PT1505069E - Um método de purificação de moxidectina através de cristalização - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UM MÉTODO DE PURIFICAÇÃO DE MOXIDECTINA ATRAVÉS DE CRISTALIZAÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se geralmente à purificação de compostos químicos com propriedades farmacológicas e utilizações veterinárias. Mais especificamente, a invenção refere-se a novos métodos de purificação de moxidectina, e à moxidectina obtida deste modo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à purificação do composto anti-helmíntico conhecido como moxidectina. 0 nome químico para moxidectina é [ 6R,23E,25S(E)]-5-0-Demetil-28-deoxi-25-(1,3-dimetil-l-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino) milbemicina B. A composição de moxidectina e várias utilizações dos mesmos são descritos na Patente US 4.916.154, Asato, et al, e no documento 4.900.753,

Sutherland, et al. As características morfológicas, compostos e métodos de produção para moxidectina são revelados ainda na Patente US N° 5.106.994, e no seu correspondente europeu, EP 170.006. Outro processo usado para purificar moxidectina é revelado na Patente US N° 4.988.824. A moxidectina é útil como um antiparasitário na prevenção, tratamento ou controlo de infecções helmínticas, ectoparasitárias, por insectos, acáricas e por nemátodos e infestações em animais de sangue quente, bem como colheitas agrícolas. É especialmente útil a criadores de gado e ovelhas para controlar tais parasitas como carraças e vermes. A moxidectina pode ser administrada ao gado e outros animais num número de maneiras incluindo, como um tópico ou "remédio para animais", como uma injecção subcutânea, ou oralmente em forma de pílula ou comprimido. 2

Dois métodos actualmente usados para purificar moxidectina são descritos como exemplos 17 e 19 da Patente US N° 4.988.824. 0 métodos de exemplos 17 e 19 produzem níveis de pureza de 89 % e 71 %, respectivamente. Outro processo actualmente conhecido e usado para purificar moxidectina envolve as seguintes etapas: dissolver moxidectina em ciclometilhexano, (MCH), e adicionar água à solução de moxidectina/MCH tendo como resultado a precipitação de moxidectina ao longo de um período de tempo estendido. 0 processo tem como resultado um produto com 90-92 % de pureza, mas pode levar dias para completar. Os métodos actuais são mais caros, demandam mais tempo e têm como resultado um produto final com um nível de pureza que não é alto o suficiente para muitas aplicações.

Um nível mais alto de pureza possibilitaria ainda formulações adequadas de preparações farmacêuticas para animais, bem como utilizações em seres humanos. Um método que tomaria em consideração a moxidectina amorfa para ser convertida a moxidectina cristalina com uma pureza mais alta seria também útil ao perito na especialidade.

Outros métodos de moxidectina actualmente disponíveis ao perito na especialidade podem alcançar um nível mais alto de pureza, mas tipicamente utilizarão mais solventes perigosos tais como clorofórmio e diclorometano. Pode também envolver processos mais complicados tais como etapas de cromatografia reversa e normal (meios de sílica).

Portanto, o que é necessário na técnica é um novo método para purificar moxidectina que seja económico, que demande menos tempo, e produza um produto final com um nível de pureza mais alto do que está actualmente disponível. Também é necessária uma moxidectina com um nível mais alto de pureza do que a que está de outra maneira disponível na técnica que seja segura para utilização numa ampla variedade de aplicações farmacêuticas, incluindo aquelas para animais e ainda 3 utilizações em seres humanos. A presente invenção tem por objectivo dirigir-se a pelo menos um dos problemas dos métodos da técnica anterior.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização da invenção proporciona-se um método para purificar moxidectina que compreende combinar moxidectina com um primeiro solvente, que é seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, metilciclohexano, hexano, álcool benzilico, tolueno, heptano e misturas dos mesmos, para produzir uma solução de moxidectina. A solução é então concentrada a uma temperatura a ou abaixo de cerca de 50 °C, e depois disso a temperatura da solução de moxidectina é arrefecida a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 40° a 30 °C. Um segundo solvente, que é um solvente orgânico não polar, é combinado com a solução de moxidectina; e depois disso a solução de moxidectina é agitada enquanto se abaixa a temperatura para dentro do intervalo de cerca de 30 a 10 °C, de modo a gerar cristais de moxidectina a partir da solução. Os cristais da solução de moxidectina são então purificados, por exemplo, filtrados, e secos.

Numa forma de realização adicional, o método para purificar moxidectina sólida envolve dissolver moxidectina sólida em metilciclohexano, (MCH), deste modo tendo como resultado uma solução de moxidectina/MCH. Em seguida, a solução de moxidectina/MCH é concentrada a uma temperatura do recipiente de cerca de 45 °C a 50 °C sob vácuo. N-heptano é adicionado à solução de moxidectina/MCH, a uma razão de cerca de 1:4 MCH em relação a n-heptano, sob agitação. A solução resultante é então envelhecida durante cerca de 4-5 horas a cerca de 30 °C, e depois disso a solução é envelhecida ainda mais a uma temperatura de cerca de 10 °C durante cerca de 2-3 horas de modo a gerar cristais de moxidectina. A moxidectina cristalina resultante assim obtida é filtrada e seca sob vácuo. 4 A invenção também proporciona um processo para gerar cristais de moxidectina a partir de moxidectina amorfa. De acordo com esta forma de realização, moxidectina amorfa é primeiro adicionado a um primeiro solvente, que é seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, hexano, álcool benzilico, tolueno, heptanos e misturas dos mesmos, para produzir uma solução de moxidectina. Em seguida, preferivelmente usando destilação, a percentagem de peso de moxidectina dentro da solução é feita com que esteja dentro do intervalo de cerca de 40-44 % a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 45-50 °C para a solução. A solução é então arrefecida, e um segundo solvente, que é seleccionado a partir do grupo que consiste em hexano, heptano, tolueno, isooctano e misturas dos mesmos, é adicionado à solução de moxidectina a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 30-35 °C para a solução. A temperatura da solução é a seguir abaixada a cerca de 10 °C ao longo do período de cerca de 2-8 horas, enquanto se agita a solução tal que a agitação aumenta ao longo do período de tempo acima de modo a efectuar a cristalização da moxidectina. Os cristais de moxidectina são então secos e recuperados. O método da invenção proporciona cristais de moxidectina purificados de acordo com as várias formas de realização no presente documento descrito que são cerca de 94-96 %, ou ainda mais puros. Num aspecto o método da invenção proporciona cristais de moxidectina que são pelo menos cerca de 94 % puros. Num aspecto adicional os cristais são pelo menos cerca de 96 % puros. Os cristais de moxidectina são preferivelmente substancialmente livres de solvente e adequados para um amplo intervalo de aplicações farmacêuticas, incluindo aquelas nos campos veterinário e em seres humanos.

Estes e outros objectos da invenção se tornarão mais aparentes a partir da descrição detalhada da invenção 5 proporcionada a seguir no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A moxidectina na sua forma cristalina pode ser convenientemente incorporada em muitas formulações farmacêuticas veterinárias. Estas formulações veterinárias são úteis como anti-helmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas, - para prevenir e controlar doenças em animais de sangue quente, tais como aves domésticas, gado, ovelha, porco, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e colheitas agrícolas. A moxidectina é adequada para incorporação em tópico, oral, subcutânea e várias outras formulações veterinárias e farmacêuticas. As formulações veterinárias e farmacêuticas podem ser administradas numa variedade de maneiras incluindo: formulações de libertação sustentada e injectáveis, soluções, suspensões, bolus, comprimidos orais e poções líquidas para utilização como um anti-helmíntico para animais.

A presente invenção envolve a preparação de uma solução de moxidectina e um primeiro solvente. A moxidectina pode ser obtida a partir de qualquer fonte que esteja disponível ao perito na especialidade. Preferivelmente, a moxidectina é na sua forma não purificada ou "bruta", ou forma amorfa. Pode ser derivada de um processo (industrial) a pequena ou larga escala tipicamente utilizado para produzir moxidectina. A moxidectina pode ser obtida de uma reacção química de desbloqueio, tal como por hidrólise alcalina. Por meio de exemplo não limitativo, o processo descrito na Patente US N° 4.988.824 é um método útil para gerar moxidectina. Tipicamente, a moxidectina útil no processo descrito a seguir no presente documento terá uma pureza inicial (seca) de menos de cerca de 92 %, muitas vezes dentro do intervalo de cerca de 90-92 %. O primeiro solvente é seleccionado a partir do grupo 6 que consiste em metanol, etanol, metilciclohexano, hexano, álcool benzílico, tolueno, heptano, e misturas dos mesmos. Os perfis de custo e segurança afectarão mais a selecção de um solvente adequado. Os solventes mais preferidos serão fisiologicamente tolerados em quantidades muito diminutas e assim serão adequados para inclusão em quantidades traço em preparações farmacêuticas. Destes, preferivelmente ciclometilhexano (MCH) é usado como o primeiro solvente. A moxidectina é combinada com o primeiro solvente numa razão de peso dentro do intervalo de cerca de 1:1 a 1:2 para produzir a solução de moxidectina.

Após a moxidectina e primeiro solvente são combinados, a solução resultante de moxidectina é então concentrada, preferivelmente sob vácuo. Como um resultado desta etapa de concentração, a percentagem da moxidectina na solução de moxidectina é feita para estar em cerca de 40-50 % em peso, e preferivelmente cerca de 40-44 % em peso. A concentração da moxidectina na solução é tipicamente efectuada a uma temperatura a ou abaixo de cerca de 50 °C, com uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 40-50 °C sendo preferida, e uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 45-50 °C sendo especialmente desejável. Destilação, usando protocolo aceite, é o meio preferido de obter a concentração de moxidectina desejável. Em ainda outra forma de realização, a solução de moxidectina /primeiro solvente (por exemplo, MCH) é destilada sob vácuo a uma temperatura do recipiente de cerca de 45° a 50 °C. Utiliza-se um vácuo e controlo do intervalo de temperatura para minimizar os efeitos térmicos tais como degradação de composto.

Depois disso, a temperatura da solução de moxidectina concentrada é diminuída e regulada a aproximadamente 30 °C, e pode variar dentro de um intervalo de cerca de 30-40 °C. A seguir, um segundo solvente é adicionado à solução de moxidectina. Este segundo solvente é um solvente orgânico não polar. De maneira mais desejável, o segundo 7 solvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em hexano, heptano, tolueno, isooctano, e misturas dos mesmos. Destes, n-hexano e n-heptano são com frequência particularmente preferidos. Outro solvente orgânico não polar adequado pode ser seleccionado pelos peritos na especialidade, e pode ser verificado pela avaliação de propriedades físicas e químicas das espécies moleculares a serem cristalizadas. Os perfis de custo e segurança afectarão com frequência a selecção de um solvente orgânico não polar adequado também. Os solventes orgânicos não polares mais preferidos serão fisiologicamente tolerados em quantidades muito diminutas e assim serão adequados para inclusão em quantidades traço em preparações farmacêuticas. 0 segundo solvente é adicionado numa razão de peso com respeito ao primeiro solvente dentro de um intervalo de cerca de 2:1 a 6: 1. É mais preferivelmente que esta razão de peso seja cerca de 3:1. Preferivelmente, o segundo solvente é adicionado sob agitação, tal como por meio de agitação.

Solventes mais perigosos tais como clorofórmio e diclorometano são preferivelmente evitados como parte do método da invenção.

Após adicionar o segundo solvente; a solução de moxidectina é regulada ainda a uma temperatura entre cerca de 30 °C - 10 °C; e ainda mais preferivelmente entre cerca de 25-10 °C. Ainda de maneira mais desejável, a temperatura da solução é gradualmente abaixada a partir do limite superior até ao limite inferior dos intervalos descritos, preferivelmente sob agitação, como por meio de agitação suave. Esta parte do processo da invenção gerará cristais de moxidectina a partir da solução. Preferivelmente, um período de tempo de cerca de 2 a 12 horas, mais preferivelmente cerca de 3 a 6 horas é utilizado para efectuar a formação cristalina óptima. Isto por si mesmo é um avanço sobre o estado da técnica, em que foi com frequência necessário dedicar até 48 horas ou mais para a cristalização.

Depois disso, os cristais de moxidectina são filtrados da solução. Isto pode também ser alcançado sob agitação suave. Uma vez obtidos, os cristais de moxidectina são secos, preferivelmente sob vácuo. Os cristais de moxidectina secos devem de maneira desejável ser substancialmente livres de solvente, isto é, devem conter no máximo somente quantidades traço de solvente residual dentro de padrões farmacêuticos estabelecidos.

Os cristais de moxidectina resultantes obtidos de acordo com o método de purificação da invenção terão tipicamente um nivel de pureza dentro do intervalo de cerca de 94 %-96 %, que é mais alto que um nivel de começo de pureza de 90 %-92 % com frequência obtido como um resultado da preparação de moxidectina amorfa usando protocolo de síntese conhecido. Em qualquer evento, a invenção contempla um nível de final de pureza que é cerca de 1,5 a 10 % ou maior, mais preferivelmente cerca de 2 a 6 %, mais alto que o nível de partida de pureza para a moxidectina. Os níveis de pureza podem ser medidos por cromatografia líquida de alta pressão, (HPLC) usando protocolo aceite. Outros métodos disponíveis na técnica para medir a pureza podem também ser utilizados, exemplos destes serão aparentes a um perito com habilidade ordinária na especialidade. Condições de HPLC adequadas serão também aparentes a um perito com habilidade ordinária na especialidade e incluem as condições usadas quando os exemplos descritos no presente documento foram realizados, a saber, a performance de separação por HPLC numa coluna C-18 de fase reversa usando 60 % de acetonitrilo como a fase móvel e a detecção foi realizada usando um detector de ultravioleta (UV) a 242 nm.

Os cristais de moxidectina da invenção podem ser utilizados numa ampla variedade de aplicações farmacêuticas, especialmente produtos veterinários. Assim, 9 a moxidectina obtida de acordo com o processo descrito acima no presente documento pode ser incorporado em diversos produtos antiparasitários, endectósidos e anti-helminticos, bem como outras aplicações relacionadas.

Se for desejado, o método da invenção pode ser repetido uma ou mais vezes adicionais para optimizar a pureza, se for desejado. 0 seguinte exemplo ilustra um ou mais aspectos preferidos da invenção e é proporcionado por meio de ilustração somente, e não deve ser interpretado como limitativo do âmbito da mesma. EXEMPLO 1 0 Quadro 1 relata resultados de purificação obtidos pelo procedimento da invenção, enquanto se varia aspectos diferentes do processo.

Quadro 1 Sólidos de MTM Usados (Gramas) MCH Usado (Gramas) Pureza Inicial de MTM Usado % de Cone. de TS após MCH Destilação Solvente Usado Razão de peso de solvente em relação a MCH Temperatura de Cristalização °C % de Pureza de MTM (após Isolamento)* 5 7,7 92,6 % 39,0 % n-Hexano 3:1 Temperatura Ambiente (TA) 94,0 % 5 7,5 93,1 % 40,0 % n-Hexano 3:1 (TA) 96, 3 % 5 7,5 93,1 % 40,0 % n-Hexano 4:1 (TA) 94,2 % 5 7,5 93,1 % 40,0 % n-Hexano 5:1 (TA) 94, 5 % 16, 2 24, 28 93,8 % 40,0 % n-Heptano 3:1 10 °C 96, 1 % 19, 8 29, 73 93, 8 % 40,0 % n-Heptano 3:1 25 °C 95, 0 % 9,9 14, 91 93, 0 % 40,0 % n-Heptano 3:1 25 °C 95, 6 % * (% de Pureza de MTM (Material Técnico de Moxidectina) após Isolamento é de pureza livre de solvente) TS = Sólidos Totais A presente invenção transmite as diversas vantagens sobre os métodos actualmente usados de purificação de 10 moxidectina, como exemplificado na Patente US número 4.988.824 nos exemplos 17 e 19. A presente invenção pode ser conseguida numa questão de horas, enquanto que os métodos actualmente usados podem levar dias para completar. A presente invenção produz um produto de moxidectina cristalina com um nivel de pureza de aproximadamente 94 % a 96 %, enquanto que os métodos actualmente usados têm como resultado um produto final com um nivel de pureza de menos de 92 %. Adicionalmente, a presente invenção tem como resultado uma economia de custos em comparação com os métodos actualmente usados.

Uma vantagem adicional da presente invenção pertence a produção descontinua. A utilização da presente invenção leva em consideração a recuperação de moxidectina que não é pura o suficiente para cumprir com padrões de especificação definidos ou que se descompôs. A recuperação pode ser conseguida simplesmente por meio da repetição do processo de cristalização, aumentando assim o nivel de pureza da moxidectina para cumprir com os padrões de especificação definidos, ao mesmo tempo em que economiza um lote que de outra maneira seria desperdiçado. 11

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 4916154 A [0002] • US 5106994 A [0002] • EP 170006 A [0002] • US 4988824 A [0002] [0004] [0028]

Claims (30)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para purificar moxidectina, compreendendo o dito método: a) combinar moxidectina com um primeiro solvente para produzir uma solução de moxidectina; b) concentrar a dita solução à temperatura de 50 °C ou abaixo desta, e depois arrefecer a temperatura da dita solução de moxidectina a uma temperatura dentro do intervalo de 40° a 30 °C; c) combinar um segundo solvente com a dita solução de moxidectina; e depois disso d) agitar a solução de moxidectina enquanto se baixa a temperatura para dentro do intervalo de 30° a 10 °C, de modo a gerar cristais de moxidectina a partir da dita solução; e) filtrar os ditos cristais a partir da dita solução de moxidectina; e f) secar os ditos cristais; em que o dito primeiro solvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, metilciclohexano, hexano, álcool benzilico, tolueno, heptano e misturas dos mesmos; e em que o dito segundo solvente é um solvente orgânico não polar.

2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o dito primeiro solvente é metilciclohexano (MCH).

3. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que os ditos cristais secos têm uma pureza de pelo menos 94 %.

4. Um método de acordo com a reivindicação 3, em que os ditos cristais secos têm uma pureza de 94 - 96 %. 2

5. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito segundo solvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em hexano, heptano, tolueno, isooctano e misturas dos mesmos.

6. Um método de acordo com a reivindicação 5, em que o dito segundo solvente é n-hexano ou n-heptano.

7. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que após a etapa (b) a solução de moxidectina tem um intervalo de concentração de TS de 40-50 Q, "O ·

8. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que após a etapa (b) a solução de moxidectina tem um intervalo de concentração de TS de 40-44 %.

9. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o dito segundo solvente é adicionado num intervalo de razão de peso de 2: 1 a 6:1 com respeito ao dito primeiro solvente.

10. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que o dito segundo solvente é adicionado sob agitação.

11. Um método de acordo com a reivindicação 10, em que a agitação da dita solução de moxidectina é realizada a uma taxa de 15-30 rpm enquanto o dito segundo solvente é adicionado; e depois disso a taxa de agitação da dita solução de moxidectina é aumentada a uma taxa de 50-70 rpm.

12. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que na etapa (d) a dita temperatura é abaixada para o intervalo de 25° a 10 °C. 3

13. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que na etapa (d) a dita temperatura é abaixada durante um período de tempo de 2 a 12 horas.

14. Um método de acordo com a reivindicação 13, em que a dita temperatura é gradualmente abaixada ao longo do dito período de tempo.

15. Um método de acordo com a reivindicação 6, em que o dito solvente orgânico não polar é n-heptano e o dito primeiro solvente é MCH, e em que ainda o dito n-heptano é adicionado à dita solução de moxidectina/MCH a uma razão de cerca de 3:1 para n-heptano em relação a MCH.

16. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente orgânico não polar é n-hexano e o dito primeiro solvente é MCH, e em que ainda o dito n-hexano é adicionado à dita solução de moxidectina/MCH a uma razão de cerca de 3:1 para n-hexano a MCH.

17. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que na etapa (b) a dita solução é concentrada sob vácuo.

18. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que na etapa (b) a dita solução é concentrada a uma temperatura dentro de um intervalo de 40° a 50 °C.

19. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que parte (b) a dita solução é concentrada a uma temperatura dentro de um intervalo de 45° a 50 °C. 4

20. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que na etapa (a) a dita moxidectina é moxidectina amorfa.

21. Um método de acordo com a reivindicação 20, em que a dita moxidectina é obtida de uma reacção química de desbloqueio.

22. Um método de acordo com a reivindicação 21, em que a dita reacção química é uma reacção de hidrólise alcalina.

23. Um método de acordo com a reivindicação 20, em que a dita moxidectina amorfa tem uma pureza de 90-92 %.

24. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que a dita moxidectina é combinada com o dito primeiro solvente numa razão de peso de 1:1 a 1:2.

25. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que a pureza da moxidectina é aumentada em 2 a 5 %.

26. Um método para purificar moxidectina sólida de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o método: a) dissolver moxidectina sólida em metilciclohexano, (MCH), tendo como resultado uma solução de moxidectina/MCH; b) concentrar a dita solução de moxidectina/MCH a uma temperatura do recipiente de 45 °C a 50 °C sob vácuo; c) adicionar n-heptano à solução de moxidectina/MCH, a uma razão de cerca de 4:1 n-heptano em relação a MCH, sob agitação; d) envelhecer a solução resultante durante 4-5 horas a cerca de 30 °C; 5 e) envelhecer a dita solução a uma temperatura de cerca de 10 °C durante 2-3 horas de modo a gerar cristais de moxidectina; e f) filtrar e secar a dita moxidectina cristalina sob vácuo.

27. Um método de acordo com a reivindicação 26, em que a dita moxidectina cristalina é pelo menos 94 % pura.

28. Um método de acordo com a reivindicação 27, em que a dita moxidectina cristalina é pelo menos 94-96 % pura.

29. Um método para gerar cristais de moxidectina a partir de moxidectina amorfa, que compreende: a) adicionar moxidectina amorfa a um primeiro solvente para produzir uma solução de moxidectina; e depois disso b) fazer com que a percentagem de peso de moxidectina dentro da dita solução esteja dentro do intervalo de 40-44 % a uma temperatura dentro do intervalo de 45° - 50 °C para a dita solução; c) arrefecer a dita solução e adicionar um segundo solvente à dita solução de moxidectina a uma temperatura dentro do intervalo de 30° - 35 °C para a dita solução; d) abaixar a temperatura da dita solução a cerca de 10 °C ao longo do período de 2-8 horas, enquanto se agita a dita solução tal que a dita agitação aumenta ao longo do dito período de modo a efectuar a cristalização da dita moxidectina; e e) secar os ditos cristais de moxidectina; em que o dito primeiro solvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, hexano, álcool benzílico, tolueno, heptanos e misturas dos mesmos, e em que o dito segundo solvente é seleccionado a partir do grupo que consiste em hexano, heptano, tolueno, isooctano e misturas dos mesmos. 6

30. Um método de acordo com a reivindicação 29, em ditos cristais de moxidectina são pelo menos 2-5 puros que a dita moxidectina amorfa. 6 que os % ma is