ITMI20080807A1 - Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI TIGECICLINA IN FORMA AMORFA”
Campo dell’invenzione
La presente domanda di brevetto riguarda procedimenti per la preparazione della tigeciclina (I) in forma amorfa stabile.
Sfondo dell’invenzione
La tigeciclina è una glicilciclina, appartenente alla famiglia delle tetracicline e correlata strutturalmente alla minociclina. È un antibiotico a largo spettro, attivo contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi i microrganismi resistenti alle tetracicline, e contro alcuni anaerobi.
La classe di prodotti comprendente la tigeciclina è descritta nel brevetto US 5494903 e nel corrispondente brevetto europeo EP 536515; metodi per la sua preparazione sono descritti, ad esempio, nelle domande di brevetto US 20070026080, US 20070026081, US 20070026082 e US 20070026083; forme cristalline (polimorfi) sono descritte, ad esempio, nella domanda di brevetto US 20070123497.
La tigeciclina viene è attualmente preparata su scala industriale come polvere liofilizzata per uso intravenoso, da sciogliere in acqua per iniettabili al momento dell’uso. Il procedimento tipico per la preparazione del liofilo prevede la dissoluzione di tigeciclina in acqua e la liofilizzazione (freezedrying) della soluzione acquosa a secchezza a dare un solido amorfo. Tuttavia, la liofilizzazione da acqua è piuttosto problematica da eseguire su scala industriale, in quanto, a causa dell’ossigeno contenuto nell’acqua, la tigeciclina si degrada a dare prodotti di ossidazione e di epimerizzazione in quantità inaccettabili dal punto di vista farmaceutico. Per ovviare a questo inconveniente, la domanda di brevetto US 2007/0026080 propone un procedimento di liofilizzazione in cui l’acqua per preparazioni iniettabili utilizzata per preparare la soluzione di partenza viene praticamente privata di ossigeno e portata ad una temperatura compresa fra 2 e 8°C prima di aggiungere la tigeciclina e procedere alla liofilizzazione della soluzione.
Sarebbe pertanto vantaggioso disporre di un procedimento alternativo che consenta di ottenere tigeciclina amorfa a basso contenuto di impurezze e che non richieda la preventiva deossigenazione della soluzione di partenza, essendo così più vantaggioso dal punto di vista industriale.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione riguarda procedimenti per l'ottenimento della forma amorfa della tigeciclina alternativi alla tecnica di liofilizzazione di soluzioni acquose. Tutti i procedimenti comprendono la precipitazione di tigeciclina da una soluzione, che viene preparata sciogliendo tigeciclina prodotta secondo metodi noti in letteratura, in un solvente opportuno, in modo tale da ottenere una concentrazione almeno superiore al 5% p/p, preferibilmente maggiore del 10% p/p.
In un primo aspetto, l’invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa comprendente la liofilizzazione da una soluzione di tigeciclina in un solvente organico anidro o in una miscela di due o più solventi organici anidri, in cui il termine anidro sta ad indicare un contenuto d’acqua inferiore all’1%, preferibilmente inferiore allo 0,5%. Il termine “solvente organico” sta ad indicare un solvente scelto fra diossano, ter-butanolo, dimetilcarbonato o loro miscele, oppure miscele con altri solventi, quali metanolo, etanolo ed acetonitrile. Il procedimento di liofilizzazione viene condotto con metodi ben noti all’esperto. La soluzione di tigeciclina viene raffreddata ad una temperatura inferiore a quella di solidificazione e l’essiccamento è condotto in condizioni di vuoto e di temperatura che consentano la sublimazione del solvente (o della miscela di solventi). La pressione di esercizio è normalmente dell’ordine dei microbar, da 10 µbar a 500 µbar, e la temperatura viene regolata in modo tale da controllare la velocità di sublimazione del solvente ed evitare fenomeni di fusione della massa. Il controllo della velocità di sublimazione viene eseguito attraverso la misura del vuoto residuo che deve essere mantenuto come sopra definito. La temperatura di esercizio varia solitamente nell’intervallo fra -70°C e 70°C.
In un secondo aspetto, l’invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa comprendente l’aggiunta di un antisolvente ad una soluzione di tigeciclina. La soluzione di tigeciclina viene preparata impiegando un solvente organico scelto fra alcoli, ad esempio etanolo, metanolo o iso-propanolo; chetoni, ad esempio acetone o metil-etilchetone; ammidi, ad esempio N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide o N-metilpirrolidone; eteri, ad esempio tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano o diossano; esteri, ad esempio acetato di metile, formiato di metile o acetato d’etile; nitrili, ad esempio acetonitrile; carbonati, ad esempio dimetilcarbonato o etilen carbonato; solfossidi, ad esempio dimetilsolfossido, solventi alogenati, ad esempio cloruro di metilene o miscele costituite da due o più di questi solventi. In questo caso possono anche essere utilizzate miscele con acqua, purché il contenuto d’acqua sia inferiore al 5%. Una volta ottenuta una soluzione omogenea, si aggiunge l’anti-solvente, oppure la soluzione di tigeciclina viene versata nell’antisolvente. Solitamente si utilizza una quantità di anti-solvente compresa fra 1 e 20 volumi rispetto al volume della soluzione di tigeciclina. Idonei anti-solventi comprendono solventi organici a bassa polarità, che siano preferibilmente miscibili con il solvente, ad esempio alcani, come eptano, esano o cloruro di butile; idrocarburi aromatici, come xilene o toluene; eteri, come ter-butil-metil etere, iso-propil etere o ciclopentil-metil etere; esteri, come acetato di propile o acetato di butile, o loro miscele. Il precipitato risultante è un solido amorfo che viene poi isolato mediante tecniche note, ad esempio mediante filtrazione, centrifugazione o decantazione. Dopo opportuno lavaggio per rimuovere le impurità, il solido umido viene essiccato a pressione da 1 mbar ad 1 atmosfera e ad una temperatura nell’intervallo compreso fra 10°C e 80°C, preferibilmente fra 15°C e 70°C.
In un terzo aspetto, la tigeciclina in forma amorfa viene preparata mediante spray-drying, che prevede la nebulizzazione di una soluzione di tigeciclina, l’essiccamento in una corrente di gas e l’isolamento del prodotto.
Quando si impiega questa tecnica, la tigeciclina può essere sciolta in sola acqua, oppure negli stessi solventi impiegati con la tecnica di precipitazione da antisolvente, eventualmente in miscela con acqua; solventi preferiti sono diclorometano, etanolo, metanolo, tetraidrofurano, acqua. Anche in questo caso possono essere utilizzate miscele di due o più di detti solventi. Ad esempio, possono essere utilizzate miscele metanolodiclorometano, tetraidrofurano-etanolo ed etanolo-acqua. Il gas essiccante è tipicamente un gas inerte come azoto o anidride carbonica e la temperatura del gas può variare da 0°C a 150°C, preferibilmente da 20°C a 130°C.
L’invenzione verrà ora illustrata più in dettaglio mediante i seguenti esempi.
ESEMPI
Esempio 1. Liofilizzazione
Si raffredda una soluzione di tigeciclina (1,5 g) in diossano (30 ml) a -30°C. La temperatura della piastra del liofilizzatore, collegato con pompa ad alto vuoto, è inizialmente impostata a -30°C, dopo 3 ore a -20°C, dopo altre 3 ore a -5°C e infine a 5°C fino a completa sublimazione del solvente. Si ottengono 1,5 g di un prodotto amorfo (analisi al microscopio ottico a luce polarizzata).
Esempio 2. Spray-drying
Si tratta tigeciclina grezza con carbone decolorante in una miscela di diclorometano e metanolo 95:5. Si agita a temperatura ambiente per 1 ora, si filtra e si essicca il filtrato mediante spray-drying in corrente di azoto (temperatura di ingresso 60-70°C, temperatura di uscita 30-40°C).
Si ottiene un prodotto amorfo.
Esempio 3. Spray-drying
Una soluzione di tigeciclina grezza (2,0 g) in acqua (10 ml) è essiccata mediante spray-drying in corrente di azoto (temperatura di ingresso 100-120°C, temperatura di uscita 70-80°C). Si ottiene un prodotto amorfo.
Esempio 4. Precipitazione da anti-solvente
Una soluzione di tigeciclina grezza (2,0 g) in tetraidrofurano (20 ml) è aggiunta lentamente ad una soluzione di ter-butil metil etere (100 ml) e raffreddata a -10°C sotto vigorosa agitazione utilizzando un ultra-turrax. Si filtra ed essicca sotto vuoto, ottenendosi un prodotto amorfo.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare tigeciclina in forma amorfa stabile che comprende la liofilizzazione di una soluzione di tigeciclina a concentrazione non inferiore al 5 % (p/p) in un solvente organico anidro scelto fra diossano, ter-butanolo, dimetilcarbonato o loro miscele, o loro miscele con metanolo, etanolo ed acetonitrile ad una pressione di esercizio di 10 µbar a 500 µbar e ad una temperatura compresa fra -70°C e 70°C.
- 2. Procedimento per preparare tigeciclina in forma amorfa comprendente la preparazione di una soluzione di tigeciclina in un solvente scelto fra etanolo, metanolo, isopropanolo, acetone, metil-etil-chetone, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, diossano, acetato di metile, formiato di metile, acetato d’etile, acetonitrile, dimetilcarbonato, etilen-carbonato, dimetilsolfossido, cloruro di metilene o miscele costituite da due o più di detti solventi, e l’aggiunta di un anti-solvente a detta soluzione, oppure l’aggiunta di detta soluzione ad un anti-solvente scelto fra eptano, esano, cloruro di butile, xilene, toluene, ter-butil-metil etere, iso-propil etere, ciclopentil-metil etere, acetato di propile, acetato di butile, o loro miscele, in cui la quantità di anti-solvente è compresa fra 1 e 20 volumi rispetto al volume della soluzione di tigeciclina.
- 3. Procedimento la preparazione di tigeciclina in forma amorfa che comprende la nebulizzazione di una soluzione di tigeciclina a concentrazione non inferiore al 5% (p/p) in un solvente organico anidro scelto fra diclorometano, etanolo, metanolo, tetraidrofurano, acqua o loro miscele, e l’essiccamento in una corrente azoto o anidride carbonica ad una temperatura compresa fra 0°C e 150°C, preferibilmente fra 20°C e 130°C.
- 4. Tigeciclina in forma amorfa ottenuta secondo il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3.
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