BR0114728B1 - Método para produzir uma acilfenilalanina - Google Patents

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Description

“MÉTODO PARA PRODUZIR UMA ACILF ENIL AL AN IN A” CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um método para facilmente produzir uma acilfenilalanina altamente purificada que é útil como um material bruto de produtos farmacêuticos e outros.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
Entre os métodos para produzir um ácido acilamínico, o ácido acilamínico contendo tão poucas impurezas quanto o possível pode ser obtido pela reação de um ácido carboxílico correspondente a um grupo acila com um éster de aminoácido na presença de um agente de condensação, tal como diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) e então, hidrolisando-se o éster. Entretanto, devido ao método requerer a preparação de um éster de aminoácido uma vez e o uso de um agente de condensação caro, este tem uma desvantagem no custo de produção alto.
Com respeito a outro método para produzir um ácido acilamínico, que usa um aminoácido no lugar de um éster de aminoácido, é conhecido que o ácido acilamínico pode ser obtido pela reação de um ácido carboxílico com N-hidróxi succinimida na presença de DCC e outros para formar um éster ativado e depois reagir o éster ativado com um aminoácido.
Entretanto, devido ao método também requerer o uso de um agente de condensação caro agente de condensação e seu rendimento não ser alto, isto eleva o custo de produção.
No presente, com relação ao método para produzir um ácido acilamínico com custo baixo, a reação de Schotten-Baumann é considerado ser a reação mais industrialmente superior, em que um cloreto ácido e um aminoácido são reagidos em um solvente aquoso sob a condição alcalina. A reação é usada para a produção de diversos ácidos acilamínicos.
Apesar da reação de Schotten-Baumann testada ser aplicada à produção de acilfenilalanina, foi observado que as impurezas foram produzidas na reação e estas não foram facilmente removidas.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Portanto, um objeto da presente invenção é fornecer um método para evitar a produção de impurezas quando a acilfenilalanina é produzida usando-se a reação de industrialmente superior Schotten-Baumann.
Os inventores examinaram rigorosamente as impurezas que são sub-produtos formados por intermédio da produção de acilfenilalanina usando-se a reação de Schotten-Baumann e observaram que as impurezas são acilfenilalanil-fenilalanina (AcPP), em que a acilfenilalanina é ainda combinada com a fenilalanina.
Para o propósito de evitar a produção de AcPP, os inventores estudaram vigorosamente e encontraram inesperadamente que o propósito pode ser facilmente atingido usando-se hidróxido de potássio como um agente de neutralização na reação. A presente invenção foi completada na base desta descoberta. A presente invenção inclui o seguinte de cada invenção: (1) Um método para produzir acilfenilalanina, que compreende a etapa de reagir um cloreto ácido com fenilalanina em um solvente misto de um solvente orgânico e água, enquanto se mantém o solvente sob a condição alcalina usando-se hidróxido de potássio. (2) O método de acordo com (1), em que o pH do solvente misto não é menor do que 12,5. (3) O método de acordo com (1), em que o pH do solvente misto não é menor do que 13,5. (4) O método de acordo com (1), em que a razão mista do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 por volume. (5) O método de acordo com (1), em que a razão mista do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 15:85 a 40:60 por volume. (6) O método de acordo com (1), em que o cloreto ácido é um cloreto ácido saturado ou insaturado que tem de 2 a 22 átomos de carbono. (7) O método de acordo com (1), em que o cloreto ácido é selecionado de um grupo que consiste de cloreto capróico, cloreto caprílico, cloreto cáprico, cloreto laurílico, cloreto mirístico, cloreto palmítico, cloreto esteárico, cloreto oleílico, cloreto de ciclo-hexilcarbonila, cloreto de metilciclo-hexilcarbonila, cloreto de etilciclo-hexilcarbonila, cloreto de propilciclo-hexilcarbonila, cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonila, cloreto de benzoíla, cloreto de toluoíla, cloreto de saliciloíla, cloreto de cinamoíla, cloreto de naftoíla e cloreto nicotínico. (8) O método de acordo com (1), em que o cloreto ácido é cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonila. (9) O método de acordo com (1), em que o solvente orgânico no solvente misto é selecionado de um grupo que consiste de acetona, metiletilcetona, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol e álcool isopropílico. (10) O método de acordo com (9), em que o solvente orgânico no solvente misto é de acetona. (11) Um método para produzir acilfenilalanina, que compreende as etapas de adicionar um cloreto ácido às gotas a uma solução contendo fenilalanina e hidróxido de potássio em um solvente misto de um solvente orgânico e água, enquanto mantém-se pH da solução sob a condição alcalina usando-se hidróxido de potássio. (12) O método de acordo com (11), em que o pH não é menor do que 12,5. (13) O método de acordo com (11), em que a razão mista do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 por volume.
MELHOR MANEIRA DE REALIZAR A INVENÇÃO
Um cloreto ácido usado na presente invenção não é particularmente limitado, mas, usualmente, um cloreto ácido saturado ou insaturado que tem de 2 a 22 átomos de carbono e preferivelmente de 6 a 18 átomos de carbono. Os exemplos destes incluem um cloreto ácido derivado de um ácido graxo, tal como ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido oléico; cloreto de ciclo-hexilcarbonila, cloreto de metilciclo-hexilcarbonila, cloreto de etilciclo-hexilcarbonila, cloreto de propilciclo-hexilcarbonila, cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonila, cloreto de benzoíla, cloreto de toluoíla, cloreto de saliciloíla, cloreto de cinamoíla, cloreto de naftoíla e cloreto nicotínico.
Estes podem conter substituinte(s).
Além disso, o cloreto ácido da presente invenção também inclui cloreto de alquiloxicarbonila, tal como cloreto de metoxicarbonila e cloreto de t-butoxicarbonila e cloreto de ariloxicarbonila, tal como cloreto de benziloxicarbonila além do cloreto de alquilcarbonila e do cloreto de arilcarbonila.
Uma solução aquosa de hidróxido de potássio é usada para ajustar o pH na reação. Se o pH da mistura de reação não for menor que 10, a reação procede sem quaisquer problemas, entretanto, o pH mais alto da mistura de reação é preferível porque evita a geração de AcPP. O pH preferível é menor do que 12, mais preferivelmente menor do que 12,5, ainda mais preferivelmente menor do que 13 e ainda mais particularmente menor do que 13,5. Entretanto, assim como a reação é algumas vezes colorida no caso do pH ser maior do que 14, o pH necessita ser cuidadosamente ajustado quando a coloração deve ser evitada. Embora o pH possa se desviar da faixa acima em seu ajuste, se temporário, particularmente isto não causa problema assim como o desvio temporário não tem um impacto negativo. O valor do pH é indicado, em anexo, por uma leitura de um medidor de pH com eletrodos de vidro. A concentração da solução aquosa de hidróxido de potássio não é particularmente limitada, mas usualmente de 2 a 50% em peso, preferivelmente de 5 a 25% em peso.
Aqui, os solventes orgânicos usados são aqueles que podem ser miscíveis com água. Por exemplo, estes incluem acetona, metiletilcetona, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol, propanol e isopropanol e, especialmente a acetona é preferida. A razão mista de um solvente orgânico para água depende do cloreto ácidos usado e portanto, no geral, não pode ser definido. Entretanto, é usualmente de 10:90 a 80:20 e preferivelmente de 15:85 a 40:60. A razão inferior do solvente orgânico tende a evitar a produção de sub-produto, AcPP. entretanto, quando um grupo acila contém um grande número de átomos de carbono, que leva ao composto pretendido tendo alta hidrofobicidade, a razão do solvente orgânico necessita ser elevada a fim de proteger o composto da precipitação e da solidificação durante a reação. Aqui, a razão indica uma razão de volume de um solvente orgânico para a água e uma solução aquosa de hidróxido de potássio adicionado no ponto de início da reação. A temperatura e a concentração da reação, no geral, também pode não ser definida, porque esta depende dos cloretos ácidos usados e dos solventes de reação usados. Entretanto, a temperatura de reação, é usualmente de -5 a 25° C e preferivelmente de 0 a 15° C. A concentração de reação é usualmente de 1 a 20% e preferivelmente de 2 a 10%. Suas condições apropriadas podem ser determinadas em vista de seus rendimentos, operacionalidade e produtividade.
Assim como para os métodos de reação, o seguinte método pode ser aplicado, por exemplo. Primeiro, a fenilalanina é dissolvida em água usando-se quantidade molar equivalente aproximada de solução aquosa de hidróxido de potássio e um solvente orgânico é adicionado a esta. A solução aquosa de hidróxido de potássio é ainda adicionada para o ajuste de pH.
Depois, um cloreto ácido é adicionado às gotas com agitação. O tempo de gotejamento é, preferivelmente, de 15 minutos a cerca de 2 horas. A razão molar de fenilalanina para um cloreto ácido, tal como cloreto de trans-4- isopropilciclo-hexilcarbonila, usada na reação é adequadamente de 0,5:1 a 2:1, preferivelmente de 0,9:1 a 1,5:1. A concentração na reação da fenilalanina com o cloreto ácido, tal como o cloreto de trans-4-isopropilciclo- hexilcarbonila é preferivelmente de 2% em peso a 15% em peso em termos da concentração de fenilalanina, quando cada substância está dentro da faixa acima. A acilfenilalanina produzida pode ser cristalizada pela fabricação da mistura de reação ácida com ácido clorídrico e outros, filtrada e retirada pela lavagem com água.
EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos ilustrarão ainda a presente invenção, que não limitam a invenção de maneira alguma. EXEMPLO 1 17 ml de água e 10,5 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% foram adicionados a 4,2 g de fenilalanina para dissolvê-los. 50 ml de acetona foram adicionados a estes e esfriados a cerca de 10° C. 5,5 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonila (pureza: cerca de 95%) foram adicionados às gotas à mistura de reação. Nesse meio tempo, a solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% foi adicionada à mistura de reação, enquanto mantém-se o pH da mistura sendo de 10,5 a 11,0. Depois, a mistura de reação foi analisada por HPLC para calcular uma razão de área de impurezas [trans- 4-isopropilciclo-hexilcarbonil fenilalanil-fenilalanina (IPP)] para um composto pretendido (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonil fenilalanina). O resultado é mostrado na Tabela 1. EXEMPLOS 2 a 6 As seguintes reações dos Exemplos de 2 a 6 foram conduzidas usando-se a solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% e pelo mesmo procedimento como aquele do Exemplo 1, exceto que a concentração dos solventes orgânicos e o pH na reação foram mudados como mostrado na Tabela 1. As misturas de reação foram analisadas por HPLC de uma maneira similar àquela do Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 EXEMPLOS 7 a 9 44 ml de água e 16 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% foram adicionados a 4 g de fenilalanina para dissolvê-los. 15 ml de acetona foram adicionados a estes e esfriados a cerca de 10° C. 5,3 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonila foram adicionados às gotas à mistura de reação. Nesse meio tempo, a solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% foi adicionada à mistura de reação, enquanto mantém-se o pH da mistura sendo dos valores mostrados na Tabela 2. Depois, as misturas de reação foram analisadas por HPLC de uma maneira similar àquela do Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 EXEMPLOS 10 a 12 As seguintes reações dos Exemplos de 10 a 12 foram conduzidas pelo mesmo procedimento como aquele dos Exemplos de 7 a 9, exceto que a concentração dos solventes orgânicos foi mudada e pH foi de 13,6 a 13,9. As misturas de reação foram analisadas por HPLC de uma maneira similar àquela do Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 EXEMPLO COMPARATIVO 1 17 ml de água e 10,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% foram adicionados a 4,2 g de fenilalanina para dissolvê-los. 50 ml de acetona foram adicionados a estes e esfriados a cerca de 10° C. 5,5 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonila (pureza: cerca de 95%) foram adicionados às gotas à mistura de reação. Nesse meio tempo, a solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada à mistura de reação, enquanto mantém-se o pH da mistura sendo de 10 a 10,5. Depois, a mistura de reação foi analisada por HPLC para calcular uma razão de área de impurezas [trans- 4-isopropilciclo-hexilcarbonil fenilalanil-fenilalanina (IPP)] para um composto pretendido (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonil fenilalanina). O resultado é mostrado na Tabela 4. EXEMPLOS COMPARATIVOS 2 a 5 As seguintes reações dos Exemplos Comparativos de 2 a 5 foram conduzidas usando-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e pelo mesmo procedimento como aquele do Exemplo Comparativo 1 exceto que a razão dos solventes orgânicos e do pH na reação foi mudada. As misturas de reação foram analisadas por HPLC de uma maneira similar àquela do Exemplo Comparativo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 Está evidente, a partir da comparação entre os resultados de cada Exemplo e aqueles de cada Exemplo Comparativo descrito nas Tabelas de 1 a 4 que a produção de IPP, que são impurezas, pode ser consideravelmente evitada usando-se a solução aquosa de hidróxido de potássio como um álcali usado na reação. Além disso, está evidente, a partir dos Exemplos de 1 a 6 em que a solução aquosa de hidróxido de potássio é usada como um álcali em que a concentração baixa do solvente orgânico (acetona) pode evitar a produção de IPP mais eficazmente. Entretanto, nos métodos em que os materiais de partida dos Exemplos de 1 a 6 são usados, foi confirmado que usar quantidade menor de um solvente de acetona do que no Exemplo 6, por exemplo, menos do que 10%, solidificou a mistura de reação e tomou a continuação da reação difícil.
De acordo com o método da presente invenção, é possível produzir, facilmente, acilfenilalanina altamente purificada pela reação de Schotten-Baumann industrialmente superior.

Claims (13)

1. Método para produzir uma acilfenilalanina compreendendo a etapa de reagir um cloreto ácido com fenilalanina em um solvente misto de um solvente orgânico e água, enquanto se mantém o solvente sob condição alcalina, caracterizado pelo fato de ser utilizado hidróxido de potássio.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH do solvente misto não é menor que 12,5.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH do solvente misto não é menor que 13,5.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 por volume.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 15:85 a 40:60 por volume.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloreto ácido é um cloreto ácido saturado ou insaturado que tem de 2 a 22 átomos de carbono.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloreto ácido é selecionado do grupo que consiste de cloreto capróico, cloreto caprílico, cloreto cáprico, cloreto laurílico, cloreto mirístico, cloreto palmítico, cloreto esteárico, cloreto oleílico, cloreto de ciclo- hexilcarbonila, cloreto de metilciclo-hexilcarbonila, cloreto de etilciclo- hexilcarbonila, cloreto de propilciclo-hexilcarbonila, cloreto de isopropilciclo- hexilcarbonila, cloreto de benzoíla, cloreto de toluoíla, cloreto de saliciloíla, cloreto de cinamoíla, cloreto de naftoíla e cloreto nicotínico.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloreto ácido é o cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonila.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico no solvente misto é selecionado de um grupo que consiste de acetona, metiletilcetona, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrila, metanol, etanol e álcool isopropílico.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico no solvente misto é acetona.
11. Método para produzir uma acilfenilalanina compreendendo as etapas de adicionar um cloreto ácido às gotas a uma solução contendo fenilalanina e hidróxido de potássio em um solvente misto de um solvente orgânico e água, enquanto se mantém o pH da solução sob condição alcalina, caracterizado pelo fato de ser utilizado hidróxido de potássio.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o pH não é menor do que 12,5.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão do solvente orgânico para a água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 por volume.
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