemplos específicos de polímerosúteis incluem, sem limitação: poliésteres alifáticos (porexemplo, poli D-lactida), carboidratos (por exemplo,sacarose) , carboxialquilceluloses (por exemplo,carboximetilcelulose), alquilceluloses (por exemplo,etilcelulose), gelatinas, hidroxialquilceluloses (porexemplo, hidroximetilcelulose) ,hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxietilmetilcelulose), derivados de hidroxialquilalquilcelulose (porexemplo ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinatode acetato de hidroxipropilmetil celulose), poliaminas (porexemplo, quitosana), polietileno glicóis (por exemplo, PEG8000, PEG 20000), polímeros e copolímeros de ácidometacrílico (por exemplo, a série Eudragit de polímeros),homo e copolímeros de N-vinil pirrolidona (por exemplo,polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-co-acetato devinila), homo e copolímeros de vinilactama, amidos,polissacarídeos (por exemplo, ácido algínico), poli glicóis(por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol),ésteres de polivinila (por exemplo, acetato de polivinila),e goma-laca refinada/modificada. A quantidade do polímeropresente na mistura pode variar de cerca de 1% a cerca de95%, mais particularmente, de cerca de 5% a 90%, por pesoda mistura e, de acordo com certas modalidades, de cerca de25% a 75% por peso. Misturas de polímeros também podem serusadas.

A mistura seca por atomização inclui efavirenz como umingrediente ativo. A mistura pode conter de cerca de 1% acerca de 95% de agente ativo, mais particularmente de cercade 20% a cerca de 80% de agente ativo, dependendo da dosedesejada do agente ativo. A proporção de peso de efavirenzem relação ao polímero tipicamente será de cerca de 95% deefavirenz:5% de polímero total a cerca de 5% deefavirenz:95% de polímero total, mais particularmente decerca de 70% de efavirenz:30% de polímero total a cerca de30% de efavirenz:70% de polímero total e, de acordo comcertos aspectos, de cerca de 60% de efavirenz:40% depolímero total a cerca de 40% de efavirenz:60% de polímerototal.

As composições da presente invenção produzem umacomposição em que pelo menos uma porção de efavirenz estáno estado amorfo. 0 termo "amorfo" refere-se a um compostoem um estado não cristalino. Em outras palavras, umcomposto amorfo não possui estrutura cristalina abrangentedefinida. De acordo com certas modalidades da presenteinvenção, pelo menos uma parte, mais particularmente pelomenos cerca de 10%, pelo menos cerca de 25% ou pelo menoscerca de 4 0% do efavirenz na composição estão em uma formaamorfa. Em outras modalidades, pelo menos uma porçãoprincipal do composto na composição é amorfa. Como aquiusado, o termo "uma porção principal" do composto significaque pelo menos cerca de 50% do composto na composição estána forma amorfa, e não na forma cristalina. Maisparticularmente, o composto na composição pode sersubstancialmente amorfo. Como aqui usado, "substancialmenteamorfo" significa que a quantidade do composto na formacristalina não ultrapassa cerca de 25% (ou seja, mais doque cerca de 75% do composto está na forma amorfa) . Deacordo com modalidades especificas da invenção, o compostona composição é "quase completamente amorfo", o quesignifica que a quantidade de fármaco na forma cristalinanão ultrapassa cerca de 10% (ou seja, mais do que cerca de90% do composto está na forma amorfa) . Também sãofornecidas composições nas quais o composto na composição éconsiderado como sendo "completamente amorfo", o quesignifica que a forma cristalina do fármaco não édetectável com a utilização de técnicas convencionais, porexemplo, difração de raios X ou análise térmica. Umareferência a uma composição como "completamente amorfa" nãoexclui composições que contêm quantidades residuais (menosdo que cerca de 1%) da forma cristalina do fármaco.

Materiais amorfos são desprovidos de algumaspropriedades mensuráveis, tais como endotermas de fusãomedidas por calorimetria de varredura diferencial, quecaracterizam as formas cristalinas. Quantidades de fármacocristalino podem ser medidas por difração de raios X do pó(PXRD), calorimetria de varredura diferencial (DSC), ouqualquer outra análise quantitativa padronizada. Asquantidades de efavirenz cristalino presentes na composiçãopodem ser detectadas por outras medidas padronizadasconhecidas por aqueles habilitados na técnica. Observa-seque a medida dessas propriedades pode depender do tipo e dasensibilidade do instrumento.

Fornecendo-se do efavirenz na forma amorfa, o produtoseco por atomização produzido de acordo com a presenteinvenção fornece biodisponibilidade aumentada de efavirenzcomparado com produtos que contêm a forma cristalinaprincipal. A biodisponibilidade aumentada do agente ativotambém pode levar à diminuição dos tamanhos da dosagem edas quantidades de doses do agente ativo. Os requerentestambém determinaram que a proporção de liberação de fármacopode ser controlada através da seleção adequada dospolímeros adicionados na solução solvente paraprocessamento. Em certas modalidades da invenção, oprocesso é secagem por atomização.

A mistura seca por atomização também pode contermateriais poliméricos adicionais que podem modificar aspropriedades da composição. Por exemplo, podem serincluídos certos polímeros para controlar amorfologia/tamanho da partícula, bem como abiodisponibilidade e as características de liberação doingrediente ativo. Polímeros adicionais também podem serincluídos na mistura para inibir ainda mais arecristalização ativa, maximizado ainda mais a concentraçãoativa e aumentando/prolongando/retardando ainda mais a taxade dissolução. Polímeros adicionais que podem serincorporados nesse sistema não são particularmentelimitados.

A mistura a ser seca por atomização contém tipicamentede cerca de 40% a 99,9% por peso total de solvente ousolvente/não-solvente, mais particularmente de cerca de 8 0%a 95% por peso total de solvente ou solvente/não-solvente,com base no peso total da mistura. Quando for usada umamistura de solvente/não-solvente, a proporção Rc críticapode variar de cerca de 0,01-0,99, mais particularmente decerca de 0,1-0,9, ainda mais particularmente de cerca de0,3-0,8.

Além do solvente, polímero e efavirenz, a mistura aser seca por atomização também pode incluir outrosingredientes para melhorar o desempenho, manipulação ouprocessamento da mistura. Alternativamente, essesingredientes também podem ser misturados no polímero deefavirenz já preparado por métodos que incluem, semlimitação, tecnologias de mistura por turbilhonamento e degranulação. Ingredientes típicos incluem, sem limitação,tensoativos, modificadores do pH, enchimentos, agentes deformação de complexos, solubilizantes, pigmentos,lubrificantes, glidantes, agentes flavorizantes,modeladores, agentes para raascaramento do sabor etc., quepodem ser usados para as finalidades habituais e emquantidades típicas.

0 aparelho de secagem por atomização usado no processoda presente invenção pode ser qualquer um dentre diversosaparelhos disponíveis comercialmente. Exemplos específicosde dispositivos de secagem por atomização incluem secadoraspor atomização fabricadas por Niro Inc. (por exemplo, SD-Micro0, PSD®-1, PSD®-2 etc.), a "Mini Spray Dryer" (BuchiLabortechnik AG) , secadoras por atomização fabricadas porSpray Drying Systems, Inc. (por exemplo, modelos 30, 48,72) e SSP Pvt. Ltd.

Processos e equipamentos de secagem por atomização sãodescritos de forma geral em "Perry1S Chemical Engineers1Handbook", Sexta Edição (R.H. Perry, D.W. Green, J.O.Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 até20-57. Mais detalhes sobre processos e equipamentos desecagem por atomização são revisados por Marshall"Atomization and Spray Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr.Series 2 (1954). 0 conteúdo dessas referências é aquiincorporado por referência.

0 termo "secagem por atomização" é usadoconvencionalmente e, em geral, refere-se aos processos queenvolvem a quebra de misturas líquidas em pequenasgotículas e a remoção rápida de solvente da mistura em umrecipiente (aparelho de secagem por atomização) onde há umapotente força impulsora para evaporação do solvente dasgotículas. Técnicas de atomização incluem bocais de doisfluidos e de pressão, e atomizadores rotatórios. A potenteforça impulsora para a evaporação do solvente é geralmentefornecida mantendo-se a pressão parcial do solvente noaparelho de secagem por atomização bem abaixo da pressão devapor do solvente nas temperaturas das gotícuias emsecagem. Isso pode ser obtido (1) mantendo-se a pressão noaparelho de secagem por atomização em um vácuo parcial; (2)misturando-se as gotículas líquidas com um gás de secagemaquecido; ou (3) ambos.

Geralmente, a proporção de temperatura e fluxo do gásde secagem e o design da secadora por atomização sãoescolhidos de forma que as gotículas de solução depolímero/agente ativo estejam suficientemente secas nomomento em que chegam na parede do aparelho e estãoessencialmente sólidas e, portanto, formam um pó fino e nãogrudam na parede do aparelho. Também é possível operar umasecadora por atomização de forma que o produto sejacoletado na parede do aparelho, e depois é coletado porremoção do material de forma manual, pneumática, mecânicaou por outros meios. O período de tempo real para se obtero nível preferido de secura depende do tamanho dasgotículas, da formulação e da operação da secadora poratomização. Após a solidificação, o pó sólido pode ficar nacâmara de secagem por atomização por 5-60 segundos,evaporando ainda mais o solvente do pó sólido. 0 teor finalde final da dispersão sólida à medida que sai da secadoradeve ser baixo, uma vez que isso aumenta a estabilidade doproduto. Geralmente, o teor residual de solvente dacomposição seca por atomização deve ser menos do que cercade 10% por peso e preferivelmente menos do que cerca de 2%por peso. De acordo com certas modalidades, o teor residualde solvente está dentro dos limites estabelecidos nasdiretrizes do "International Conference on Harmonization"(ICH). Embora não seja tipicamente necessário, de acordocom certos aspectos da presente invenção, como a presençade um não-solvente produz um pó seco por atomização debaixo teor residual de solvente, pode ser útil, de acordocom certas modalidades da presente invenção, submeter acomposição seca por atomização a uma secagem adicional paradiminuir o solvente residual a níveis ainda mais baixos.Métodos para reduzir ainda mais os níveis de solventeincluem, sem limitação, secagem em leito fluidizado,secagem por infravermelho, secagem por turbilhonamento,secagem a vácuo, e combinações desses e de outrosprocessos.

Detalhes adicionais com relação a um processo desecagem por atomização em particular são descritos nosexemplos. No entanto, as condições de operação para sesecar por atomização um pó são bem conhecidas na técnica, epodem ser facilmente ajustadas por aqueles habilitados natécnica. Além disso, os exemplos descrevem os resultadosobtidos com uma secadora por atomização de escalalaboratorial. Aqueles habilitados na técnica perceberãofacilmente quais as variáveis que devem ser modificadaspara se obter resultados similares com uma unidade deprodução em escala.

Como indicado acima, a presente invenção não se limitaao efavirenz amorfo produzido por secagem por atomização.Além da secagem por atomização, composições da presenteinvenção podem ser preparadas por outros processos queincluem, sem limitação, extrusão, esferonização econgelamento por atomização.A extrusão é um método bem conhecido de aplicação depressão a uma composição úmida ou derretida até que elaflua através de um orifício ou de uma abertura definida. 0comprimento passível de extrusão varia com ascaracterísticas físicas do material a ser extruído, dométodo de extrusão e do processo de manipulação daspartículas após extrusão. Podem ser empregados vários tiposde dispositivos de extrusão, por exemplo, extrusores emparafuso, tamiz e cesta, de rolo e pistão(ram) .

Na extrusão por fusão, os componentes podem serderretidos e extruídos com um processo contínuo, com ou semsolvente e com ou sem a inclusão de aditivos. Esse processoé bem estabelecido e bem conhecido por aqueles habilitadosna técnica.

A esferonização é o processo de conversão de ummaterial em esferas, o formato com a menor proporção deárea de superfície/volume. A esferonização tipicamentecomeça com partículas úmidas extruídas. As partículasextruídas são quebradas instantaneamente em comprimentosuniformes e gradualmente transformadas em formatosesféricos. Além disso, matérias-primas em pó, que exigem aadição de líquido ou de material de um misturador, podemser processadas em um esferonizador assistido por ar.

O congelamento por atomização é um método que égeralmente usado na troca da estrutura dos materiais, parase obter fluxo de pós a partir líquidos e para gerarpéletes com tamanhos que variam de cerca de 0,25 a 2,0 mm.

O congelamento por atomização envolve o derretimento,dispersão ou dissolução de uma substância de interesse, emuma a mistura quente de outros aditivos. A misturaderretida é então atomizada em uma câmara de ar onde atemperatura está abaixo do ponto de fusão dos componentesda formulação, para gerar péletes esféricos congelados. Atemperatura do ar resfriado usado depende do ponto decongelamento do produto. As partículas são mantidas unidaspor ligações sólidas formadas a pelo produto congelado. Emfunção da ausência de evaporação de solvente na maioria dosprocessos de congelamento por atomização, as partículas sãogeralmente não porosas e fortes, e permanecem intactasdurante agitação. As características do produto congeladofinal dependem, em parte, das propriedades dos aditivosusados. A proporção de alimentação e as temperaturas deentrada/saída são ajustadas para assegurar o congelamentodas gotículas líquidas atomizadas. A alimentação deve umaviscosidade adequada para assegurar homogeneidade. Aconversão da alimentação derretida em pó é uma etapacontínua única. Uma atomização adequada e uma taxa deresfriamento controlada são críticas para se obter umagrande área de superfície, péletes congelados uniformes ehomogêneos. O ajuste desses parâmetros é facilmente obtidopor aqueles habilitados na técnica.

O método de congelamento por atomização é similar àsecagem por atomização, exceto que não é usado solvente. Emvez disso, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é disperso e/ouderretido em uma matriz que compreende polímero(s)derretido processável. O congelamento por atomização é umprocesso uniforme e rápido, e é completado antes do produtoentrar em contato com qualquer superfície do equipamento. Amaioria dos agentes ativos e dos aditivos que são sólidosem temperatura ambiente e derretem sem decomposição éadequada para esse método.

Secadoras por atomizaçao convencionais que operam comar na entrada de resfriamento foram usadas paracongelamento por atomizaçao. Vários métodos de atomizaçãode uma massa derretida podem ser empregados, por exemplo,pressão, ou atomização por pneumática ou centrífuga. Paraaqueles habilitados na técnica de congelamento poratomização, é sabidamente conhecido que vários aspectos daformulação, tais como, materiais de matriz, viscosidade efatores de processamento, tais como, temperatura,atomização e taxa de resfriamento, afetam a qualidade(morfologia, distribuição do tamanho de partícula,polimorfismo e características de dissolução) de péletescongelados por atomização. As partículas congeladas poratomização podem ser usadas na forma de granulação decomprimido, na forma de encapsulação, ou podem serincorporadas em uma forma de suspensão líquida.

O efavirenz produzido de acordo com algumasmodalidades da invenção exibe biodisponibilidade aumentadaquando presente em formas de estado sólido, por exemplo,como soluções sólidas ou dispersões sólidas. O efavirenzpode estar presente nessas composições em níveis queexcedem cerca de 5% por peso, mais particularmente queexcedem cerca de 10% e, em alguns casos, que excedem cercade 25%, 40%, 50% ou até mesmo 75% por peso da composição eainda exibem biodisponibilidade aumentada comparadas comformas cristalinas do composto.

Certos polímeros funcionam como polímero de aumento desolubilidades, na medida em que a presença do polímero nacomposição aumenta a solubilidade do efavirenz sob váriascondições. 0 polímero de aumento de solubilidade fornecepelo menos uma das seguintes propriedades como resultado desua presença na composição, comparado com uma composição decontrole sem o polímero de aumento de solubilidade ou comuma composição que contém a forma cristalina do fármaco:

a) um aumento na liberação inicial de pelo menos cercade 25%, mais particularmente pelo menos cerca de 100% e, deacordo com certas modalidades, pelo 'menos cerca de 200%.

b) um aumento na extensão de liberação de pelo menoscerca de 25%, mais particularmente pelo menos cerca de 100%e, de acordo com certas modalidades, pelo menos cerca de200%.

c) um aumento na concentração plasmática máxima depelo menos cerca de 25%, mais particularmente pelo menoscerca de 100% e, de acordo com certas modalidades, pelomenos cerca de 200%.

d) um aumento na AUC0-S de pelo menos cerca de 25%,mais particularmente pelo menos cerca de 100% e, de acordocom certas modalidades, pelo menos cerca de 200%.

Liberação inicial refere-se ao percentual de fármacoliberado após 15 minutos de acordo com um método de testede dissolução padronizado. A extensão da liberação refere-se ao percentual de fármaco liberado após 24 0 minutos deacordo com o mesmo método de teste de dissoluçãopadronizado.

De acordo com modalidades específicas da presenteinvenção, uma composição preparada por um sistema quecompreende um polímero e efavirenz amorfo seco poratomização por um sistema de solvente/não-solvente comoaqui descrito, exibe um perfil de dissolução em que opercentual de agente ativo liberado em certo momento é pelomenos cerca de 25%, mais particularmente pelo menos cercade 50% e, em certos casos, pelo menos cerca de 100% maiordo que uma composição de controle preparada por um sistemaque compreende o mesmo polímero e efavirenz seco poratomização sob condições similares do mesmo solvente, sem onão-solvente. De preferência, esses limites são obtidos ematé cerca de 120 minutos, mais particularmente em até cercade 60 minutos e, ainda mais particularmente, em até cercade 30 minutos. Os perfis de dissolução podem serdeterminados como a utilização do aparelho II USP (pás) (VK7010®, Varian Inc.), com uma temperatura de banho de 37°C euma velocidade das pás de 100 rpm por 240 minutos.

De acordo com modalidades específicas da presenteinvenção, a composição preparada por um sistema quecompreende um polímero e um efavirenz seco por atomizaçãopor um sistema de solvente/não-solvente como aqui descrito,exibe um aumento na densidade de volume ou densidadeempacotada em que a densidade é pelo menos cerca de 25%,mais particularmente pelo menos cerca de 50% e, em certoscasos, pelo menos cerca de 100% maior do que uma composiçãode controle preparada por um sistema que compreende o mesmopolímero e efavirenz seco por atomização sob condiçõessimilares do mesmo solvente, sem o não-solvente.

As composições de efavirenz preparadas por um sistemade solvente/não-solvente tipicamente resultam em um tamanhode partícula reduzido. De acordo com modalidadesespecíficas da presente invenção, a composição preparadapor um sistema que compreende um polímero e um efavirenzseco por atomização por um sistema de solvente/não-solventecomo aqui descrito resulta em uma redução do tamanho departícula da ordem de pelo menos cerca de 50%, maisparticularmente pelo menos cerca de 100% e, em certoscasos, pelo menos cerca de 300% comparado com umacomposição de controle preparada por um sistema quecompreende o mesmo polímero e efavirenz seco por atomizaçãosob condições similares do mesmo solvente, sem o não-solvente.

As composições da presente invenção podem serliberadas por diversas vias, incluindo, sem limitação: avia bucal, dérmica, intravenosa, nasal, oral, pulmonar,retal, subcutânea, sublingual e vaginal. Geralmente, a viaoral é preferida.

As composições da invenção podem ser apresentadas emvárias formas. Formas de apresentação exemplares são pós,grânulos e multiparticulados. Essas formas podem seradicionadas diretamente às cápsulas; comprimidas paraproduzir comprimidos, cápsulas ou pílulas; oureconstituídas por adição de água ou outros líquidos paraformar uma pasta, caldo, pomada, suspensão ou solução.

Vários aditivos podem ser misturados, triturados ougranulados com as composições dessa invenção para formar ummaterial adequado para as formas de dosagem acima.

As composições da invenção podem ser formuladas emvárias formas de modo a serem liberadas como uma suspensãode partículas em um veículo líquido. Essas suspensões podemser formuladas como um líquido ou como uma pasta no momentoda fabricação, ou elas podem ser formuladas como um pó secocom um líquido, tipicamente água, adicionadoposteriormente, mas antes da administração oral. Esses pósque são reconstituídos em uma suspensão são freqüentementedenominados sachês ou pós orais para reconstituição (OPC).Essas formas de dosagem podem ser formuladas ereconstituídas através de qualquer procedimento conhecido.

Pós farmacêuticos orais, de dose sólida secos poratomização tipicamente têm um tamanho de partícula médio decerca de 0,5 μπι-500 μπ\, e são geralmente preparados apartir de soluções em concentrações de 1% ou mais dossólidos totais, mais particularmente de cerca de 2%-50% e,ainda mais particularmente, de cerca de 3%-30% dos sólidos.

Grânulos farmacêuticos orais de dose sólidatipicamente têm um tamanho de partícula médio de cerca de50 μπι-5.000 μπι. As técnicas para a produção de grânulosincluem, sem limitação, granulação úmida e vários métodosde granulação de leito fluidizado.

As composições farmacêuticas que compreendem oefavirenz de biodisponibilidade aumentada aqui descritopodem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais.De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma formade dosagem farmacêutica que compreende efavirenz e umdesintegrante. 0 desintegrante usado na composição épreferivelmente um do tipo chamado superdesintegrante; osdesintegrantes desse tipo são bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. Como exemplos dessesdesintegrantes, podem ser mencionados os seguintes:polivinilpirrolidonas entrecruzadas, particularmentecrospovidona, amidos modificados, particularmente sódioamido glicolato, celuloses modificadas, particularmentecroscarmelose sódica (carboximetilcelulose sódicaentrecruzada) e LHPC (hidroxipropilcelulose low-substituída). O desintegrante ou superdesintegrante podeestar presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de90%, preferivelmente de cerca de 3% a 60% da composição.

O produto de efavirenz dessas composições produzidaspelos métodos aqui descritos podem ser administrado ao serhumano ou a animais. As composições aqui descritas podemser administradas como composições farmacêuticas. Acomposição de efavirenz pode ser administrada em umaquantidade terapeuticamente eficaz a um ser humano ou a umanimal que necessite desse tratamento. O termo "quantidadeterapeuticamente eficaz", como aqui usado, refere-se a umaquantidade de um ingrediente farmacêutico que é eficaz paratratar, evitar ou aliviar os sintomas de uma doença. Ascomposições farmacêuticas da presente invenção podem serusadas isoladamente ou em combinação com outros agentesanti-retrovirais para tratar diversas doenças, tais como,sem limitação, o tratamento de infecção por HIV-I emcrianças e adultos.

Além disso, as composições da presente invenção podemincluir ingredientes ativos adicionais ao efavirenz.

Ingredientes farmacêuticos ativos adicionais incluem, semlimitação: analgésicos, antiarritmicos, antibacterianos,anticonvulsivantes, agentes para o tratamento da doença deAlzheimer, antidiabéticos, antieméticos, antifúngicos,anti-histaminicos, anti-hiperlipidêmicos, anti-hiperlipoproteinêmicos, anti-hipertensivos, agentesantiinflamatórios, agentes anti-Parkinsonianos, anti-hipertensivos pulmonares, anti-reumáticos, anti-ulcerativos, antivirais, agentes cardiovasculares, agentesquimioterápicos, sedativos e estimulantes do sistemanervoso central, diuréticos, agentes gastrointestinais,hormônios, agentes respiratórios, agentes cutâneos, elem deagentes ativos para o tratamento de acne, hipertrofiaprostática benigna, sindrome de cólon irritável.

A presente invenção será descrita com mais detalhes aseguir nos exemplos não limitantes seguintes.

Exemplos

A. Exemplo n°l

1. Efavirenz foi seco por atomização compolivinilpirrolidona (PVP) (Plasdone® K29/32, ISP) pordiclorometano 10 0% na proporção 3 efavirenz: 1 PVP. 0diclorometano é um solvente tanto para efavirenz quantopara PVP.

2. A análise da cristalinidade do efavirenz porcalorimetria de varredura diferencial (DSC) (Q1000®, TAInstruments) mostrou a ausência completa de um endoderma deefavirenz derretido. 0 pó seco por atomização continhaapenas efavirenz completamente amorfo (Fig. 1).

B. Exemplo n°2

A composição de efavirenz do Exemplo n°l foi colocadaem estocagem a 20°C e 40°C. Após 196 dias de estocagem, aamostra não apresentava nenhuma quantidade decristalinidade do efavirenz, e continha apenas efavirenzcompletamente amorfo em ambas as temperaturas de estocagem(Fig. 2).

C. Exemplo n°3

1. Efavirenz foi seco por atomização compolivinilpirrolidona-co-acetato de vinila (PVP-VA)(Plasdone® S-630, ISP) na proporção 3 efavirenz: 1 PVP-VApor acetona 100%. Acetona é um solvente tanto paraefavirenz quanto para PVP-VA.

2. A análise da cristalinidade do efavirenz por DSC(QlOOe, TA Instruments) mostrou a ausência completa de umendoderma de efavirenz derretido. 0 pó seco por atomizaçãocontinha apenas efavirenz completamente amorfo (Fig. 3).

D. Exemplo n°4

A composição de efavirenz do Exemplo n°3 foi colocadaem estocagem a 2 O0C e 40°C. Após 216 dias de estocagem,ambas as amostras não mostraram nenhuma quantidade decristalinidade do efavirenz e continham apenas efavirenzcompletamente amorfo em ambas as temperaturas de estocagem(Fig. 4).

E. Exemplo n°5

1. Efavirenz foi seco por atomização com PVP-VA(Plasdone0 S-630, ISP) na proporção 1 efavirenz: 3copolímero PVP-VA por acetona 66%/hexanos 33%. Hexanos sãoum não-solvente para PVP-VA.

2. A análise da cristalinidade do efavirenz por DSC(Qiooo"9, TA Instruments) mostrou a ausência de um endodermade efavirenz derretido. 0 pó seco por atomização continhaapenas efavirenz completamente amorfo (Fig. 5).

F. Exemplo n°6

A composição de efavirenz do Exemplo n°5 foi colocadaem estocagem a 20°C e 40°C. Após 92 dias de estocagem,ambas as amostras não mostravam nenhuma quantidade decristalinidade do efavirenz e continham apenas efavirenzcompletamente amorfo em ambas as temperaturas de estocagem(Fig. 6).

G. Exemplo n°7

1.0 Exemplo n°5 foi repetindo-se por alteração damistura solvente para acetona 100%. Todas as outrascondições experimentais permaneceram inalteradas. Adensidade de volume e a densidade empacotada de ambos ospós foram medidas usando um densitômetro tap (TD-1020,Distek Inc.).

2. Resultados:

a. Efavirenz da solução solvente 100% (Exemplo n°7)

1) morfologia de partícula: esférica, como mostrada naFig. 7a

2) tamanho de partícula (por microscopia óptica) : 5 μπι

3) densidade de volume: 0,13 g/ml

4) densidade após 1.250 filtrações (taps): 0,21 g/ml

5) quantidade de efavirenz cristalino presente noproduto seco por atomização: 0

b. Efavirenz de solução solvente/não-solvente (Exemplo n°5)

1) morfologia de partícula: esférica, como mostrada naFig. 7B

2) tamanho de partícula (por microscopia óptica) : 1 μιη

3) densidade de volume: 0,28 g/ml

4) densidade após 1.250 filtrações: 0,47 g/ml

5) quantidade de efavirenz cristalino presente noproduto seco por atomização: 0 (Fig. 5).

H. Exemplo n°8

1. Efavirenz foi seco por atomização com PVP (PlasdoneK-29/32, ISP) na proporção 1 efavirenz : 3 PVP com laurilsulfato de sódio 2% (com base no peso seco) por duassoluções. Uma fórmula continha apenas solvente(diclorometano), enquanto a outra continha o mesmo solventecom não-solvente adicionado (acetona):<table>table see original document page 36</column></row><table>

As duas soluções foram secas por atomização sobcondições idênticas para gerar pós secos por atomização.

2. Os dois pós secos por atomização foram analisadosquanto à cristalinidade do efavirenz com o uso decalorimetria de varredura diferencial (Q1000®, TAInstruments). Ambos os pós eram completamente amorfos, comoindicado pela ausência de um endoderma de efavirenzderretido (Fig. 8).

3. As propriedades de dissolução de ambas ascomposições amorfas foram testadas e comparadas com a formacristalina do fármaco. Foi analisada uma quantidadeequivalente a 50 mg de efavirenz. Os pós foram preenchidosa mão em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 (ShinogiQualicaps) com um adicional de croscarmelose sódica 15%(Ac-Di-Sol®, FMC BioPolimeros). 0 aparelho II USP (pás) (VK7010®, Varian Inc.) foi usado, com uma temperatura de banhode 37°C e uma velocidade das pás de 100 rpm por 240minutos. Ambas as composições de efavirenz amorfo obtiveramuma taxa de liberação mais rápida e uma concentração aquosamáxima mais elevada do que a forma cristalina (Fig. 9,Tabela 1). É uma descoberta surpreendente que o pó seco poratomização da solução de solvente/não-solvente alcançou umataxa de liberação mais rápida e uma extensão maior do que opó seco por atomização da solução somente de solvente.

Tabela 1: Propriedades de dissolução para composições doExemplo n°8.<table>table see original document page 37</column></row><table>

I. Exemplo n°9

1. A farmacocinética de efavirenz cristalino e deefavirenz amorfo seco por atomização por solução desolvente/não-solvente foi estudada em machos de ratosSprague Dawley em jejum. Seis ratos receberam uma doseúnica de 4 0 mg/kg de efavirenz cristalino ou uma quantidadeequivalente de efavirenz amorfo de fórmula 8b.

2. A formulação de efavirenz amorfo obteve um aumentode 3,0 vezes na concentração plasmática de efavirenzmáxima, um aumento de 2,3 vezes na exposição (ou seja, áreasob a curva de 0-8 horas) (Fig. 10).

Podem ser feitas alterações por aqueles habilitados natécnica nas composições e/ou nas etapas ou na seqüência deetapas do método de fabricação aqui descrito, sem seafastar do espírito e do escopo da invenção, como definidosnas reivindicações a seguir.

Claims (62)

1. Composição caracterizada por compreenderefavirenz e um polímero de aumento de solubilidade em que oefavirenz exibe biodisponibilidade aumentada, comparado auma composição de controle sem o polímero de aumento desolubilidade.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o efavirenz ésubstancialmente amorfo.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o efavirenz é quasecompletamente amorfo.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o efavirenz é completamenteamorfo.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o efavirenz é estável por umperíodo de pelo menos 180 dias na forma amorfa.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado dogrupo que consiste em: poliésteres alifáticos,carboidratos, carboxialquilceluloses, alquilceluloses,hidroxialquilceluloses, hidroxialquilalquilceluloses,derivados de hidroxialquilalquilcelulose, poliaminas,polietileno glicóis, polímeros e copolímeros de ácidometacrílico, homo e copolímeros de N-vinil pirrolidona,homo e copolímeros de vinil-lactama, polissacarídeos, poliglicóis, ésteres de polivinila, goma-lacarefinada/modificada e misturas desses.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o polímero compreendepolivinilpirrolidona.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a proporção de efavirenzpara o polímero total está entre cerca de 5% deefavirenz:95% de polímero total a cerca de 95% deefavirenz:5% de polímero total.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que a proporção de efavirenzpolímero de aumento de solubilidade está entre cerca de 25%de efavirenz: 75% de polímero a cerca de 75% deefavirenz:25% de polímero.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição compreendepartículas secas por pulverização de efavirenz e polímero.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que as partículas secas porpulverização de efavirenz e polímero têm um tamanho médiode partícula de cerca de 0,5 μπι-500 μπι.

12. Forma de dosagem farmacêutica caracterizada porcompreende a Composição da reivindicação 1.

13. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a forma dedosagem compreende uma forma de dosagem oral sólida.

14. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a forma dedosagem compreende uma forma de dosagem oral sólidaselecionada do grupo que consiste em comprimidos,comprimidos revestidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas ecápsulas de gelatina.

15. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de que oefavirenz é substancialmente amorfo.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o efavirenz amorfo forneceuma concentração plasmática de efavirenz máxima que é pelomenos 1,25 vezes maior que aquela da composição de controleque contém efavirenz cristalino.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que o efavirenz amorfo forneceuma concentração plasmática de efavirenz máxima que é pelomenos 2 vezes maior que aquela da composição de controleque contém efavirenz cristalino.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de o efavirenz amorfo fornece umaconcentração plasmática de efavirenz máxima que é pelomenos 3 vezes maior que aquela da composição de controleque contém efavirenz cristalino.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o efavirenz amorfo forneceum aumento na exposição (AUCo-β) de pelo menos 1,25 vezesaquela da composição de controle que contém efavirenzcristalino.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o efavirenz amorfo forneceum aumento na exposição (AUCo-β) de pelo menos 2 vezesaquela da composição de controle que contém efavirenzcristalino.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que o efavirenz amorfo forneceum aumento na exposição (AUC0-S) de pelo menos 3 vezesaquela da composição de controle que contém efavirenzcristalino.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por também compreender um ou maisingredientes selecionados do grupo que consiste emtensoativo(s), modificador(es) de pH, preenchedor(es) ,agente(s) de complexação, solubilizante(s), pigmento(s),lubrificante(s), deslizante(s), agente(s) de sabor,plastificante(s), agente(s) para mascarar o sabor,polímero(s) de modificação de liberação e misturas desses.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição está na formade uma pasta, solução, pasta, pomada ou dispersão.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que pelo menos um do efavirenz edo polímero é processável por fusão.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que a composição está na formade uma dosagem oral sólida.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que a na forma de dosagem oral,sólida compreende um comprimido, um comprimido revestido,um comprimido mastigável, uma cápsula ou uma cápsula degelatina.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que a composição compreendepastas, soluções, pastas, pomadas, ou dispersões feitas doproduto de fusão de efavirenz—polímero.

28. Método para a preparação da composição que contémefavirenz caracterizado pelo fato de compreender:o contato de uma quantidade de efavirenz com umpolímero de aumento de solubilidade em um solvente para opolímero, dessa forma formando uma mistura que contémefavirenz de biodisponibilidade aumentada.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de ainda compreender a remoção dosolvente para formar uma composição de efavirenz—polímero.

30. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que a proporção de efavirenzpara o polímero total está entre cerca de 5% deefavirenz:95% de polímero total a cerca de 95% deefavirenz:5% de polímero total.

31. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que a composição tambémcompreende um ou mais ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis.

32. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado dogrupo que consiste em: poliésteres alifáticos,carboxialquilceluloses, carboidratos, alquilceluloses,hidroxialquilceluloses, hidroxialquilalquilceluloses,derivados de hidroxialquilalquilcelulose, poliaminas,polietileno glicóis, polímeros e copolímeros de ácidometacrílico, homo e copolímeros de N-vinil pirrolidona,homo e copolímeros de vinilactama, polissacarídeos,poliglicóis, ésteres de polivinila, goma-lacarefinada/modificada e misturas desses.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o polímero compreendepolivinilpirrolidona.

34. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que a mistura também compreendeum não solvente para o polímero.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o solvente e não solventeestão presentes em uma proporção de cerca de 5% desolvente: 95% de não solvente a cerca de 95% de solvente: - 5% de não solvente.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que a proporção de solvente paranão solvente é selecionada de modo que o polímero sejadissolvido na mistura de solvente.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que o efavirenz debiodisponibilidade aumentada exibe dissolução mais rápida,maior extensão de dissolução, ou ambos comparado a umacomposição de efavirenz feita sem um não solvente para opolímero.

38. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que a concentração do polímerona mistura é de cerca de 1% a cerca de 90%.

39. Método, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que o solvente é removido porsecagem por pulverização da mistura para formar partículasque compreendem efavirenz.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que as referidas partículascontêm menos que cerca de 2% de solvente residual.

41. Método, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que uma maior porção doefavirenz na referida mistura é amorfa.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que o efavirenz na referidamistura é quase completamente amorfo.

43. Composição caracterizada por compreenderpartículas produzidas conforme a reivindicação 39.

44. Forma de dosagem oral sólida caracterizada porcompreender partículas produzidas conforma a reivindicação 39.

45. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com areivindicação 44, caracterizada por estar na forma de umacápsula, um comprimido, um comprimido mastigável, umgranulo, um glóbulo, uma cápsula de gelatina ou um pélete.

46. Produto de efavirenz caracterizado por serproduzido conforme a reivindicação 28.

47. Método caracterizado para fornecer efavirenz a umindivíduo que compreende a administração ao indivíduo daforma de dosagem oral sólida da reivindicação 45.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que a referida forma de dosagemé administrada para tratar HIV-1.

49. Composição caracterizada por compreender umadispersão sólida de um efavirenz e pelo menos um polímerode aumento de solubilidade em que o efavirenz na referidadispersão é substancialmente amorfo.

50. Composição, de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de que o efavirenz na referidadispersão é quase completamente amorfo.

51. Método, de acordo com a reivindicação 50,caracterizado pelo fato de que o efavirenz na referidamistura é completamente amorfo.

52. Método para a preparação da composição que contémefavirenz amorfo caracterizado pelo fato de que compreende:a. o fornecimento de uma mistura que compreendeefavirenz e um material orgânico em um solvente ou umamistura de um solvente e não solvente para o materialorgânico;b. distribuição da mistura em gotas ou grânulos, ec. evaporação do solvente ou solvente e não solventeda mistura para formar uma composição que compreendepartículas em que as partículas compreendem efavirenzamorfo.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a partícula tem um tamanhomédio de cerca de 0,5 μηι a cerca de 5.000 μπι.

54. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umamistura de um solvente e não solvente para o materialorgânico.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que as referidas partículaspossuem menos fármaco cristalino que as partículasproduzidas a partir de uma mistura que contém solventesomente.

56. Método, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que a mistura compreende umacombinação de polímero primário/solvente/não solventeselecionada do grupo que consiste empolivinilpirrolidona/diclorometano/acetona, acetato depolivinilpirrolidona-co-vinil/acetona/hexano eetilcelulose/acetona/água.

57. Composição caracterizada por compreenderefavirenz e um polímero de aumento de solubilidade em que areferida composição exibe pelo menos um dos seguintescomparados a uma composição de controle sem o polímero deaumento de solubilidade:a) um aumento na liberação inicial de pelo menoscerca de 25%b) um aumento na extensão da liberação de pelo menoscerca de 25%c) um aumento na concentração plasmática máxima depelo menos cerca de 25%d) um aumento na AUC0-S de pelo menos cerca de 25%.

58. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que o polímero de aumento desolubilidade é selecionado do grupo que consiste empoliésteres alifáticos, carboxialquil celuloses,alquilceluloses, hidroxialquil celuloses,hidroxialquilalquil celuloses, derivados dehidroxialquilalquil celulose, poliaminas, polietilenoglicóis, polímeros e copolímeros de ácido metacrílico, homoe copolímeros de N-vinil pirrolidona, homo e copolímeros devinil-lactama, polissacarídeos, poliglicóis, ésteres depolivinila, goma-Iaca refinada/modificada e misturasdesses.

59. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que a referida composiçãocompreende partículas secas por pulverização de efavirenz epolímero de aumento de solubilidade.

60. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que o efavirenz ésubstancialmente amorfo.

61. Composição, de acordo com a reivindicação 60,caracterizada pelo fato de que o efavirenz na referidacomposição é quase completamente amorfo.

62. Composição, de acordo com a reivindicação 61,caracterizada pelo fato de que o efavirenz na referidacomposição é completamente amorfo.