ES2201019T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina. - Google Patents
Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina.Info
- Publication number
- ES2201019T3 ES2201019T3 ES01400814T ES01400814T ES2201019T3 ES 2201019 T3 ES2201019 T3 ES 2201019T3 ES 01400814 T ES01400814 T ES 01400814T ES 01400814 T ES01400814 T ES 01400814T ES 2201019 T3 ES2201019 T3 ES 2201019T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- amino
- dibenzo
- dioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de la 11-amino-3- cloro-6, 11-dihidro-5, 5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c, f]- [1, 2]-tiacepina de fórmula (I): (I) y de sus sales de adición, caracterizado porque se hace reaccionar la cetona de fórmula (III): (III) con el borohidruro sódico, en un medio bifásico que consiste en un solvente clorado como por ejemplo, el cloroformo, el dicloro-metano o el dicloro-etano y una solución acuosa de hidróxido sódico, en presencia de bromuro de N-dodecil-N-metil-dietanol-amonio, para conducir al alcohol de fórmula (IV): (IV) cuya suspensión se trata en un solvente clorado tal como, por ejemplo, el cloroformo o el dicloro-metano, con ácido clorhídrico gaseoso, para conducir al cloruro de fórmula (V): (V) que se trata a continuación, sin aislarlo, con amoniaco gaseoso manteniendo la temperatura entre 25 y 35 ºC, para conducir al compuesto de fórmula (I), que se transforma, si se desea, en una sal de adición tal como el clorohidrato.
Description
Nuevo procedimiento de preparación de la
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
y su aplicación a la síntesis de la tianeptina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento de síntesis industrial de la
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
de fórmula (I):
y de sus sales de
adición.
El compuesto de fórmula (I) es un intermediario
importante en la síntesis de la tianeptina de fórmula (II):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de fórmula (II), así como sus sales
de adición, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Son
estimulantes para la captura de la serotonina, lo que los vuelve
útiles en el tratamiento de la depresión y de la ansiedad.
El compuesto de fórmula (II), su preparación y su
utilización en terapéutica han sido descritos en la patente FR 2 104
728.
Considerando el interés farmacéutico de este
compuesto, era importante poder acceder a él con un rendimiento y
una pureza óptima, a partir de materias primas disponibles, poco
onerosas y utilizando un procedimiento de síntesis fácilmente
trasladable a escala industrial.
La patente FR 2 104 728 describe la preparación
del compuesto de fórmula (II) por reacción de la
3,11-dicloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
con el 7-amino-heptanoato de
etilo.
Pero este procedimiento no permite obtener el
compuesto de fórmula (II) con un rendimiento y una pureza
satisfactorios, principalmente por la inestabilidad del
7-amino-heptanoato de etilo en el
medio reactivo.
Las patentes CA 995 213 (página 3, líneas 11 a
15) y EP 0 671 173 describen respectivamente la preparación del
compuesto de fórmula (II) y la preparación de un isómero del
compuesto de fórmula (II) por reacción de la amina de fórmula (I)
con el 7-bromo-heptanoato de etilo.
Este procedimiento resulta muy interesante ya que conduce a la
tianeptina de fórmula (II) con un mejor rendimiento y pureza. Pero
el acceso al derivado amínico de partida de fórmula (I) no está
descrito con precisión.
Ante la ausencia de un procedimiento de síntesis
de este intermediario, han sido emprendidas profundas
investigaciones que desembocaron en la puesta a punto de un
procedimiento de síntesis industrial particularmente interesante,
permitiendo la obtención en 2 etapas del compuesto de fórmula (I)
con un rendimiento y una pureza excelentes, a partir de materias
primas de bajo coste.
La invención tiene más precisamente como objeto
un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I)
caracterizado porque se hace reaccionar la cetona de fórmula
(III):
con el borohidruro sódico, en un medio bifásico
que consiste en un solvente clorado como, por ejemplo, el
cloroformo, el dicloro-metano o el
dicloro-etano y una solución acuosa de hidróxido
sódico en presencia de bromuro de
N-dodecil-N-metil-dietanol-amonio,
para conducir al alcohol de fórmula
(IV):
cuya suspensión se trata en un solvente clorado
tal como, por ejemplo, el cloroformo o el
dicloro-metano, con ácido clorhídrico gaseoso, para
conducir al cloruro de fórmula
(V):
que se trata a continuación, sin aislarlo, con
amoniaco gaseoso manteniendo la temperatura entre 25 y 35ºC, para
conducir al compuesto de fórmula (I), que se transforma si se desea
en una sal de adición tal como el
clorohidrato.
Este procedimiento resulta particularmente
interesante por las razones siguientes:
- -
- La reducción de la cetona de fórmula (III) a través del borohidruro sódico en un medio metanólico resulta conocida y ha sido especialmente descrita en la patente FR 1 566 191. Sin embargo, el tratamiento de tales medios reactivos es muy complejo a nivel industrial, al ser particularmente necesaria la evaporación de grandes cantidades de metanol. La solicitante encontró que era particularmente ventajoso efectuar esta reducción en un solvente clorado como por ejemplo, el dicloro-etano, el dicloro-metano o el cloroformo, ya que el alcohol formado se puede aislar directamente por filtrado.
- -
- La reducción de las cetonas con el borohidruro sódico, cuando se efectúa en un solvente no hidroxilado, necesita la utilización de un catalizador de transferencia de fase. La solicitante encontró que la utilización de bromuro de N-dodecil-N-metil-dietanol-amonio en una cantidad que represente del 1 al 3% en peso de la cetona comprometida, permitía una reducción completa y muy rápida (2 a 3 horas) de la cetona de fórmula (III). A título comparativo, la utilización de bisulfato de tetrabutil-amonio, catalizador de transferencia de fase corriente, requiere un tiempo de reacción dos veces más largo.
- -
- El alcohol de fórmula (IV) así obtenido se transforma en derivado clorado de fórmula (V) por acción de ácido clorhídrico gaseoso, y el derivado clorado, después de una desgasificación, es tratado in situ con amoniaco para conducir al amino primario de fórmula (I).
Este procedimiento tiene la ventaja de evitar el
aislamiento del derivado clorado intermediario, reduciendo de este
modo la cantidad de operaciones.
La preparación de derivados amínicos primarios
por reacción de derivados halogenados con el amoniaco da
generalmente resultados poco satisfactorios: los rendimientos son
bajos y se forman productos secundarios (derivados amínicos
secundario y terciario) en una importante proporción. La solicitante
encontró condiciones operativas que permiten obtener, de modo
sorprendente, el derivado amínico primario de fórmula (I) con buenos
rendimientos a partir del cloruro correspondiente de fórmula (V).
Estas condiciones consisten en hacer pasar una corriente de amoniaco
a través de una suspensión del cloruro de fórmula (V) en un solvente
clorado tal como el cloroformo o el cloruro de metileno, manteniendo
la temperatura del medio reactivo a 30ºC aproximadamente. Después,
se aísla ventajosamente el producto del medio reactivo bajo la forma
de clorohidrato. En estas condiciones, el rendimiento a partir de
alcohol de fórmula IV es superior al 75% y el producto obtenido
contiene menos de 0,3% del derivado amínico secundario de fórmula
(VI):
El clorohidrato así obtenido posee una muy buena
pureza, lo que vuelve su uso particularmente ventajoso en la
síntesis de la tianeptina de fórmula (II).
A título ilustrativo, la reacción en medio
etanólico por reflujo del clorohidrato de
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
obtenido según el procedimiento de la invención con el
7-bromo-heptanoato de etilo, en
presencia de bicarbonato sódico, permite conducir a la tianeptina de
fórmula (II) con una pureza y un rendimiento muy satisfactorios.
Ésta se transforma después, si se desea, en su
sal sódica, mediante un agregado de hidróxido sódico. La sal sódica
de la tianeptina así obtenido tiene una excelente pureza y contiene
menos del 0,4% de impurezas (medidas por cromatografía líquida en
columna C18).
Contiene particularmente menos del 0,1% del
producto de disustitución de fórmula (VII):
y no contiene la impureza de fórmula
(VI).
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan de ningún modo.
En un reactor bajo agitación se introducen 100 kg
de
3-cloro-6,11-dihidro-6-metil-5,5,11-trioxo-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina,
1,8 kg de bromuro de
N-dodecil-N-metil-dietanol-amonio
y 100 l de cloroformo. La mezcla se lleva a continuación a reflujo,
y una solución de 4,6 kg de borohidruro sódico en 140 l de agua y se
agrega 0,7 kg de lejía sódica al 30%. Una vez finalizada la
liberación gaseosa, el medio reactivo se vuelve a temperatura
ambiente, se filtra el precipitado obtenido, se lava con agua y se
seca. El compuesto del título se obtiene de este modo con un
rendimiento del 97%.
Punto de fusión:
199-200ºC
Una suspensión del alcohol descrito en el Ejemplo
1 (100 kg) en cloroformo se trata a 5ºC mediante una corriente de
ácido clorhídrico gaseoso, y, después de la eliminación del exceso
de ácido clorhídrico mediante una desgasificación con nitrógeno, la
suspensión de cloruro obtenida se trata con una corriente de
amoniaco gaseoso manteniendo la temperatura del medio reactivo a
30ºC. El exceso de amoniaco se elimina luego mediante una corriente
de nitrógeno y se agrega agua, el medio se decanta, se lava la fase
orgánica con agua y se la trata con 30 kg de ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado obtenido se recoge por filtrado, se lava
con cloroformo y se seca. Se obtiene de este modo el compuesto del
título con un rendimiento del 79%.
Punto de fusión:
193-197ºC
Claims (7)
1. Procedimiento de síntesis industrial de la
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
de fórmula (I):
y de sus sales de
adición,
caracterizado porque se hace reaccionar la
cetona de fórmula
(III):
con el borohidruro sódico, en un medio bifásico
que consiste en un solvente clorado como por ejemplo, el cloroformo,
el dicloro-metano o el dicloro-etano
y una solución acuosa de hidróxido sódico, en presencia de bromuro
de
N-dodecil-N-metil-dietanol-amonio,
para conducir al alcohol de fórmula
(IV):
cuya suspensión se trata en un solvente clorado
tal como, por ejemplo, el cloroformo o el
dicloro-metano, con ácido clorhídrico gaseoso, para
conducir al cloruro de fórmula
(V):
que se trata a continuación, sin aislarlo, con
amoniaco gaseoso manteniendo la temperatura entre 25 y 35ºC, para
conducir al compuesto de fórmula
(I),
que se transforma, si se desea, en una sal de
adición tal como el
clorohidrato.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque el índice de amino secundario de fórmula
(VI) en el clorohidrato del compuesto de fórmula (I) formado es
inferior al 0,3%.
3. Procedimiento de síntesis de la tianeptina o
de sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
como producto de partida, caracterizado porque dicho
producto de partida se prepara según el procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 ó 2.
4. Procedimiento de síntesis de la sal sódica de
la tianeptina a partir de
11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-[c,f]-[1,2]-tiacepina
como producto de partida, caracterizado porque dicho producto
de partida se prepara según el procedimiento de una de las
reivindicaciones 1 ó 2.
5. Procedimiento según la reivindicación 4
caracterizado porque la sal sódica de la tianeptina obtenida
tiene un índice de impurezas inferior al 0,4%.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque la sal sódica de
la tianeptina obtenida tiene un índice de impureza de fórmula (VII)
inferior al 0,1%.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la sal sódica de
la tianeptina obtenida no contiene la impureza de fórmula (VI).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0004111 | 2000-03-31 | ||
FR0004111A FR2807039A1 (fr) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 11-AMINO-3-CHLORO-6,11- DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]-THIAZEPINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA TIANEPTINE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2201019T3 true ES2201019T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=8848710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01400814T Expired - Lifetime ES2201019T3 (es) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6441165B2 (es) |
EP (1) | EP1138677B1 (es) |
JP (1) | JP3723464B2 (es) |
KR (1) | KR100464180B1 (es) |
CN (1) | CN1157387C (es) |
AR (1) | AR028306A1 (es) |
AT (1) | ATE242226T1 (es) |
AU (1) | AU777616B2 (es) |
BR (1) | BR0101230B1 (es) |
CA (1) | CA2342950C (es) |
DE (1) | DE60100321T2 (es) |
DK (1) | DK1138677T3 (es) |
EA (1) | EA003770B1 (es) |
ES (1) | ES2201019T3 (es) |
FR (1) | FR2807039A1 (es) |
HK (1) | HK1039618B (es) |
HU (1) | HU228204B1 (es) |
NO (1) | NO318088B1 (es) |
NZ (1) | NZ510857A (es) |
PL (1) | PL212886B1 (es) |
PT (1) | PT1138677E (es) |
SI (1) | SI1138677T1 (es) |
ZA (1) | ZA200102642B (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6683072B1 (en) | 2003-02-04 | 2004-01-27 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia |
PL1937626T3 (pl) * | 2005-10-17 | 2016-08-31 | Generics Uk Ltd | Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu |
US9314469B2 (en) | 2008-05-05 | 2016-04-19 | Tonix Pharma Holdings Limited | Method for treating neurocognitive dysfunction |
US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
WO2010070667A2 (en) * | 2008-11-19 | 2010-06-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate |
KR101136976B1 (ko) * | 2011-09-06 | 2012-05-30 | 건일제약 주식회사 | 티아넵틴 또는 그의 염을 포함하는 탈모증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
GB201208315D0 (en) | 2012-05-11 | 2012-06-27 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical methods and compositions |
US10844027B2 (en) | 2015-09-16 | 2020-11-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Carboxylic diarylthiazepineamines as mu-opioid receptor agonists |
CN105254587B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-01-09 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 |
US10961244B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Mitragynine alkaloids as opioid receptor modulators |
WO2018170275A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Carboxylic diarythiazepineamines as mixed mu-and delta-opioid receptor agonists |
CN110790723A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 噻奈普汀钠的合成方法 |
KR20180101307A (ko) | 2018-09-04 | 2018-09-12 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
KR102199871B1 (ko) | 2018-12-21 | 2021-01-08 | 주식회사 한서켐 | 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법 |
KR20200104265A (ko) | 2020-08-21 | 2020-09-03 | 지엘팜텍주식회사 | 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제 |
CN112062733A (zh) * | 2020-10-30 | 2020-12-11 | 南京法恩化学有限公司 | 一种噻萘普汀钠的制备方法 |
CN115872951A (zh) * | 2022-12-25 | 2023-03-31 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种噻奈普汀钠中间体甲氧基取代物的合成方法 |
CN115819375A (zh) * | 2022-12-25 | 2023-03-21 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 噻奈普汀钠关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1179108A (en) * | 1966-12-19 | 1970-01-28 | Science Union & Cie | New Derivatives of Dibenzo (c,f) Thiazepine (1,2) and processes for manufacturing them |
GB1269551A (en) | 1969-03-27 | 1972-04-06 | Science Union & Cie | New tricyclic derivatives and process for their manufacture |
CA995213A (fr) * | 1972-03-16 | 1976-08-17 | Charles Malen | Procede de preparation de derives tricycliques |
PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
KR890002073A (ko) * | 1987-07-01 | 1989-04-07 | 원본미기재 | 나프토티아제핀온 |
RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
JPH05255290A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
FR2716623B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-08-23 | Adir | Utilisation d'un dérivé tricyclique pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles mnémo-cognitifs. |
US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
US5886185A (en) * | 1997-11-20 | 1999-03-23 | Development Center For Biotechnoloy | Polyamine-linked acridine dimers |
GB2339778A (en) * | 1998-07-17 | 2000-02-09 | Secr Defence | Terphenyl Liquid Crystals |
-
2000
- 2000-03-31 FR FR0004111A patent/FR2807039A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-28 KR KR10-2001-0016184A patent/KR100464180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 JP JP2001095567A patent/JP3723464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-29 NO NO20011598A patent/NO318088B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-29 US US09/821,221 patent/US6441165B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-29 CA CA002342950A patent/CA2342950C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-29 BR BRPI0101230-4B1A patent/BR0101230B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 DE DE60100321T patent/DE60100321T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 SI SI200130013T patent/SI1138677T1/xx unknown
- 2001-03-30 PT PT01400814T patent/PT1138677E/pt unknown
- 2001-03-30 CN CNB011120835A patent/CN1157387C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 AT AT01400814T patent/ATE242226T1/de active
- 2001-03-30 HU HU0101334A patent/HU228204B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AU AU33368/01A patent/AU777616B2/en not_active Ceased
- 2001-03-30 ZA ZA200102642A patent/ZA200102642B/xx unknown
- 2001-03-30 ES ES01400814T patent/ES2201019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 PL PL346793A patent/PL212886B1/pl unknown
- 2001-03-30 EP EP01400814A patent/EP1138677B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 NZ NZ510857A patent/NZ510857A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 EA EA200100301A patent/EA003770B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 DK DK01400814T patent/DK1138677T3/da active
- 2001-03-30 AR ARP010101536A patent/AR028306A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101326.1A patent/HK1039618B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2201019T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina. | |
ES2388371T3 (es) | N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso | |
ES2525650T3 (es) | Preparación de derivados de morfolina | |
ES2310146B1 (es) | Nuevo procedimiento para preparar pramipexol y su mezcla isomerica optica mediante reduccion con triacetoxiborohidruro de sodio. | |
KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
BR112014028589B1 (pt) | Ciclopentilpirimidina hidroxilada, seu processo de fabricação e seus intermediários | |
EP0128684A1 (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
IL41403A (en) | 10,11-dihydro-5,10-imino-dibenzocycloheptene derivatives and their preparation | |
ES2923623T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un análogo de prostaglandina donante de óxido nítrico | |
CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
ES2758677T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis | |
RU2049778C1 (ru) | Способ получения производного 8-хлорхинолона | |
PT93278A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados benzoxazolinonicos | |
EP0497695B1 (en) | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom | |
ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
ES2197790B1 (es) | Compuesto intermedio de utilidad en la sintesis de macrolidos. | |
JP2001521498A (ja) | O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
CA1301753C (en) | Process for preparing histamine h_-antagonist and intermediates used in such process | |
Van Tamelen et al. | Elimination studies involving 2-bromotropinone and 6-hydroxytropinone: a selective route to the troponoid ring system | |
Tomer IV et al. | Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate | |
HU197326B (en) | Process for producing h-hydroxy-3-(heterocyclyl-carbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivatives | |
ES2214167T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-(3-trifluorometilfenil)-2-(2-benzoiloxietilamino)propano. | |
ES2296124T3 (es) | Metodo para la preparacion de quetiapina mediante n-alquilacion reductiva de 11-piperazinodibenzo(b,f) (1,4)tioazepina con un aldehido. | |
KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 |