ES2272068T3 - Mejoras en la produccion de macrolidas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la producción de azitromicinas por metilación del átomo de nitrógeno en la posición 9 de la estructura anular en 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas en la presencia de formaldehído y en la presencia de un agente reductor, comprendiendo que la metilación se lleva a cabo en un solvente no halogenado, que es acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo.
Description
Mejoras en la producción de macrolidas.
Esta presente invención se relaciona con
azitromicinas, por ejemplo un compuesto de fórmula
La azitromicina
(9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A) es un agente antibacteriano bien conocido descrito por ejemplo en
The Merck Index, 12th Edition (1996), página 157 (946).
Una azitromicina o azitromicinas según se usa
aquí incluyen azitromicina de fórmula I y un compuesto de fórmula I,
donde
- uno o más grupos hidroxilo libres son
sustituidos, por ejemplo por grupos protectores; por ejemplo grupos
protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo metoxi es reemplazado por un grupo
hidroxilo libre o por un grupo hidroxilo el cual está sustituido
excluyendo metoxi, por ejemplo por grupos protectores, por ejemplo
grupos protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo dimetilamino es reemplazado por un
grupo amino protegido, por ejemplo un grupo amino protegido
convencional.
Las azitromicinas, por ejemplo azitromicina de
fórmula I, pueden ser producidas por ejemplo por metilación, por
ejemplo, por un método como de las
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas,
por ejemplo
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina,
por ejemplo un compuesto de fórmula
por ejemplo a través de una
reacción Eschweiler-Clarke, por ejemplo en presencia
de formaldehído y en presencia de un agente reductor, por ejemplo
formaldehído/ácido fórmico, un solvente halogenado tal como
CHCl_{3}.
La EP 0879823, publicada después de la fecha de
presentación de la presente solicitud, describe la preparación de
azitromicina a través de un iminoéter llevando a cabo la reducción y
mutilación secuencialmente reductiva con un catalizador de un metal
noble e hidrógeno en presencia de formaldehído o una fuente del
mismo, siendo conducidas ambas reacciones en el mismo recipiente de
reacción. Se describe la conducción del proceso en ácido acético
acuoso.
Vajtner Z. et al "Kinetics de the
Azitromicina Synthesis from Azaeritromicina for the HPLC Method",
KEMIJA INDUSTRIJI, ZAGREB,HR, 1994, vol.43, no.6, páginas 283 a
286, describe la N-metilación de de azaerotromicina
en azitromicina. Se describe la N-metilación de
azaeritromicina en acetona con formaldehído y ácido fórmico.
Una
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
o
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
según se usa aquí incluyen un compuesto de fórmula II y un compuesto
de fórmula II, donde
- uno o más grupos hidroxilos libres son
sustituidos, por ejemplo por grupos protectores; por ejemplo grupos
protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo metoxi es reemplazado por un grupo
hidroxilo libre o por un grupo hidroxilo que está sustituido
excluyendo metoxi, por ejemplo por grupos protectores, por ejemplo
grupos protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo dimetilamino es reemplazado por un
grupo amino sustituido que excluye dimetilamino, por ejemplo por un
grupo amino protegido, por ejemplo un grupo amino protegido
convencional.
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
son conocidas y se pueden obtener por ejemplo por un método como los
convencionales.
Se encontró sorprendentemente que una reacción
Eschweiler-Clarke en la producción de azitromicinas
partiendo de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
incluyendo metilación y aislamiento de azitromicinas, por ejemplo un
compuesto de fórmula I, puede llevarse a cabo evitando solventes
halogenados.
En un aspecto la presente invención provee un
proceso para la producción de azitromicinas, por ejemplo
azitromicina, por ejemplo de fórmula I, por metilación del átomo de
nitrógeno en la posición 9 de la estructura anular en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas,
por ejemplo un compuesto de fórmula II, en la presencia de
formaldehído y en la presencia de un agente reductor, por ejemplo
ácido fórmico o hidrógeno, comprendiendo esa metilación, por
ejemplo, aislamiento de azitromicinas, se lleva a cabo en un
solvente no halogenado, por ejemplo seleccionado entre agua,
alcoholes, cetonas, alquil ésteres y éteres.
Un proceso de acuerdo con la presente invención
puede llevarse a cabo como sigue: El átomo de nitrógeno en la
posición 9 de la estructura anular en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
puede ser metilado en la presencia de formaldehído y en la
presencia de un agente reductor en un solvente no halogenado. Un
grupo hidroxilo protector en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
incluye por ejemplo grupos hidroxilo protectores convencionales,
incluyendo por ejemplo grupos protectores para la función diol
presente en la posiciones 11 y 12 de un compuesto de fórmula II,
tal como grupos protectores que forman un grupo cíclico junto con
dos grupos hidroxi, por ejemplo un grupo hidrógenoortoborato. Un
solvente no halogenado incluye por ejemplo agua y un solvente
inorgánico, cuya fórmula no contiene átomos de halógeno. En
contraste a eso, el solvente halogenado incluye un solvente orgánico
cuya fórmula química contiene al menos un átomo de halógeno. Un
solvente no halogenado as usado aquí incluye un solvente que es
miscible con agua y un solvente que es capaz de formar un sistema de
dos fases con agua, que es acetato de butilo, acetato de isopropilo
y acetato de etilo.
Un solvente no halogenado incluye un sistema de
solventes, por ejemplo mezclas de solventes individuales, por
ejemplo como se describe más arriba. Una solución de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
en un solvente orgánico no halogenado cuando se usa como material
de partida de acuerdo con la presente invención puede contener, por
ejemplo, una pequeña cantidad de agua, por ejemplo para facilitar la
disolución de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas,
por ejemplo en caso de que
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
en la forma de una sal usado como matrial de partida. Si no difiere
de lo definido aquí, alquil incluye
(C1-12)alquil, tal como
(C1-6)alki, por ejemplo
(C1-4)alquil. Alquil inferior incluye por
ejemplo (C1-4)alquil. El formaldehído de
acuerdo con la presente invención según se usa aquí incluye
formaldehído, por ejemplo en la forma de un gas, formaldehído acuoso
y en un solvente no halogenado, por ejemplo como se describe más
arriba, solución y un precursor de formaldehído. Un precursor de
formaldehído incluye un compuesto que puede liberar formaldehído en
un medio de reacción, tal como paraformaldehído o
s-trioxano. Si un solvente no halogenado es agua, el
formaldehído en un exceso molar (con respecto a
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A que se usa como material de partida) en forma de una solución
acuosa puede ser usado, por ejemplo sin uso de agua adicional. Un
agente reductor de acuerdo con la presente invención as usado aquí
incluye agentes reductores convencionales útiles en un proceso
reductivo de alquilación, tal como ácido fórmico, zinc/HCl,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio,
borohidruro de sodio, BH_{3}-piridina, ácido
fórmico e hidrógeno, por ejemplo en la presencia de, por ejemplo un
catalizador de hidrogenación convencional. Un agente reductor
preferido incluye por ejemplo ácido fórmico y hidrógeno en la
presencia de un catalizador de hidrogenación. Las cantidades de
formaldehído y del agente reductor presentes en la reacción de
metilación de acuerdo con la presente invención no son críticas; por
ejemplo una cantidad estequiométrica o más relativa a un compuesto
de partida de 9-desoxo-9a-
aza-9a-homoeritromicina A puede
estar convenientemente presente. Una cantidad apropiada incluye por
ejemplo 1 a 30, tal como 1 a 5, por ejemplo 1 a 3 equivalentes de
formaldehído y de un agente reductor. Condiciones apropiadas de
reacción para la reacción de metilación de acuerdo con la presente
invención incluyen por ejemplo- un rango de temperatura de ca -10ºC
hasta la temperatura de reflujo del solvente o sistema solvente
presente, tal como de 30ºC a 80ºC, por ejemplo más de 50ºC;
- una presión apropiada, por ejemplo presión
atmosférica, y una presión que es más alta o más baja que la presión
atmosférica;
y
- una dilución apropiada, por ejemplo un rango
de dilución entre 1 g y 1000 g de un compuesto de partida
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A por litro de un solvente no halogenado.
Un compuesto de fórmula I o un compuesto de
fórmula I donde
- uno o más grupos hidroxilo libres son
sustituidos, por ejemplo por grupos protectores; por ejemplo grupos
protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo metoxi se reemplaza por un grupo
hidroxilo libre o por un grupo hidroxilo que es sustituido
excluyendo metoxi, por ejemplo por grupos protectores, por ejemplo
grupos protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo dimetilamino se reemplaza por un
grupo amino sustituido excluyendo dimetilamino, por ejemplo por aun
grupo amino protegido, por ejemplo un grupo amino convencional
protegido, puede ser formado y puede ser aislado de la mezcla de
reacción, por ejemplo como es convencional, por ejemplo por
eliminación de solvente de la mezcla de reacción, por ejemplo
ocurre por concentración tal como evaporación, por ejemplo hasta
sequedad o casi sequedad, por ejemplo hasta cristalización o
precipitación de una azitromicina, por ejemplo de fórmula I; o por
extracción, e.j. como una sal, por ejemplo en una solución acuosa de
pH ácido; y precipitación, por ejemplo as una sal desde un medio
acuoso; o extracción a pH básico en otro solvente no halogenado, por
ejemplo como se define más arriba, el cual puede ser el mismo o
diferente del usado en la metilación; y precipitación o
cristalización de una azitromicina, por ejemplo de fórmula I.
Si un compuesto de fórmula I, donde
- uno o más grupos hidroxilo libres son
sustituidos, por ejemplo por grupos protectores; por ejemplo grupos
protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo metoxi se reemplaza por un grupo
hidroxilo libre o por un grupo hidroxilo que es sustituido
excluyendo metoxi, por ejemplo por grupos protectores, por ejemplo
grupos protectores hidroxi convencionales; y/o
- un grupo dimetilamino se reemplaza por un
grupo amino sustituido excluyendo dimetilamino, por ejemplo por un
grupo amino protegido, por ejemplo un grupo amino convencional
protegido, se forma, este compuesto puede ser convertido en un
compuesto de fórmula I, por ejemplo usando un método de los
convencionales, por ejemplo
- de y/o reproteger uno o más grupo hidroxilos;
y/o
- producir un grupo metoxi por ejemplo por
metilación de un grupo hidroxi; y/o
- producir un grupo dimetilamino por ejemplo por
de- y o realquilación
Para obtener un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto la presente invención provee un
proceso para la producción de azitromicina, por ejemplo de fórmula
I, por metilación del átomo de nitrógeno en la posición 9 de la
estructura anular en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas,
por ejemplo un compuesto de fórmula II, en la presencia de
formaldehído y en la presencia de un agente reductor, por ejemplo
ácido fórmico o hidrógeno, y, por ejemplo si es necesario, convertir
una
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A en un compuesto de fórmula I, comprendiendo esa metilación se
lleva a cabo en un solvente no halogenado que es acetato de etilo,
acetato de isopropilo o acetato de butilo y el aislamiento de un
compuesto de fórmula I, se lleva a cabo en un solvente no
halogenado, por ejemplo seleccionado de agua, alcoholes, cetonas,
alquil ésteres y éteres.
En un proceso de acuerdo con la presente
invención pueden obtenerse rendimientos altos, por ejemplo, la
metilación puede resultar en rendimiento mayor de 90% o aún más,
por ejemplo mayor de 95%; y los tiempos de reacción pueden ser
cortos, por ejemplo más cortos de 4 horas, tal como 2 horas. Un
proceso de acuerdo con la técnica anterior, por ejemplo, en
solventes halogenados, puede resultar por ejemplo en rendimientos
más bajos y en por ejemplo tiempos de reacción mayores.
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A, por ejemplo de fórmula I obtenida de acuerdo con la presente
invención es útil, por ejemplo para la producción de una composición
farmacéutica; y, si es necesario puede ser convertida en una forma
adecuada para administración farmacéutica, por ejemplo en la forma
de una sal, por ejemplo farmacéuticamente aceptable, y/o por
ejemplo en la forma de un solvato, por ejemplo un hidrato tal como
un monohidrato o un dihidrato. Un dihidrato de un compuesto de
fórmula I puede ser por ejemplo obtenido por un método de los
convencionales, tal como por cristalización de un compuesto de
fórmula I, por ejemplo en acetona/agua o por cristalización en una
mezcla de tetrahidrofurano acuoso y hexano. Puede obtenerse
azitromicina en la forma de un monohidrato, por ejemplo en una
convencional, por ejemplo por cristalización de azitromicina en
etanol/agua.
Un compuesto de fórmula I puede ser obtenido en
la forma de un solvato con un solvente no halogenado.
En un aspecto adicional, la presente invención
provee un proceso para la producción de azitromicina, por ejemplo de
fórmula I, en la forma de un solvato, por metilación del átomo de
nitrógeno en la posición 9 de la estructura anular en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
en la presencia de formaldehído y en la presencia de un agente
reductor, por ejemplo ácido fórmico o hidrógeno, y, si es necesario,
convirtiendo una
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A obtenida, en un compuesto de fórmula I, y, convirtiendo un
compuesto de fórmula I en por ejemplo una sal y/o, un solvato de
los mismos, comprendiendo esa metilación, por ejemplo y el
aislamiento de azitromicina se lleva a cabo en un solvente no
halogenado por ejemplo seleccionado de agua, alcoholes, cetonas,
alquil ésteres y éteres.
En otro aspecto la presente invención provee un
proceso para la producción de una composición farmacéutica que
comprende azitromicina en forma de por ejemplo una sal
farmacéuticamente aceptable o en forma libre por ejemplo en la
forma de un solvato, en asociación con al menos un vehículo o
diluyente farmacéutico donde la azitromicina es obtenida por un
proceso de acuerdo con la presente invención.
El proceso de acuerdo con la presente invención
puede por ejemplo tener ventajas como sigue:
- Puede obtenerse azitromicina, por ejemplo de
fórmula I, por ejemplo en la forma de un solvato, sin el uso de
solventes halogenados - La azitromicina, por ejemplo de fórmula I,
por ejemplo en la forma de un solvato puede ser obtenida en altos
rendimientos y cortos tiempos de reacción.
En otro aspecto sorprendentemente un proceso
para la producción de azitromicina en un solvente orgánico n
halogenado con excepción de agua como solvente se encontró que
proveía azitromicina anhidra en una forma estable, por ejemplo no
higroscópica y prácticamente libre de solvente orgánico
halogenado.
El término "libre de solvente orgánico
halogenado" usado aquí, incluye por ejemplo trazas de solventes
halogenados en azitromicina de acuerdo con la presente invención,
tal como cantidades de 60 ppm y menores, por ejemplo 2 a 60 ppm, o
aun menos. Una forma estable, por ejemplo
no-higroscópica anhidra de azitromicina incluye un
compuesto de fórmula I que es prácticamente libre de solvente
halogenado y que tiene y mantiene un contenido de agua de 0.1% a
2.0%, tal como 0.2% a 0.9% bajo condiciones ambientales normales de
humedad del aire, por ejemplo por al menos 24 horas, por ejemplo por
varias semanas.
En otro aspecto la presente invención provee
azitromicina, por ejemplo de fórmula I, que está libre de solvente
orgánico halogenado en una forma estable, por ejemplo
no-higroscópica anhidra, por ejemplo que tiene, por
ejemplo y mantiene, un contenido de agua de 0.2% a 0.9%, por ejemplo
bajo condiciones ambientales normales de humedad del aire, por
ejemplo por, por ejemplo al menos, 24 horas.
La azitromicina en una forma anhidra estable,
que está libre de solvente orgánico halogenado de acuerdo con la
presente invención puede ser producida por ejemplo produciendo una
solución de azitromicina en un solvente orgánico no halogenado con
excepción de agua como un solvente, por ejemplo secando dicha
solución, y aislando y secando una composición que contiene
azitromicina y solvente orgánico no halogenado; por ejemplo
directamente por una reacción de Eschweiler-Clark
iniciando a partir de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina,
por ejemplo como se describe más arriba.
Para la producción de una solución de
azitromicina en un solvente orgánico no halogenado con excepción de
agua como un solvente según se usa como material de partida de
acuerdo con la presente invención puede usarse azitromicina en
cualquier forma, por ejemplo en forma de base libre y en la forma de
una sal; por ejemplo en forma de no solvato, por ejemplo forma
anhidra, y/o en la forma de un solvato.
Una sal incluye por ejemplo preferiblemente
clorhidrato, diclorhidrato, acetato, sulfato. Un solvato incluye un
hidrato, tal como un monohidrato y un dihidrato. Si una sal de
azitromicina se usa como material de partida, una base, incluyendo
por ejemplo bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio y
potasio, pueden ser usados, por ejemplo pueden ser añadidos a la
solución, para proveer azitromicina en forma de base libre, por
ejemplo por ajuste del pH de la solución a un pH done azitromicina
es presente en forma de base libre, incluyendo por ejemplo un rango
de pH r de 7 a 11. La concentración de azitromicina en una solución
de un solvente orgánico no halogenado no es crítica. Por ejemplo
por razones ecológicas, preferiblemente puede usarse una solución
saturada o casi saturada. La temperatura para la producción de una
solución de azitromicina en un solvente orgánico no halogenado con
excepción de agua como solvente incluye una temperatura a la cual la
azitromicina no es degradada incluyendo por ejemplo un rango de
temperatura de por ejemplo 0ºC a 30ºC, tal como 0 a 30ºC. Solventes
no halogenados preferidos con excepción de agua como solvente
incluyen solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
alcoholes tales como etanol, isopropanol o butanol; cetonas tales
como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; alquil
ésteres tales como ésteres de formato o acetato, por ejemplo acetato
de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo y éteres tales
como tert-butil metil éter o tetrahidrofurano. Una
solución de azitromicina en un solvente orgánico no halogenado con
excepción de agua como un solvente puede ser secado por ejemplo
como es convencional, por ejemplo por adición de un agente de
secado, tal como sulfato de sodio o magnesio anhidros o un tamiz
molecular. Para tal aislamiento de azitromicina en forma anhidra de
acuerdo con la presente invención el solvente orgánico de una
solución de azitromicina en un solvente orgánico no halogenado con
excepción de agua como solvente puede ser eliminado, por ejemplo por
destilación, tal como destilación al vacío. El solvente puede ser
eliminado parcialmente, por ejemplo hasta que la azitromicina en
forma anhidra cristalice o precipite o (casi) totalmente, por
ejemplo hasta sequedad. Una composición que contiene azitromicina
en forma anhidra y un solvente no halogenado, por ejemplo 10% y
menos, tal como 1% a 10%, por ejemplo 1% a 7%; puede ser obtenido
en algunos casos por ejemplo, si la solución de azitromicina en un
solvente no halogenado contiene acetatos, alcoholes o éteres, puede
obtenerse azitromicina en la forma de un solvato, por ejemplo
cristalina, con un solvente no halogenado puede.
En otro aspecto la presente invención provee una
composición que contiene azitromicina de fórmula I y, en una
cantidad de 10% y menos, un solvente orgánico no halogenado con
excepción de agua y etanol como solvente; y, en un aspecto
adicional, azitromicina de fórmula I en la forma de un solvato con
solvente orgánico no halogenado con excepción de agua como
solvente.
Una composición que contiene azitromicina en
forma anhidra y un solvente no halogenado con excepción de agua
como un solvente, por ejemplo en la forma de un solvato con un
solvente no halogenado, puede ser secada para obtener azitromicina
en forma anhidra, por ejemplo no higroscópica y libre de solventes
halogenados. Las temperaturas de secado apropiadas incluyen una
temperatura de 40ºC y más, tal como 40ºC a 65ºC, por ejemplo 55ºC a
65ºC. un tiempo de secado apropiado puede ser usado, incluyendo por
ejemplo más de 6 horas, por ejemplo durante la noche o más, por
ejemplo 10 a 20 horas, tal como 12 a 16 horas. La azitromicina
anhidra obtenida de acuerdo con la presente invención puede ser
no-higroscópica, por ejemplo puede mantener un
contenido de agua por debajo de la cantidad estequiométrica del
monohidrato de 2.3%, por ejemplo por debajo de 2%, por ejemplo por
debajo de 1%, por ejemplo entre 0.2 a 0.9%, tal como 0.4 a 0.8% aun
después de varias horas, por ejemplo 24 horas, o varias semanas,
bajo condiciones normales, por ejemplo de humedad de aire y
condiciones ambientales normales.
La azitromicina que está libre de solvente
orgánico halogenado en una forma anhidra estable de acuerdo con la
presente invención puede ser obtenida en alta pureza de 95% y más,
por ejemplo 95% a ca. 98%.
En otro aspecto la presente invención provee un
proceso para la producción de azitromicina que está libre de
solvente orgánico halogenado en una forma anhidra estable,
comprendiendo producir una solución de azitromicina en un solvente
no halogenado con excepción de agua como un solvente, por ejemplo y
secar una solución de azitromicina en un solvente no halogenado, y
aislando y secando una composición que contiene azitromicina y un
solvente no halogenado con excepción de agua como un solvente.
La azitromicina que está libre de solvente
orgánico halogenado en una forma anhidra estable, por ejemplo y
azitromicina en la forma de un solvato con un solvente no halogenado
con excepción de agua como solvente, de acuerdo con la presente
invención es útil para la producción de una composición farmacéutica
que contiene azitromicina. Una composición farmacéutica que
contiene azitromicina que está libre de solvente orgánico halogenado
en una forma anhidra estable, por ejemplo y azitromicina en la
forma de un solvato con un solvente no halogenado con excepción de
agua como solvente, puede contener las mismas concentraciones de
azitromicina y puede ser usada para las mismas indicaciones en las
mismas dosis que una composición farmacéutica conocida que contenga
azitromicina en la forma de un monohidrato o dihidrato, por ejemplo
como está actualmente en el mercado.
En otro aspecto la presente invención provee una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de azitromicina que está libre de solvente orgánico
halogenado en una forma anhidra estable en asociación con al menos
un vehículo o diluyente farmacéutico. Y una composición farmacéutica
que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
azitromicina en la forma de un solvato con un solvente no halogenado
con excepción de agua como un solvente en asociación con al menos un
vehículo o diluyente farmacéutico.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas están en grados centígrados y no están
corregidas. El contenido de azitromicina en azitromicina anhidra
estable obtenible de acuerdo con los ejemplos se calcula por HPLC
en base anhidra. La azitromicina usada como material de partida se
obtiene por métodos conocidos o por un método de acuerdo con la
presente invención.
Ejemplos 1 a
9
Los ejemplos 1, 2 y 6 a 9 no son parte de la
invención, pero son útiles para entender la invención. 0.55 g de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A disueltos en 6 ml de un solvente como se especifica en TABLA 1 más
adelante bajo "Solvente" se tratan a temperatura ambiente con
0.063 ml de ácido fórmico (98-100%) y 0.135 ml de
37-38% peso/peso de formaldehído acuoso. En el
ejemplo 9 en vez de 6 ml de "Solvente" y en vez de 0.135 ml de
37-38% peso/peso de formaldehído acuoso, se usan 3.9
ml de 37-38% peso/peso de formaldehído acuoso. La
mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura como se
especifica en TABLA 1 más adelante bajo "Temperatura (en
ºCelsius)". Dentro del tiempo como se especifica en TABLA 1 más
adelante bajo "Tiempo (en horas)" la conversión de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A en azitromicina como se especifica en TABLA 1 bajo "Conversión
(en % de material de partida)" se determina por HPLC.
Una mezcla de reacción obtenida como se describe
en el ejemplo 1 se enfría hasta temperatura ambiente y se retira el
solvente por evaporación. Se obtienen0.52 g (92% de la teoría) de
azitromicina. Tal procedimiento de aislamiento puede ser
conveniente en caso de que se use un solvente soluble en agua.
Ejemplos 2a a
5a
Se obtiene una mezcla de reacción en uno de los
Ejemplos más arriba como se especifica en TABLA 2 más adelante bajo
"Ejemplo de Reacción" se enfría hasta temperatura ambiente y se
trata con 40 ml de solvente como se especifica en TABLA 2 más
adelante bajo "Solvente", 40 ml de agua y ácido sulfúrico al
20% para obtener un pH de la mezcla de 4. La mezcla obtenida se
agita por ca. 15 minutos y se separan las fases. La fase acuosa
obtenida se extrae con 25 ml de solvente como se especifica en
TABLA 2 más adelante bajo "Solvente". La fase acuosa se trata
con 20% hidróxido de sodio para obtener un pH 9 y la mezcla obtenida
se agita por ca. 15 minutos y se extrae con 25 ml de solvente como
se especifica en TABLA 2 más adelante bajo "Solvente". La fase
orgánica es secada sobre sulfato de sodio anhidro y el sulfato de
sodio se retira por filtración. El solvente orgánico se elimina por
evaporación.
Se obtiene azitromicina en un rendimiento como
se especifica en TABLA 2 más adelante bajo "Rendimiento (en
gramos)" en % del teórico como se especifica en TABLA 2 más
adelante bajo "% de teórico".
Ejemplo
11-18
La azitromicina se disuelve en un solvente como
se especifica en TABLA 3 más abajo. Se añade sulfato de sodio
anhidro a 100 ml de una solución de azitromicina en un solvente como
se especifica en TABLA 3 más adelante bajo "solvente" que
contiene azitromicina en una concentración como se especifica en
TABLA 3 más adelante bajo "conc (mg/ml)". El sólido es
eliminado por filtración. El solvente del filtrado es eliminado por
filtración, por ejemplo por evaporación, hasta sequedad. Se obtiene
la azitromicina anhidra en una cantidad (en gramos) como se
especifica en TABLA 3 más adelante bajo "Rendimiento en húmedo
(g)" (conteniendo solvente como se especifica en TABLA 3 más
adelante bajo "solvente") con un contenido de azitromicina (en
%) calculado en base anhidra como se especifica en TABLA 3 más
adelante bajo "Contenido húmedo", y se seca a ca. 60ºC por 14
horas. La azitromicina en forma anhidra es obtenida con una cantidad
de azitromicina (en %) calculada en base anhidra como se especifica
en TABLA 3 bajo "Contenido seco" más abajo y con un contenido
de agua (en %) como se especifica en TABLA 3 más adelante bajo
"Contenido agua".
El contenido de agua se mantiene bajo
condiciones ambientales normales de humedad del aire, por al menos
24 horas, por ejemplo por varias semanas.
Claims (4)
1. Un proceso para la producción de
azitromicinas por metilación del átomo de nitrógeno en la posición 9
de la estructura anular en
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinas
en la presencia de formaldehído y en la presencia de un agente
reductor, comprendiendo que la metilación se lleva a cabo en un
solvente no halogenado, que es acetato de etilo, acetato de
isopropilo o acetato de butilo.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación1
para la producción de azitromicina de fórmula que comprende además
convertir una
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A en un compuesto de fórmula I
3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2 donde una
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
es un compuesto de fórmula
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2
para la producción de azitromicina de fórmula I en una forma
anhidra estable, la cual contiene una cantidad de 60 ppm o menor de
solvente orgánico halogenado, comprendiendo adicionalmente el
producir una solución de la azitromicina en un solvente orgánico no
halogenado con excepción de agua como solvente, y aislando y
secando una composición que contiene azitromicina y solvente
orgánico no halogenado con excepción de agua como solvente.
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| US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) * | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
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| US7235646B2 (en) * | 2004-06-28 | 2007-06-26 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
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| CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
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| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| DE59408453D1 (de) * | 1993-04-23 | 1999-08-12 | Hoechst Ag | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
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