ES2228474T3 - Procedimiento para la preparacion de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano, de acuerdo con el siguiente esquema 1: Esquema 1 a) condensación de trietilentetramina (TETA) con glioxal hidrato en agua o disolventes solubles en agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de 0 a 5ºC, en presencia de cantidades estequiométricas o de un ligero exceso de hidróxido de calcio, para dar el compuesto de fórmula (IV); b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 1, 2- dicloroetano, en cantidades de 1 a 5 moles por mol del compuesto (IV), en dimetilacetamida (DMAC) y en presencia de Na2CO3, en cantidades de 5 a 10 moles por mol del compuesto (IV), añadiendo NaBr en cantidades de 0, 1 a 2 moles por mol del compuesto (IV) a una temperatura de 25 a 150ºC, para dar el compuesto de fórmula (III); c) hidrólisis del compuesto (III) por reacción con dietilentriamina en agua, a un pH que varía de 5 a 9, a una temperatura que varía de 90 a 120ºC, en presencia de 5-10moles de dietilentriamina por mol del compuesto (III), en atmósfera de gas inerte o al aire, durante 12-48 horas, recuperando el compuesto (II) en forma del tetraclorhidrato; y opcionalmente d) liberación cuantitativa de la base para dar el compuesto de fórmula (I). caracterizado porque, al final de la etapa b), el compuesto de fórmula (III) se aísla en forma de una sal de un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido fosfórico.
Description
Procedimiento para la preparación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano (I) que comprende las
etapas representadas en el Esquema 1.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Más precisamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano (denominado
habitualmente Cicleno) alternativa a la síntesis clásica de
Richman-Atkins (véase, por ejemplo, J. Am. Chem.
Soc., 96, 2268, 1974), que actualmente se usa industrialmente para
la producción del compuesto (I) en forma de sal sulfato.
1,4,7,10-Tetraazaciclododecano es
el precursor para la síntesis de agentes quelantes macrocíclicos
para iones metálicos, ya que estos agentes quelantes forman
complejos muy estables con dichos iones.
En particular, pueden usarse los complejos con
los iones metálicos paramagnéticos, específicamente el ión
gadolinio, de dichos agentes quelantes en el campo del diagnóstico
médico mediante la técnica de Resonancia Magnética Nuclear, que de
otra manera sería problemático debido a la alta toxicidad del ión
libre.
Actualmente, hay dos medios de contraste
disponibles en el mercado, que son Dotarem^{(R)} y
Prohance^{(R)}, dos complejos de gadolinio cuya estructura
química se basa en Cicleno, aunque hay otros aún en periodo de
investigación.
Por lo tanto, es importante desarrollar un
procedimiento de síntesis para la preparación de dicho
"componente básico", que reduce los costes y es
industrialmente ventajoso.
El procedimiento para la preparación del
compuesto (I) debe ser, por lo tanto, ventajoso desde un punto de
vista económico y medioambiental, evitando la preparación de
derivados de tosilamina, usado habitualmente en la síntesis
convencional de Richman-Atkins.
El documento WO 97/49691 describe la preparación
del compuesto (I) mediante las etapas representadas en el Esquema
2, en el que el compuesto de fórmula (III),
decahidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno
es el intermedio clave para la formación del compuesto (I), y puede
obtenerse por ciclación del intermedio (IV),
3H,6H-octahidro-2a,5,6,8a-tetraazacenaftileno,
preparado a su vez a partir de trietilentetramina y glioxal;
Esquema
2
Para escindir los dos enlaces con átomos de
carbono que caracterizan al compuesto (III), y así obtener (I), se
ha descrito un procedimiento de oxidación que permite transformar
(III) en productos de oxidación que posteriormente pueden
hidrolizarse y transformarse en (I) mediante hidrólisis básica.
Alternativamente a la escisión oxidativa, el
documento WO 96/28432 sugiere la hidrólisis directa de (III) con
ácido bromhídrico, o con hidroxilamina en solución de etanol a
reflujo.
Por otro lado, el documento WO 98/49151, en el
nombre del Solicitante, describe un procedimiento adecuado para la
preparación de (I) partiendo de (III), alternativo al anterior, que
comprende una etapa de hidrólisis en solución acuosa, a un pH
ligeramente ácido, neutro o ligeramente básico, con una diamina
primaria de fórmula (VI), representado en el siguiente Esquema
3:
Esquema
3
en el que x varía de 0 a 2 y Q es
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}NH(CH_{2})_{2}- o
[(CH_{2})_{2}NH]_{2}(CH_{2})_{2}
cuando x es 1 o Q es -CH_{2}- cuando x es
2.
Se prefiere particularmente dietilentriamina
(DETA).
La reacción tiene lugar en agua, a un intervalo
de pH de 5,5 a 9, preferiblemente de 6 a 8, a temperaturas de 60 a
100ºC, en presencia de 2-20 mol de diamina por mol
de (III), en atmósfera de gas inerte o al aire, durante
12-48 horas.
Una vez finalizada la reacción, la solución se
alcaliniza con una base, tal como hidróxido sódico, se concentra a
un pequeño volumen o a un residuo, y el compuesto (I) se extrae con
un disolvente adecuado, tal como tolueno, cloroformo, butanol,
alcohol amílico. La fase orgánica se concentra para dar un residuo,
para obtener el macrociclo bruto (I), que finalmente se recristaliza
a partir de tolueno o acetato de etilo.
Sin embargo, las ventajas proporcionadas por la
simple combinación de los dos procedimientos de acuerdo con el
siguiente esquema
para obtener una ruta de síntesis
valiosa para el compuesto (I) no son satisfactorias, al contrario,
surgen problemas técnicos inesperados, que dificultan su aplicación
a escala
industrial.
Más particularmente, el aislamiento del compuesto
(III) obtenido por extracción con hexano, como se describe en el
documento WO 97/49691, lleva a una pérdida de producto durante la
etapa de concentración de la mezcla de reacción, debido
parcialmente a fenómenos de transporte y parcialmente a la
degradación química relacionada con la presencia de agentes
alquilantes parasitarios.
De hecho, como la reacción de ciclación es
preferente pero no selectiva, la reacción entre el compuesto (IV) y
1,2-dicloroetano también da lugar a la aparición de
agentes alquilantes parasitarios, como consecuencia de reacciones
secundarias de alquilación parcial de dicho compuesto (IV), en
cantidades que no pueden ignorarse cuando se trabaja a gran escala.
Estos productos reaccionan igualmente durante la etapa de
concentración, disminuyendo por lo tanto el rendimiento del
compuesto (III).
Se ha descubierto, sorprendentemente, que estos
problemas pueden solucionarse aislando el compuesto (III) en forma
de una sal de un ácido inorgánico adecuado.
Además, se ha descubierto también que aislando el
compuesto (I) de la mezcla de reacción en forma de clorhidrato
mejora la aplicabilidad industrial del procedimiento sin afectar al
rendimiento global del compuesto (I), ya que la liberación de la
sal del compuesto (I) es cuantitativa.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto (I), de
acuerdo con el siguiente esquema 1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- condensación de trietilentetramina (TETA) con glioxal hidrato en agua o disolventes solubles en agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de 0 a 5ºC, en presencia de cantidades estequiométricas o de un ligero exceso de hidróxido de calcio, para dar el compuesto de fórmula (IV);
- b)
- reacción del compuesto de fórmula (IV) con 1,2-dicloroetano, en cantidades de 1 a 5 moles por mol del compuesto (IV), en dimetilacetamida (DMAC) y en presencia de Na_{2}CO_{3}, en cantidades de 5 a 10 moles por mol del compuesto (IV), añadiendo NaBr en cantidades de 0,1 a 2 moles por mol del compuesto (IV) a una temperatura de 25 a 150ºC, para dar el compuesto de fórmula (III), que se aísla en forma de una sal de un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo compuesto por ácido clorhídrico y ácido fosfórico;
- c)
- hidrólisis del compuesto (III) por reacción con dietilentriamina en agua, a un pH que varía de 5 a 9, a una temperatura que varía de 90 a 120ºC, en presencia de 5-10 moles de dietilentriamina por mol del compuesto (III), en atmósfera de gas inerte o al aire, durante 12-48 horas, recuperando el compuesto (II) en forma del tetraclorhidrato; y opcionalmente
- d)
- liberación cuantitativa de la base para dar el compuesto de fórmula (I).
La etapa a) se realiza sustancialmente como se
describe en el documento WO 97/49691.
La etapa b) se realiza también de acuerdo con el
procedimiento descrito en el documento WO 97/49691, aunque
siguiendo preferiblemente una modificación como se ilustra en el
documento posterior WO 98/49151.
En particular, en el procedimiento de la presente
invención, se realiza la condensación del compuesto (IV) con
3-5 moles de 1,3-dicloroetano por
mol del compuesto (IV), en DMAC, en presencia de carbonato sódico,
y con la adición de NaBr como catalizador en cantidades de 0,1 a 2
moles por mol del compuesto (IV). Las condiciones preferidas
implican 3 moles de 1,2-dicloroetano, 10 moles de
carbonato sódico y la adición de 0,5 moles de NaBr.
Se ha descubierto, inesperadamente, y es un
objeto de la presente invención, que una vez finalizada la reacción
y la filtración de las sales inorgánicas, los problemas mencionados
anteriormente pueden solucionarse añadiendo un ácido que sea
soluble en dimetilacetamida y que proporcione una sal del compuesto
(III) insoluble en dicho disolvente aprótico dipolar.
Se demostró que el ácido clorhídrico y el ácido
fosfórico resultaron particularmente adecuados para este
propósito.
Se ha descubierto que, usando mezclas que
contienen el compuesto (III) diluido adecuadamente con DMAC y
añadiendo una cantidad de HCl al 37% (p/p) equivalente a
2-4 mol/mol del compuesto (IV), preferiblemente 2,4
mol/mol, se forma un precipitado que contiene aproximadamente un
95% del compuesto (III) presente tras la finalización de la
reacción.
Una mejora adicional resulta sustituyendo el HCl
al 37% (p/p) con un H_{3}PO_{4} al 85% (p/p), que permite
reducir la cantidad de disolvente necesaria para conseguir la
precipitación casi completa del compuesto (III) en forma de un
fosfato. La sal resultante es un difosfato.
En particular, los ensayos de precipitación
realizados evidencian que una proporción de 2 moles de
H_{3}PO_{4} por mol de compuesto de partida (IV) es excelente
para precipitar el compuesto (III).
El uso de H_{3}PO_{4} al 85% (p/p) implica
también el uso de menos H_{2}O comparado con el HCl al 37% (p/p)
(que tiene que considerarse cuando se recupera DMAC por destilación
fraccional).
Para aislar el clorhidrato del compuesto (III),
es preferible trabajar con una dilución de 6 litros de DMAC/mol del
compuesto (IV), mientras que en el caso de difosfonato es posible
trabajar con una solución más concentrada, es decir, 4,5 litros de
DMAC/mol del compuesto (IV), disminuyendo así la cantidad necesaria
de disolvente.
La etapa c) es la hidrólisis, o mejor la
desprotección del compuesto (III), que es la forma
glioxal-protegida del compuesto (I), de acuerdo con
el procedimiento descrito en el documento 98/49151, con una amina
que puede desplazar el glioxal irreversiblemente. La
dietilentriamina (DETA) resultó ser extremadamente productiva para
este propósito.
La presencia de DETA, sin embargo, implica
problemas relacionados con el aislamiento directo del compuesto (I)
en forma de base libre de la mezcla de hidrólisis, que, de acuerdo
con los contenidos de dicha solicitud de patente, se realiza
añadiendo una base hasta un pH fuertemente alcalino, extrayendo con
tolueno y cristalizando en las condiciones adecuadas de temperatura
y concentración.
Siguiendo dicho procedimiento, como se ilustrará
en los Ejemplos, cuando se usa el compuesto puro (III), aunque la
conversión (III)/(I) en el producto bruto de reacción es bastante
satisfactoria, el rendimiento en el producto purificado es de
aproximadamente el 70% debido a impurezas de DETA que hacen
necesaria una etapa adicional de cristalización.
La separación de DETA de la mezcla de reacción
es, por lo tanto, de gran importancia para propósitos cualitativos y
cuantitativos, mientras que la definición de un procedimiento
reproducible en la conversión (III)/(I) debe considerar que el
material de partida es un producto bruto de reacción.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que el
aislamiento final del compuesto (I) en forma de tetracloruro
permite recuperar más del 95% del compuesto (I) resultante de la
reacción de hidrólisis, y es muy selectivo hacia el compuesto (I)
comparado con DETA e impurezas de reacción, proporcionando un
producto muy puro.
Cuando sea necesario, el tetracloruro puede
transformarse cuantitativamente en la base libre de acuerdo con
procedimientos conocidos, por reacción con NaOH acuoso seguido de
eliminación del H_{2}O (por ejemplo por destilación azeotrópica
con tolueno), filtración de las sales y cristalización en
tolueno.
El compuesto residual (I) presente en las aguas
madre de la cristalización puede recuperarse en forma de
tetracloruro y recircularse sin pérdidas. La conversión
(I)*4HCl/(I) puede realizar, por lo tanto, cuantitativamente.
La proporción molar (III):DETA = 1:5 es la más
productiva en la conversión (III) (clorhidrato o fosfato)/(I).
Además, la purificación del compuesto (I) como tetracloruro no se
ve afectada por la cantidad de DETA en la reacción.
De esta manera, se evitan los problemas
observados con la Patente citada, dando como resultado un
procedimiento más adecuado para la escala industrial.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores
condiciones experimentales para realizar el procedimiento de la
invención.
Se usó el siguiente procedimiento para el
análisis por cromatografía de gases.
- Instrumentación
- Unidad para cromatografía de gases Hewlett-Packard serie 5890 II Plus equipada con un tomamuestras automático serie 7673 y una unidad HPLC-3365
- Columna
- HP-ULTRA 1, 25 m, diámetro interno 0,32 mm, película 0,52 \mum (código HPLC Nº 19091 A-112)
- Programa temperatura horno
- 1ª isoterma a 150ºC durante 0,5 min; rampa de 10ºC/min hasta 185ºC; 2ª isoterma a 185ºC durante 0,01 min; rampa de 20ºC/min hasta 240ºC; 3ª isoterma a 240ºC durante 2 min
Boquilla del inyector (proporción
boquilla
1:60)
- \quad
- Caudal en boquilla 72 ml/minuto Temperatura 260ºC Inserto de la boquilla (HP art. 18740-80190) con lana de vidrio (Chrompack art. 8490) y fase estacionaria Chromosorb^{(R)} W HP malla 80-100 Supelco art. 2-0153)
- Detección
- FID Temperatura 290ºC
- Caudal columna
- 1,2 ml/minuto
- Gas de transporte
- He
- Inyección
- 1 \mul
- Concentración de la muestra
- 10-20 mg/ml en H_{2}O
Un reactor equipado para la reacción se carga, en
atmósfera de nitrógeno, con 5 kg de TETA bruto, después,
manteniendo el sistema en agitación y en atmósfera de nitrógeno, se
añaden 800 g de agua desionizada en 8 minutos manteniendo la
temperatura interna del sistema por debajo de 45ºC.
Después de que el sistema se haya asentado a
35ºC, a la masa de reacción se le añade 1 g de TETA hidrato lineal
puro, mantenido la agitación durante 1 hora, después se añaden 10 l
de tolueno en 20 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC,
después se enfría a 25ºC en 30 minutos, manteniendo esta
temperatura durante 30 minutos. El precipitado se filtra a través de
un tabique, se lava con tolueno y se seca en un secador estático
(30ºC) al vacío (2 kPa) durante 25 horas. Se obtienen 3,71 kg del
producto deseado.
Rendimiento: 89% (en base anhidra) comparado con
el contenido en isómero lineal en la mezcla de partida.
Ensayo CG: 98,22% (% área)
H_{2}O (Karl Fischer): 20,75%
Un reactor equipado para la reacción se carga, en
atmósfera de nitrógeno, con 3,71 kg de TETA hidrato lineal, 20 kg
de H_{2}O y 2,9 kg de hidróxido de calcio. La suspensión
resultante se agita en atmósfera de nitrógeno y se enfría a
0-5ºC, después, manteniendo la temperatura de
reacción a 0-5ºC, se añade una solución acuosa de
glioxal al 9% (p/p) obtenida mezclando 2,9 kg de solución al 40%
con 10 kg de H_{2}O.
Una vez finalizada la adición, la mezcla se
mantiene a 5ºC durante 1 horas, se le añade 1 kg de celite lavada
anteriormente con H_{2}O y se deja en agitación durante 15
minutos. El hidróxido de calcio se retira por filtración. El
filtrado se concentra en un evaporador rotatorio a presión reducida
hasta obtener un residuo seco.
El producto no se somete a purificación y se usa
tal cual para la reacción posterior.
Rendimiento: 98,5% (en base anhidra)
Ensayo CG: 95,5% (% área)
H_{2}O (Karl Fischer): 0,24%
El reactor equipado para la reacción,
pre-calentado a 40ºC, se carga, en atmósfera de
nitrógeno, con una solución de 3,48 kg del compuesto (IV)
(preparado como se ha descrito en la etapa anterior) en 80 litros de
DMAC, 11,6 kg de Na_{2}CO_{3}:NaBr = 10:1 (p/p) mezcla
micronizada y 5,94 kg de 1,2-dicloroetano. La
mezcla resultante se calienta a 80ºC y se mantiene a dicha
temperatura durante 3 horas, después se enfría a 25ºC y se filtra a
través de un tabique, lavando las sales con 10 litros de DMAC. El
filtrado se carga de nuevo en el reactor.
Manteniendo la temperatura interna a 20ºC y en
atmósfera de nitrógeno, se le añaden gota a gota 4,61 kg de
H_{3}PO_{4} al 85% (p/p). La mezcla se agita en dichas
condiciones durante 2 horas, después se deja reposar durante una
noche. El precipitado se filtra a través de un tabique y se lava con
10 litros de isopropanol. Después, el producto se seca en un
secador estático al vacío para obtener 7 kg del compuesto bruto
(III) de fosfato (contenido en (III) difosfato: 65%
p/p).
p/p).
Rendimiento: 58%
Un reactor equipado para la reacción se carga, en
atmósfera de nitrógeno, con una solución de 7,0 kg de compuesto
(III) bruto de fosfato en 14 kg de H_{2}O, se añaden rápidamente
5 kg de dietilentriamina a la misma y la mezcla resultante se
ajusta a pH 7 añadiendo HCl al 34%. La mezcla resultante, agitada
en atmósfera de nitrógeno, se calienta a reflujo y se mantiene en
dichas condiciones durante 24 horas, después se enfría a 25ºC y se
le añaden 10 kg de HCl al 34%. La solución resultante se concentra
a presión reducida hasta un peso de 30 kg.
Se añade un peso igual de HCl al 34% a la misma,
agitando durante al menos 2 horas a 25ºC, después la mezcla se deja
reposar durante una noche. El precipitado se filtra y se lava con
HCl al 20% (p/p) para obtener 4 kg de un precipitado que se
disuelve en 5 kg de H_{2}O a 60ºC. Los insolubles se retiran por
filtración a dicha temperatura, la solución se transfiere a un
reactor pre-calentado a 50ºC, y se añaden 7,15 kg de
HCl al 34% (p/p) en 1 hora, manteniendo dicha temperatura y
agitando. La mezcla se enfría a 20ºC y se filtra, se lava con HCl
al 20% (p/p) y con etanol absoluto. Después de seca en un secador
estático al vacío, se obtienen 2,3 kg de compuesto (I) de
tetracloruro cristalino.
Rendimiento: 36,1% (comparado con el compuesto
(IV))
Ensayo CG: 99,89% (% área)
H_{2}O: (K.F.): 0,18%
Valoración ácida (NaOH 0,1 N): 98,9%
Valoración argentométrica (AgNO_{3} 0,1 N):
99,98%
Valoración complejométrica (ZnSO_{4} 0,1 N):
98,6%
Los espectros ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, IR y EM son consistentes con la
estructura indicada.
Aislamiento del compuesto (III) en forma de
clorhidrato bruto
La preparación del compuesto (III) clorhidrato se
realiza sustancialmente como en la etapa C) del Ejemplo 1, excepto
que no se realizó el secado final. Se usó ácido clorhídrico
concentrado en lugar de ácido fosfórico. Al final del aislamiento,
el producto húmedo no se somete a secado si no que se analiza
directamente para determinar el contenido en (III). En la tabla 1 se
presentan los rendimientos en diversas condiciones de
aislamiento.
| Compuesto (IV) | DMAC (l) | mol HCl/(IV) | % rendimiento | |
| kg | mol | |||
| 0,64 | 3,9 | 23,4 | 2,41 | 46 |
| 2,5 | 15 | 90 | 2,41 | 51 |
| 2,5 | 15 | 90 | 2,41 | 49 |
| Compuesto (IV) | DMAC (l) | mol H_{3}PO_{4}/(IV) | % rendimiento | |
| Kg | mol | |||
| 0,33 | 2 | 12 | 2,4 | 53 |
| 0,98 | 6 | 36 | 2,4 | 52 |
| 0,90 | 5,5 | 54 | 1 | 41 |
| 2,5 | 15 | 67,5 | 2 | 58 |
| 2,5 | 15 | 67,5 | 4 | 49 |
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I),
1,4,7,10-tetraazaciclododecano, de acuerdo con el
siguiente esquema 1:
Esquema
1
- a)
- condensación de trietilentetramina (TETA) con glioxal hidrato en agua o disolventes solubles en agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de 0 a 5ºC, en presencia de cantidades estequiométricas o de un ligero exceso de hidróxido de calcio, para dar el compuesto de fórmula (IV);
- b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con 1,2-dicloroetano, en cantidades de 1 a 5 moles por mol del compuesto (IV), en dimetilacetamida (DMAC) y en presencia de Na_{2}CO_{3}, en cantidades de 5 a 10 moles por mol del compuesto (IV), añadiendo NaBr en cantidades de 0,1 a 2 moles por mol del compuesto (IV) a una temperatura de 25 a 150ºC, para dar el compuesto de fórmula (III);
- c)
- hidrólisis del compuesto (III) por reacción con dietilentriamina en agua, a un pH que varía de 5 a 9, a una temperatura que varía de 90 a 120ºC, en presencia de 5-10 moles de dietilentriamina por mol del compuesto (III), en atmósfera de gas inerte o al aire, durante 12-48 horas, recuperando el compuesto (II) en forma del tetraclorhidrato; y opcionalmente
- d)
- liberación cuantitativa de la base para dar el compuesto de fórmula (I). caracterizado porque, al final de la etapa b), el compuesto de fórmula (III) se aísla en forma de una sal de un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo constituido por ácido clorhídrico y ácido fosfórico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la condensación del compuesto (IV) en
la etapa b) se realiza con 3-5 moles de
1,2-dicloroetano por mol del compuesto (IV), en
dimetilacetamida (DMAC), en presencia de carbonato sódico, y con la
adición de NaBr como catalizador en cantidades de 0,1 a 2 moles por
mol del compuesto (IV).
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que se usan 3 moles de
1,2-dicloroetano, 10 moles de carbonato sódico y 0,5
moles de NaBr por mol del compuesto (IV).
4. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en el que a la mezcla de reacción final de
la etapa b) se le añade una cantidad de HCl concentrado equivalente
a 2-4 mol/mol del compuesto (IV)
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la concentración de la solución es de 1
mol de compuesto (IV)/6 litros de DMAC.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en el que a la mezcla de reacción final de
la etapa b) se le añade una cantidad de H_{3}PO_{4} al 85%
equivalente a, al menos, 2 mol/mol del compuesto (IV).
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la concentración de la solución es
equivalente a 4,5 litros de DMAC/mol del compuesto (IV).
8. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa c) la proporción
molar de sal del compuesto (III) a diaetilentriamina es de 1:5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000474A IT1309601B1 (it) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano. |
| ITMI990474 | 1999-03-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2228474T3 true ES2228474T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=11382202
Family Applications (1)
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