WO2024092404A1 - 哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法 - Google Patents

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piperacillin
tazobactam
spray
dried powder
sodium
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沈锦莺
梁健
曹芳
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南京百正生物医药有限公司
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and relates to an industrial production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder.
  • Piperacillin-tazobactam is a compound drug for treating or controlling bacterial infections through parenteral administration, and its active ingredients include piperacillin or its salt and tazobactam or its salt.
  • Piperacillin is a ⁇ -lactam antibiotic, and its ⁇ -lactam ring is easily destroyed by ⁇ -lactamase and loses its antibacterial activity;
  • tazobactam is a ⁇ -lactamase inhibitor, which can reduce the destruction of piperacillin by ⁇ -lactamase-producing bacteria and protect the antibacterial activity of piperacillin.
  • the indications of piperacillin-tazobactam include: intra-abdominal infections, such as appendicitis (with perforation or abscess) and peritonitis caused by Escherichia coli; hospitalized pneumonia caused by Staphylococcus aureus, etc.; skin and skin tissue infections, such as cellulitis, skin abscesses and local ischemic/diabetic foot infections caused by Staphylococcus aureus; gynecological infections, such as postpartum endometritis or pelvic infection caused by Escherichia coli; community-acquired pneumonia caused by Haemophilus influenzae.
  • intra-abdominal infections such as appendicitis (with perforation or abscess) and peritonitis caused by Escherichia coli
  • hospitalized pneumonia caused by Staphylococcus aureus, etc.
  • skin and skin tissue infections such as cellulitis, skin abscesses and local ischemic/d
  • the piperacillin-tazobactam preparations on the market are mainly divided into two types, one is a premixed frozen bag stored at -20°C, and the other is a vial of lyophilized powder injection stored at room temperature.
  • Premixed frozen bags require low-temperature transportation and storage at -20°C, which increases the cost and selling price of drugs; they need to be thawed in advance at room temperature or refrigerated when used, which is time-consuming and labor-intensive.
  • Lyophilized powder injections in vials use a freeze-drying process, which has a long production cycle, low production capacity, high energy consumption, and high losses.
  • Spray drying is a mature technology for producing powders. Its principle is to spray the feed liquid into fine mist in a hot air flow to increase the contact area of the liquid and gas phases and directly dry it into fine powder. Spray drying is widely used in food production, such as the production of milk powder, but its application in the industrial production of medicines is still very limited. One obvious reason is that it is concerned that the heat-sensitive materials in the medicines may be degraded by the high temperature during the spray drying process. Although a few patents have disclosed the application of spray drying methods to the preparation of medicines (patent documents 1 to 3), there is no report on the industrial production of piperacillin-tazobactam using spray drying methods. It is known that piperacillin-tazobactam is unstable in aqueous solution.
  • piperacillin is a ⁇ -lactam antibiotic, which is easily decomposed and destroyed by high temperature, acid and alkali, oxidants, metal ions, etc. after being dissolved in water, generating degradation products with antigenicity and causing allergic reactions.
  • the pH value of the solution decreases, and the acid-base equilibrium of piperacillin-tazobactam shifts to the acid form, resulting in the crystallization of piperacillin-tazobactam and the formation of insoluble piperacillin acid-tazobactam acid particles.
  • Patent document 1 US6001800
  • Patent document 2 US6479049
  • Patent Document 3 WO2014/139329
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide an industrialized production method capable of producing high-purity and high-stability piperacillin-tazobactam with high efficiency and high yield.
  • the inventors of the present invention conducted in-depth research and unexpectedly found that the spray drying method can produce high-purity piperacillin-tazobactam powder with high efficiency and high yield, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following industrial production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder.
  • An industrial production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder comprising the following steps: (1) preparing a mixed solution of piperacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and maintaining the pH value at 6.0 to 7.5; (2) adding a stabilizer to the solution obtained in step (1) to obtain a mixed solution, wherein the stabilizer is selected from one or more of carbohydrates, amino acids and polyols; (3) spray-drying the mixed solution obtained in step (2) to obtain piperacillin-tazobactam spray-dried powder.
  • step (1) An industrial production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder as described in (1) or (2), wherein, in step (1), a mixed powder of piperacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in water to prepare a mixed solution; or, piperacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof are dissolved in water respectively and then mixed to prepare a mixed solution; or, piperacillin acid and/or tazobactam acid are first salified under the action of sodium bicarbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide to prepare piperacillin sodium and/or tazobactam sodium solutions, and then the mixed solution is prepared.
  • the industrial production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder according to the present invention can produce high-purity and high-stability piperacillin-tazobactam powder with high efficiency and high yield, and has high application value in the pharmaceutical field.
  • FIG. 1 shows the morphology of piperacillin sodium and tazobactam sodium spray-dried powder under an optical microscope.
  • piperacillin-tazobactam preparations currently available on the market are mainly divided into two types, one is a premixed frozen bag stored at -20°C, and the other is a freeze-dried powder injection in a vial stored at room temperature, but there has been no report on industrial production using the spray drying method. Since piperacillin is unstable in aqueous solution and is easily decomposed and destroyed by high temperature, acid and alkali, oxidants, metal ions, etc. after being dissolved in water, there are stability problems during the storage of aqueous solutions, and there are also concerns that piperacillin-tazobactam may be degraded by the high temperature during the spray drying process.
  • the inventor of the present invention attempts to prepare piperacillin-tazobactam powder using a spray drying method. After research, it is found that when piperacillin-tazobactam powder is prepared using a spray drying method, the stability of piperacillin-tazobactam can be increased by adding stabilizers (such as carbohydrates, amino acids and/or polyols) to the formula, so that high-purity piperacillin-tazobactam powder can be produced with high efficiency and high yield. At the same time, by reducing the storage temperature of the piperacillin-tazobactam solution, the stability of the piperacillin-tazobactam solution can also be significantly improved, and the generation of impurities can be reduced.
  • stabilizers such as carbohydrates, amino acids and/or polyols
  • piperacillin-tazobactam have better stability.
  • EDTA as a chelating agent for metal ions can also further increase the stability of piperacillin-tazobactam.
  • the present invention provides an industrial manufacturing method of a piperacillin-tazobactam spray-dried powder with high purity, low impurities, high efficiency and high yield.
  • the method comprises preparing a piperacillin-tazobactam solution, adding carbohydrates, amino acids and/or polyol stabilizers, adding EDTA and sodium citrate as needed, obtaining a mixed solution, storing under low temperature conditions to ensure purity and reduce impurities, sterilizing filtration or not sterilizing filtration, and then spray drying to obtain a piperacillin-tazobactam sterile or non-sterile API.
  • the sterile API is packaged under sterile conditions to obtain a final preparation product.
  • the industrialized manufacturing method of the present invention specifically comprises the following steps:
  • the pH value is maintained at 6.0 to 7.5, for example, 6.0 to 7.0, 6.1 to 6.9, 6.2 to 6.8, 6.3 to 6.7, 6.4 to 6.6, preferably about 6.5.
  • the pH value can be adjusted by methods known in the art, such as adding citrate.
  • a mixed powder of piperacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be dissolved in water to prepare a mixed solution; or, piperacillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tazobactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be dissolved in water respectively, and then the two can be mixed to prepare a mixed solution; or, piperacillin acid and/or tazobactam acid can be separately salified under the action of sodium bicarbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide to prepare piperacillin sodium and/or tazobactam sodium solution, and then the mixed solution can be prepared.
  • the mixing ratio of piperacillin or its pharmaceutically acceptable salt to tazobactam or its pharmaceutically acceptable salt is generally 8:1, which can be appropriately adjusted as needed.
  • the content ratio of piperacillin sodium or its pharmaceutically acceptable salt calculated as piperacillin free acid and tazobactam or its pharmaceutically acceptable salt calculated as tazobactam free acid is generally 8:1.
  • step (2) Adding a stabilizer to the solution obtained in step (1) to obtain a mixed solution.
  • the present invention finds that when piperacillin-tazobactam powder is prepared by a spray drying method, adding a stabilizer to the formula can increase the stability of piperacillin-tazobactam.
  • the stabilizer used in the present invention is selected from one or more of carbohydrates, amino acids and polyols, preferably polyols as stabilizers, such as polyethylene glycol, glycerol, etc., more preferably polyethylene glycol, and further preferably polyethylene glycol 200-600, polyethylene glycol 300-400.
  • 0 to 50 parts by weight of stabilizer are added, preferably 0 to 20 parts by weight of stabilizer are added, more preferably 2.5 to 15 parts by weight of stabilizer are added, and further preferably 7.5 to 15 parts by weight of stabilizer are added.
  • the concentration of the mixed solution obtained in this step is 1 to 50% by weight, preferably 1 to 42% by weight, and more preferably 26 to 38% by weight, based on piperacillin.
  • an aminocarboxylic acid chelating agent EDTA may also be added in this step.
  • EDTA as a metal chelating agent, can increase the stability of piperacillin-tazobactam.
  • the mixed solution obtained in this step can be directly used for spray drying, or can be stored at an appropriate low temperature, preferably at -12 to 8° C., more preferably at -10 to 0° C.
  • an appropriate low temperature preferably at -12 to 8° C., more preferably at -10 to 0° C.
  • the mixed solution obtained in this step may be sterilized and filtered before being used for spray drying, or may be directly used for spray drying without being sterilized and filtered.
  • step (3) spray-drying the mixed solution obtained in step (2) to obtain piperacillin-tazobactam spray-dried powder.
  • the air inlet temperature during spray drying is 160-240° C., preferably 185-200° C.
  • the air outlet temperature during spray drying is 80-130° C., preferably 100-115° C.
  • the heating carrier used during spray drying can be compressed air or nitrogen, thereby obtaining piperacillin-tazobactam spray-dried powder.
  • the spray-dried powder obtained by the industrialized production method of piperacillin-tazobactam spray-dried powder of the present invention is non-sterile or sterile powder spherical particles, which can be filled into non-sterile or sterile bags/vials by using a powder filling machine to prepare non-sterile or sterile API, or sterile preparations.
  • the stabilizer contained in the spray-dried powder obtained by the industrialized production method of the piperacillin-tazobactam spray-dried powder of the present invention has no influence on the biological potency of piperacillin-tazobactam.
  • the present invention has the following advantages: the present invention uses the spray drying process for the production of piperacillin-tazobactam powder for the first time. By adding a stabilizer to the formula, the quality of the spray-dried powder obtained can be made comparable to that of the commercially available reference preparation.
  • the present invention finds that when the storage temperature of the piperacillin-tazobactam solution is reduced to below 0°C, the generation of impurities can be significantly reduced, and the stability of the piperacillin-tazobactam aqueous solution can be improved.
  • the present invention confirms that the concentration of piperacillin-tazobactam can reach up to 42%.
  • the present invention uses a high-concentration piperacillin-tazobactam solution for spray drying, and develops a high-efficiency, high-yield, low-energy consumption industrial production method for piperacillin-tazobactam.
  • Example 1 Experiments on the salt formation of piperacillin acid and tazobactam acid using different bases
  • Example 3 Spray drying test of piperacillin sodium and tazobactam sodium (solution concentration 35%) with different stabilizers added
  • Example 4 Spray drying test of piperacillin-tazobactam sodium with different concentrations of PEG400
  • Example 5 Stability test of piperacillin sodium and tazobactam sodium solution stored at different temperatures
  • Example 7 Research and Experiment on Spray Drying Process Parameters (Inlet Air Temperature) of Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium
  • Example 8 Pilot scale-up and stability study of piperacillin sodium and tazobactam sodium spray drying
  • Piperacillin sodium and tazobactam sodium without stabilizer and with PEG400 were prepared and spray-dried on a pilot spray dryer. Accelerated and long-term stability studies were performed in accordance with USP methods for comparison with the commercially available reference preparation (Wyeth RLD).
  • Piperacillin and ampicillin are process impurities introduced into the API. They are non-degradation impurities and are in a stable or decreasing trend during the stability study.
  • Example 9 Effect of PEG400 on the bioavailability of piperacillin sodium and tazobactam sodium
  • Wyeth RLD uses Staphylococcus aureus to perform turbidity standard curve test at different gradient concentration units.
  • the potency of piperacillin sodium and tazobactam sodium can be tested by turbidity method in the concentration range of 1.6-3.9.
  • Wyeth RLD was used as the standard, Staphylococcus aureus was used as the test bacteria, and the high and low doses of 3.2U and 1.6U were diluted respectively to determine the biological potency of piperacillin sodium and tazobactam sodium spray-dried powder containing PEG400 (batch number 200808-2).
  • the industrialized production method of the piperacillin-tazobactam spray-dried powder of the present invention can produce high-purity piperacillin-tazobactam powder with high efficiency and high yield, and has high application value in the pharmaceutical field.

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Abstract

一种哌拉西林他唑巴坦粉末的工业化生产方法，其包括以下步骤：1)配制哌拉西林或其药学上可接受的盐、他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合溶液，将pH值维持在6.0-7.5；2)向步骤1)中得到的溶液中加入稳定剂，得到混合溶液，其中稳定剂选自碳水化合物、氨基酸和多元醇类中的一种或多种；3)将步骤2)中得到的混合溶液进行喷雾干燥，得到哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末。

Description

哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法 技术领域
本发明属于医药领域，涉及哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法。
背景技术
哌拉西林他唑巴坦为一种通过胃肠外给药治疗或控制细菌感染的复方药物，其活性成分包括哌拉西林或其盐和他唑巴坦或其盐。其中哌拉西林为β-内酰胺类抗生素，其β-内酰胺环易被β-内酰胺酶破坏而失去抗菌活性；他唑巴坦为一种β-内酰胺酶抑制剂，可减少产β-内酰胺酶的细菌对哌拉西林的破坏，保护哌拉西林的抗菌活性。
哌拉西林他唑巴坦的适用症包括：腹内感染，如由大肠杆菌引起的阑尾炎(伴发穿孔或脓肿)和腹膜炎；由金黄色葡萄球菌等引起的住院性肺炎；皮肤和皮肤组织感染，如由金黄色葡萄球菌引起的蜂窝组织炎、皮肤脓肿和局部缺血/糖尿病足感染；妇科感染，如由大肠杆菌引起的产后子宫内膜炎或盆腔感染疾病；由流感嗜血杆菌引起的社区获得性肺炎。目前市售的哌拉西林他唑巴坦制剂主要分为两种，一种为-20℃存储的预混冰冻袋，一种为室温存储的西林瓶装冻干粉针。预混冰冻袋需要-20℃低温运输与存储，增加药品成本与售价；使用时需要在室温或冷藏情况下预先解冻，耗时耗力。西林瓶装冻干粉针使用冻干工艺，生产周期长，产能小、能耗大，损耗大。
喷雾干燥是一种成熟的生产粉末的技术，其原理是将料液在热气流中喷成细雾，以增大液气两相的接触面积，直接干燥成细粉。喷雾干燥在食品生产中应用十分广泛，如奶粉的生产，但是在药品的工业化生产上运用还十分有限，一个明显的原因在于担心药品中的热敏性物料可能会被喷雾干燥过程中的高温降解。虽然已有少数专利公开了 将喷雾干燥方法应用于药品的制备(专利文献1～3)，但是对于哌拉西林他唑巴坦的工业制备而言，尚未有使用喷雾干燥方法进行工业化生产的报道。已知哌拉西林他唑巴坦在水溶液中不稳定，一方面，哌拉西林为β-内酰胺类抗生素，溶于水后易被高温、酸碱、氧化剂、金属离子等分解破坏，生成具有抗原性的降解产物，产生过敏反应；另一方面，随着哌拉西林的降解，溶液pH值降低，哌拉西林他唑巴坦的酸-碱平衡向酸的形式转移，导致哌拉西林他唑巴坦结晶析出，形成难溶的哌拉西林酸他唑巴坦酸颗粒。
因此，在现有技术中，哌拉西林他唑巴坦的工业化生产尚存在很大改善空间，人们迫切期待开发出一种能够以高效率、高产率生产高纯度、高稳定性的哌拉西林他唑巴坦的工业化制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US6001800
专利文献2：US6479049
专利文献3：WO2014/139329
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种能够以高效率、高产率生产高纯度、高稳定性的哌拉西林他唑巴坦的工业化制造方法。
为了解决上述技术问题，本发明的发明人进行了深入研究，结果意外地发现使用喷雾干燥的方法能够以高效率、高产率生产高纯度的哌拉西林他唑巴坦粉末，从而完成了本发明。
具体而言，本发明提供以下的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法。
(1)一种哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其包括以下步骤：(1)配制哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合溶液，将pH值维持在6.0～7.5；(2)向步骤(1)中得到的溶液中加入稳定剂，得到混合溶液，其中，所 述稳定剂选自碳水化合物、氨基酸和多元醇类中的一种或多种；(3)将步骤(2)中得到的混合溶液进行喷雾干燥，得到哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末。
(2)如(1)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(1)配制的混合溶液中，以哌拉西林游离酸计的哌拉西林钠或其药学上可接受的盐和以他唑巴坦游离酸计的他唑巴坦或其药学上可接受的盐，含量比例大体为8:1。
(3)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，在所述步骤(1)中，将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合粉溶解在水中，配制混合溶液；或者，将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐分别溶解在水中之后，将二者混合，配制混合溶液；或者，先分别将哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的作用下成盐，制成哌拉西林钠和/或他唑巴坦钠溶液，再配制成混合溶液。
(4)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中得到的混合溶液的浓度以哌拉西林计为1～50重量％。
(5)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中得到的混合溶液的浓度以哌拉西林计为26～38重量％。
(6)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中加入的稳定剂为多元醇类。
(7)如(6)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述稳定剂为聚乙二醇或丙三醇。
(8)如(6)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述稳定剂为聚乙二醇200～600。
(9)如(6)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述稳定剂为聚乙二醇300～400。
(10)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林，加入0～50重量份稳定剂。
(11)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林，加入0～20重量份稳定剂。
(12)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林，加入2.5～15重量份稳定剂。
(13)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，在所述步骤(2)中，还向步骤(1)中得到的溶液中加入氨基羧酸类螯合剂EDTA。
(14)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中得到的混合溶液的存储温度为-12～8℃。
(15)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(2)中得到的混合溶液的存储温度为-10～0℃。
(16)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(3)中，喷雾干燥时进风温度为160～240℃。
(17)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(3)中，喷雾干燥时进风温度为185～200℃。
(18)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(3)中，喷雾干燥时出风温度为80～130℃。
(19)如(1)或(2)所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其中，所述步骤(3)中，喷雾干燥时出风温度为100～115℃。
发明效果
根据本发明的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，能够以高效率、高产率生产高纯度、高稳定性的哌拉西林他唑巴坦粉末，在制药领域具有很高的应用价值。
附图说明
图1表示光学显微镜下的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥粉末的形态。
具体实施方式
如上文中所述，目前市售的哌拉西林他唑巴坦制剂主要分为两种，一种为-20℃存储的预混冰冻袋，一种为室温存储的西林瓶装冻干粉针，但是尚未有使用喷雾干燥方法进行工业化生产的报道。由于哌拉西林在水溶液中不稳定，溶于水后易被高温、酸碱、氧化剂、金属离子等分解破坏，水溶液存储过程中稳定性存在问题，也担心哌拉西林他唑巴坦可能会被喷雾干燥过程中的高温降解。
本发明的发明人尝试使用喷雾干燥方法制备哌拉西林他唑巴坦粉末，经研究后发现，当使用喷雾干燥方法制备哌拉西林他唑巴坦粉末时，通过在配方中添加稳定剂(如碳水化合物、氨基酸和/或多元醇)能够增加哌拉西林他唑巴坦的稳定性，从而能够以高效率、高产率生产高纯度的哌拉西林他唑巴坦粉末。同时，通过降低哌拉西林他唑巴坦溶液的存储温度，也可显著提高哌拉西林他唑巴坦溶液的稳定性，减少杂质的产生。此外，使用枸橼酸盐等作为pH缓冲剂将哌拉西林他唑巴坦溶液pH值维持在6.0～7.5，可以使哌拉西林他唑巴坦具有更好的稳定性。EDTA作为金属离子的螯合剂也可以进一步增加哌拉西林他唑巴坦的稳定性。
基于以上的研究，本发明提供了一种高纯度、低杂质、高效率、高产率的含哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化制造方法。所述方法包括配制哌拉西林他唑巴坦溶液，添加碳水化合物类、氨基酸类和/或多元醇类稳定剂，根据需要添加EDTA、柠檬酸钠，获得混合溶液，在一个保证纯度和减低杂质的低温条件下存储，经除菌过滤或者 不经除菌过滤，继而进行喷雾干燥，得到哌拉西林他唑巴坦无菌或非无菌原料药API。无菌API在无菌条件下进行分装，得到最终制剂产品。
本发明的工业化制造方法具体包括以下步骤：
(1)配制哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合溶液。
在该步骤中，将pH值维持在6.0～7.5，例如可以为6.0～7.0、6.1～6.9、6.2～6.8、6.3～6.7、6.4～6.6，优选6.5左右。通过将pH值维持在该范围内，哌拉西林他唑巴坦具有更好的稳定性。可以采用本领域已知的方法调整pH值，例如加入枸橼酸盐等。
在该步骤中，可以将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合粉溶解在水中，配制混合溶液；或者，可以将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的分别溶解在水中之后，将二者混合，配制混合溶液；或者，还可以先分别将哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的作用下成盐，制成哌拉西林钠和/或他唑巴坦钠溶液，再配制成混合溶液。当采用分别将哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的作用下成盐，制成哌拉西林钠和/或他唑巴坦钠溶液，再配制成混合溶液的方法时，能使得哌拉西林他唑巴坦的降解减少至最低程度，可获得纯度更好的产品。
哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合比大体为8:1，可以根据需要适当调整。由此，在步骤(1)所配制的混合溶液中，以哌拉西林游离酸计的哌拉西林钠或其药学上可接受的盐和以他唑巴坦游离酸计的他唑巴坦或其药学上可接受的盐，含量比例大体为8:1。
(2)向步骤(1)中得到的溶液中加入稳定剂，得到混合溶液。
本发明发现使用喷雾干燥方法制备哌拉西林他唑巴坦粉末时，在配方中添加稳定剂可增加哌拉西林他唑巴坦的稳定性。本发明所使用的稳定剂选自碳水化合物、氨基酸和多元醇类中的一种或多种，优选使用多元醇类作为稳定剂，例如聚乙二醇，丙三醇等，更优选聚乙二 醇，进一步优选聚乙二醇200-600、聚乙二醇300-400。在该步骤中，相对于每100重量份哌拉西林，加入0～50重量份稳定剂，优选加入0～20重量份稳定剂，更优选加入2.5～15重量份稳定剂，更进一步优选加入7.5～15重量份稳定剂。
在该步骤中所得到的混合溶液的浓度以哌拉西林计为1～50重量％，优选为1～42重量％，更优选为26～38重量％。
根据需要，在该步骤中还可以加入氨基羧酸类螯合剂EDTA。EDTA作为金属的螯合剂可以增加哌拉西林他唑巴坦的稳定性。
在该步骤中所得到的混合溶液可以直接用于喷雾干燥，也可以在适当的低温中储存，优选的存储温度为-12～8℃，更优选-10～0℃。通过在适当的低温中储存哌拉西林他唑巴坦溶液，可显著提高哌拉西林他唑巴坦溶液的稳定性，减少杂质的产生。
根据需要，可以将该步骤中所得到混合溶液进行除菌过滤后用于喷雾干燥，也可以不进行除菌过滤直接用于喷雾干燥。
(3)将步骤(2)中得到的混合溶液进行喷雾干燥，得到哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末。
在该步骤中，喷雾干燥时进风温度为160～240℃，优选为185～200℃。喷雾干燥时的出风温度为80～130℃，优选为100～115℃。喷雾干燥时采用的加热载体可以或压缩空气或氮气，由此获得哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末。
由本发明的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化制造方法获得的喷雾干燥粉末为非无菌或无菌粉球状颗粒，可通过使用粉末灌装机灌装至非无菌或无菌袋/西林瓶中，制成非无菌或无菌API，或无菌制剂。
对由本发明的工业化制造方法获得的喷雾干燥粉末的加速和长期稳定性研究结果表明，产品的关键质量属性(如水分、杂质)与市售参比制剂相当，满足中国药典和/或美国药典要求。
由本发明的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化制造方法获得的喷雾干燥粉末中所含稳定剂对哌拉西林他唑巴坦生物效价无影响。
本发明具有如下优势：本发明首次将喷雾干燥工艺用于哌拉西林他唑巴坦粉末的生产。通过在配方中添加稳定剂，可以使获得的喷雾干燥粉末质量与市售参比制剂质量相当。本发明发现当降低哌拉西林他唑巴坦溶液存储温度至0℃以下时，可以显著降低杂质的产生，提高哌拉西林他唑巴坦水溶液的稳定性。本发明确认哌拉西林他唑巴坦的配液浓度最高可达42％。本发明使用高浓度的哌拉西林他唑巴坦溶液进行喷雾干燥，开发了一种高效率、高产率、低能耗的哌拉西林他唑巴坦工业化制造方法。
实施例
下面，通过以下的实施例来对本发明进一步具体说明，但本发明并不仅限于以下实施例中的工艺参数范围。
实施例1：使用不同的碱使哌拉西林酸他唑巴坦酸成盐的试验
1.1使用碳酸氢钠成盐
称取注射用水42g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸0.86g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液pH达到6.5左右。取24g哌拉西林，3g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，使溶液pH值升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。样品批号为200303-2。1.2使用碳酸钠成盐
称取注射用水42g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸0.86g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液pH达到6.5左右。取24g哌拉西林，3g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠，使溶液pH值升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2-8℃。样品批号为200303-3。
取上述2个批号哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液进行有关物质和含量检测，结果见表1。
表1使用不同碱进行哌拉西林他唑巴坦成盐反应的结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000001
从表1可知，使用碳酸氢钠成盐和碳酸钠成盐，样品有关物质检测符合CP标准(单杂≤2.0％，总杂≤4.0％)。
实施例2：不同浓度的料液的稳定性试验
2.1 42％哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性试验
称取注射用水244g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.9g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，溶液pH达到6.5左右。取192g哌拉西林，24g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.048g EDTA二钠和14.2g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量500g。料液浓度约为42％(以哌拉西林计)，批号为200318-1。
2.2 38％哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性试验
称取注射用水287g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.9g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，溶液pH达到6.5左右。取192g哌拉西林，24g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.048g EDTA二钠和14.2g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量550g。料液浓度约为39％(以哌拉西林计)，批号为200318-2。
2.3 34％哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性试验
称取注射用水338g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.9g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，溶液pH达到6.5左右。取192g哌拉西林，24g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成 盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.048g EDTA二钠和14.2g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量600g。料液浓度约为34％(以哌拉西林计)，批号为200318-3。
2.4 30％哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性试验
称取注射用水317g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸5.5g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，溶液pH达到6.5左右。取152g哌拉西林，19g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2-8℃。加入0.038g EDTA二钠和11.4g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量524g。料液浓度约为30％(以哌拉西林计)，批号为200319-1。
2.5 26％哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性试验
称取注射用水358g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸5.2g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，溶液PH达到6.5左右。取144g哌拉西林，18g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2-8℃。加入0.036g EDTA二钠和10.8g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量554g。料液浓度约为30％(以哌拉西林计)，批号为200319-2。
将上述5批次哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液使用0.22um微孔滤膜进行过滤，记录过滤时间，计算过滤效率。将过滤后的溶液于2-8℃进行溶液稳定性研究，分别于0h、24h、48h和72h取样检测溶液pH、含量和有关物质，结果见表2。
表2溶液稳定性研究检测结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000002
从表2可知：
1)随着溶液浓度降低，过滤效率增加，38％以下浓度溶液过滤效率明显高于38％以上浓度。
2)5组不同浓度(26％～42％，以哌拉西林计)的料液于2～8℃储存72h有关物质均符合CP标准，其中第3组(浓度约为34％)料液的杂质增量最小。
实施例3：添加不同的稳定剂的哌拉西林钠他唑巴坦钠(溶液浓度35％)喷雾干燥试验
3.1不含稳定剂的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸4.6g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，使溶液pH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混 悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。批号为200424-1。
3.2含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸4.6g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和9.6g PEG400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液含7.5％PEG400(相对于哌拉西林)，批号为200424-3。
3.3含PEG300的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水162g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸3.45g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，使溶液PH达到6.5左右。取96g哌拉西林，12g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.024g EDTA二钠和7.2g PEG 300搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量300g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含7.5％PEG300，批号为200425-4。
3.4含PEG600的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水162g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸3.至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持45g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸钠，使溶液pH达到6.5左右。取96g哌拉西林，12g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸钠进行成盐反应，溶液pH值上升在2～8℃。加入0.024g EDTA二钠和7.2g PEG 600搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量300g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含7.5％PEG600，批号为200425-5。
上述4个批号的料液使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：115℃。将获得的喷雾干燥粉放置在80℃进行超加速试验，于0天，1天，3天取样检测有关物质、水分、pH。检测结果见表3。
表3添加了不同稳定剂的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉稳定性研究检测结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000003
从表3可知：相比于不加PEG的哌拉西林钠他唑巴坦钠的批号，加了PEG400、PEG300、PEG600的料液喷雾干燥后获得的喷干粉的水分更低、单杂和总杂水平更低，说明加了PEG后喷干粉水分减低、稳定性增强。
实施例4：添加不同浓度PEG400的哌拉西林他唑巴坦钠喷雾干燥试验
使用枸橼酸和碳酸氢钠成盐/调pH的配方，摸索不同比例的PEG400对产品质量的影响，从而确定PEG400的最佳比例。共进行了9组试验。
4.1不含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注 射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液不含PEG400，批号为200521-1。
4.2含2.5％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和3.2g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含2.5％PEG400，批号为200521-2。
4.3含5％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和6.4g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含5％PEG400，批号为200521-3。
4.4含7.5％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二 钠和9.6g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤。料液中含7.5％PEG400，批号为200522-1。
4.5含10％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水222g，温度降至2-8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2-8℃。加入0.032g EDTA二钠和12.8g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含10％PEG400，批号为200522-2。
4.6含12.5％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水219g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和16g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含12.5％PEG400，批号为200523-1。
4.7含15％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水216g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液pH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和19.2g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含15％PEG400，批号为200523-2。
4.8含17.5％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水213g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和22.4g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含17.5％PEG400，批号为200523-3。
4.9含20％PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥试验
称取注射用水210g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，使溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2-8℃。加入0.032g EDTA二钠和25.6g PEG 400搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。料液中含20％PEG400，批号为200523-4。
上述9个批号的料液均使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：115℃。将获得的喷雾干燥粉放置在80℃进行超加速试验，于0天，1天，3天取样检测水分、有关物质、pH、复溶时间。检测结果见表4。
Figure PCTCN2022128620-appb-000004
从表4可知：
(1)添加PEG400可以有效降低喷干粉的水分，从0％～20％，PEG400比例越高，水分越低，满足中国药典要求(水分≤2.5％)。
(2)从0％～20％，随着PEG400比例的增加，在80℃温度下放置3天，单杂和总杂的增量呈先下降再上升的趋势，PEG400占比为2.5～15％时，3天杂质(单杂和总杂)增量小于不添加PEG400的样品，满足中国药典要求(单杂≤2.0％，总杂≤4.0％)。
(3)增加了PEG400的喷干粉复溶时间约为2～3min。
实施例5：哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液在不同温度下存储的稳定性试验
5.1考察哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液在2～8℃下存储的稳定性
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和10.24g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。溶液批号为200617-2。将哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液放置在2-8℃冰箱进行溶液稳定性研究，分别于0h、24h、48h和72h取样检测溶液有关物质，结果见表5。
5.2考察哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液在-5℃下存储的稳定性
称取注射用水225g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸6.4g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液PH达到6.5左右。取128g哌拉西林，16g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.032g EDTA二钠和10.24g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量400g。溶液批号为200729。将哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液放置在-5℃进行溶液稳定性研究，分别于0h，24h，48h和72h取样检测溶液有关物质，结果见表5。
表5不同存储温度下哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液稳定性研究结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000005
从表5可知：相比于2～8℃的存储条件，在-5℃的存储条件下杂质增加趋势放缓，72h内杂质增量约减少一半。因此在商业化生产中配液、除菌过滤、料液存储可考虑降低存储温度(如-12～0℃)以减少降解杂质的产生。
实施例6：哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥工艺参数(出风温度)的研究试验
称取注射用水450g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸12.8g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液PH达到6.5左右。取256g哌拉西林，32g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.064g EDTA二钠和20.48g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量800g。
6.1进风温度185℃，出风温度115℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：115℃。获得的喷干粉批号为200710-1。
6.2进风温度185℃，出风温度110℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：110℃。获得的喷干粉批号为200710-2。
6.3进风温度185℃，出风温度105℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：105℃。获得的喷干粉批号为200710-3。
6.4进风温度185℃，出风温度100℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：100℃。获得的喷干粉批号为200710-4。
将上述4个批次的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉进行水分和有关物质的检测，结果见表6。
表6不同出风温度喷雾干燥下哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉质量研究结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000006
从表6可知：进风温度为185℃，出风温度为100-115℃时，喷干粉质量满足中国药典要求(水分≤2.5％，单杂≤2.0％，总杂≤4.0％)。
实施例7：哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥工艺参数(进风温度)的研究试验
称取注射用水450g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸12.8g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液PH达到6.5左右。取256g哌拉西林，32g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.064g EDTA二钠和20.48g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量800g。
7.1进风温度185℃，出风温度115℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干 燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：185℃；出风温度：115℃。获得的喷干粉批号为200713-1。
7.2进风温度190℃，出风温度115℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：190℃；出风温度：115℃。获得的喷干粉批号为200713-2。
7.3进风温度195℃，出风温度115℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：195℃；出风温度：115℃。获得的喷干粉批号为200713-3。
7.4进风温度200℃，出风温度115℃的喷雾干燥试验
取上述200ml上述哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，使用小试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：200℃；出风温度：115℃。获得的喷干粉批号为200713-4。
将上述4个批次的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉进行水分和有关物质的检测，结果见表7。
表7不同进风温度喷雾干燥下哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉质量研究结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000007
从表7可知：出风温度为115℃，出风温度为185-200℃时，喷干粉质量无显著差别，且满足中国药典要求(水分≤2.5％，单杂≤2.0％，总杂≤4.0％)。
实施例8：哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥中试放大与稳定性研究
配制不含稳定剂以及含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠，在中试喷雾干燥塔上放大进行喷雾干燥，与市售参比制剂(惠氏RLD) 对比，按照USP方法检测进行加速与长期稳定性研究。
8.1不含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥中试放大与稳定性研究
称取注射用水1410g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸40g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液PH达到6.5左右。取800g哌拉西林，100g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.2g EDTA二钠，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量2600g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。批号为200808-1。
8.2含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷雾干燥中试放大与稳定性研究
称取注射用水1410g，温度降至2～8℃。称取枸橼酸40g，加入注射用水中，搅拌至溶解，加入碳酸氢钠，溶液pH达到6.5左右。取800g哌拉西林，100g他唑巴坦，加入上述枸橼酸钠溶液中，搅拌成混悬液。缓慢加入碳酸氢钠进行成盐反应，溶液pH值上升至6.5左右。整个成盐反应过程中温度维持在2～8℃。加入0.2g EDTA二钠和64g PEG400，搅拌至溶解，补加水至最终料液总重量2600g。料液经0.22微米过滤器过滤，备用。批号为200808-2。
上述2个批号的料液均使用中试喷雾干燥塔进行喷雾干燥，参数设置为：进风温度：195℃；出风温度：110℃。将获得的喷干粉分装成制剂后，分别放置在加速试验条件(40±2℃/75±5％RH)下和长期试验条件(25℃/60％RH)下进行稳定性研究，加速试验取样时间点为0、2、3、6个月；长期试验取样时间点为0、3、6、9个月。样品按照USP方法检测pH值、水分、有关物质和含量，结果见表8。
表8哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉于40±2℃/75±5％RH下进行加速稳定性研究结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000008
表9哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉于25±2℃/60±5％下进行长期稳定性研究结果
Figure PCTCN2022128620-appb-000009
注：哌拉西林氨苄西林为API中带入的工艺杂质，非降解杂质，在稳定性研究过程中处于稳定或下降趋势。
从表8和表9可知：(1)相比于不加稳定剂的喷干粉，加了PEG的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉水分更低、杂质更少、更加稳定。(2)相比于RLD冻干粉，因工艺不同，加了PEG的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉的水分比RLD冻干粉的稍高，但是稳定性相当。
实施例9：PEG400对哌拉西林钠他唑巴坦钠生物效价影响试验
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠说明书中标明体外研究和临床感染均已证明对以下细菌具有抗菌活性：
Figure PCTCN2022128620-appb-000010
以惠氏RLD(批号ALM9/11)作为对照，检测含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉(批号200808-2)的效价。试验分别选用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌做试验菌，研究PEG400对哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉效价的影响。
9.1使用大肠杆菌作为试验菌进行效价检测
方法：管蝶法。
用二剂量法，按100U:200U浓度，用大肠杆菌作为试验菌，抑菌圈在18-22cm之间，可信线率和P值合格。
9.2使用金黄色葡萄球菌作为试验菌进行效价检测
方法：浊度法。
惠氏RLD用金黄色葡萄球菌，按不同梯度浓度单位进行浊度法标准曲线试验。标准曲线按照1.6、2.0、2.5、3.125、3.906单位浓度比例，R 2＝0.9908，结果呈线性。
因此，哌拉西林钠他唑巴坦钠在1.6-3.9浓度范围内，可以采用浊度法进行效价检测。惠氏RLD作为标准，用金黄色葡萄球菌作为试验菌，分别稀释成高低剂量3.2U和1.6U，测定含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉(批号200808-2)的生物效价。
上述生物效价检测结果见表10。
表10相对于惠氏RLD哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉的生物效价
Figure PCTCN2022128620-appb-000011
从表10可知，含PEG400的哌拉西林钠他唑巴坦钠喷干粉的生物效价与惠氏RLD相当，说明PEG400对哌拉西林钠他唑巴坦钠的生物效价无影响。
工业实用性
本发明的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法能够以高效率、高产率生产高纯度的哌拉西林他唑巴坦粉末，在制药领域具有很高的应用价值。

Claims (19)

  1. 一种哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (1)配制哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合溶液，将pH值维持在6.0～7.5；
    (2)向步骤(1)中得到的溶液中加入稳定剂，得到混合溶液，其中，所述稳定剂选自碳水化合物、氨基酸和多元醇类中的一种或多种；和
    (3)将步骤(2)中得到的混合溶液进行喷雾干燥，得到哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末。
  2. 如权利要求1所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(1)配制的混合溶液中，以哌拉西林游离酸计的哌拉西林钠或其药学上可接受的盐和以他唑巴坦游离酸计的他唑巴坦或其药学上可接受的盐，含量比例为8:1。
  3. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    在所述步骤(1)中，将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的混合粉溶解在水中，配制混合溶液；或者，将哌拉西林或其药学上可接受的盐和他唑巴坦或其药学上可接受的盐的分别溶解在水中之后，将二者混合，配制混合溶液；或者，先分别将哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸在碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的作用下成盐，制成哌拉西林钠和/或他唑巴坦钠溶液，再配制成混合溶液。
  4. 如权利要求1或2所述的所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中得到的混合溶液的浓度以哌拉西林计为1～50重量％。
  5. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中得到的混合溶液的浓度以哌拉西林计为26～38重量％。
  6. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中加入的稳定剂为多元醇类。
  7. 如权利要求6所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述稳定剂为聚乙二醇或丙三醇。
  8. 如权利要求6所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述稳定剂为聚乙二醇200～600。
  9. 如权利要求6所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述稳定剂为聚乙二醇300～400。
  10. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林加入0～50重量份稳定剂。
  11. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林加入0～20重量份稳定剂。
  12. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中，相对于每100重量份哌拉西林加入2.5～15重量份稳定剂。
  13. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    在所述步骤(2)中，还向步骤(1)中得到的溶液中加入氨基羧酸类螯合剂EDTA。
  14. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中得到的混合溶液的存储温度为-12～8℃。
  15. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(2)中得到的混合溶液的存储温度为-10～0℃。
  16. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(3)中，喷雾干燥时进风温度为160～240℃。
  17. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(3)中，喷雾干燥时进风温度为185～200℃。
  18. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(3)中，喷雾干燥时出风温度为80～130℃。
  19. 如权利要求1或2所述的哌拉西林他唑巴坦喷雾干燥粉末的工业化生产方法，其特征在于：
    所述步骤(3)中，喷雾干燥时出风温度为100～115℃。
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