CN105254587B - 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 - Google Patents

一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105254587B
CN105254587B CN201510682137.4A CN201510682137A CN105254587B CN 105254587 B CN105254587 B CN 105254587B CN 201510682137 A CN201510682137 A CN 201510682137A CN 105254587 B CN105254587 B CN 105254587B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxide
chloro
methyl
dibenzo
sulphur azatropylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510682137.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105254587A (zh
Inventor
刘志文
王寅
郭桂生
刘增强
汪寿江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Yunjia Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jinan Chenghuishuangda Chemical Industry Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Chenghuishuangda Chemical Industry Co ltd filed Critical Jinan Chenghuishuangda Chemical Industry Co ltd
Priority to CN201510682137.4A priority Critical patent/CN105254587B/zh
Publication of CN105254587A publication Critical patent/CN105254587A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105254587B publication Critical patent/CN105254587B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种噻萘普汀钠中间体3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物的制备方法。该方法包括如下步骤：将3‑氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑11‑醇‑5,5‑二氧化物加入到有机溶剂中，加入氯代试剂后加热回流反应，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物。该方法采用市面上常用的工业盐酸作为氯代试剂，反应条件要求不高，设备要求简单，生产过程安全、可控，对环境友好，所用工业盐酸原料廉价易得，成本降低，更适合工业化生产。

Description

一种噻萘普汀钠中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法。
背景技术
噻萘普汀钠商品名为达体朗，化学名为7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二氧化物钠盐；由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。本品于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑郁有关的焦虑症具有作用。噻萘普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁和细胞树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。
3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，是合成噻萘普汀钠的重要中间体，近年来对其制备方法的报道越来越多，基本上都是以3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物为原料，经过一步氯代反应，制得目标中间体。其中，氯化反应中氯代试剂的选择尤为重要，文献中报道的多以氯化亚砜、氯化氢气体等进行氯代。
武汉工程大学的张国龙等发表的《噻萘普汀钠的合成》（精细化工中间体，2012年第10期，第42卷第5期）及武汉工程大学的张秀兰等发表的《抗抑郁药噻萘普汀钠的合成新工艺》（广东化工，2013年第2期，第40卷总第244期）中，均以氯化亚砜为氯代试剂，环己烷或二氯甲烷及THF等为反应溶剂，制得目标中间体。也有文献报道使用氯化氢气体等作为氯代试剂制备目标中间体。氯化亚砜等作为氯代试剂，其缺点是反应条件严格要求无水，并且反应产生的氯化氢、二氧化硫等气体需要进行吸收，使得成本上升，并对环境造成污染，后处理需蒸除过量氯化亚砜，过程危险、复杂，不适合工业化生产；氯化氢气体作为氯代试剂，需要用钢瓶运输且投料生产不便，生产中对反应设备及操作要求比较苛刻，生产过程中存在安全隐患，对环境造成污染，不适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种噻萘普汀钠中间体的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，包括如下步骤：
将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到有机溶剂中，加入氯代试剂，加热回流反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
反应式
本发明中，在有机溶剂为甲苯时回流条件下和水形成共沸一起蒸出，用实验装置分液，水层在下面，有机溶剂又回到反应瓶中，如此反复进行反应。
上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烷中的一种。
优选的，上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述有机溶剂为甲苯，所用甲苯的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的4-6倍。所述回流温度为110℃-114℃，反应时间为2-5小时。
优选的，上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷，所用二氯甲烷的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的6-8倍。所述回流温度为40℃-44℃，反应时间为7-9小时。
上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述氯代试剂为工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0: 1。
优选的，上所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，步骤如下：将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到甲苯中，所用甲苯的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的4-6倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0: 1，110℃-114℃加热回流分水，反应2-5小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
优选的，上所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，步骤如下：将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到二氯甲烷中，所用二氯甲烷的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的6-8倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0: 1，40℃-44℃加热回流，反应7-9小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
本发明的有益效果在于，
本发明的噻萘普汀钠中间体的制备方法，采用市面上常用的工业盐酸作为氯代试剂，反应条件要求不高，不需要严格无水，且无需特殊的气体吸收装置，设备要求简单。没有需蒸除过量氯化亚砜的后处理过程，生产过程安全、可控，对环境友好。所用工业盐酸原料廉价易得，成本降低，更适合工业化生产。制备得到的噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物收率在94%以上，液相纯度＞99.0%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将31.0g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到124g甲苯中，加入18.2g工业盐酸，110℃-114℃加热回流分水2小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物31.0g，纯度＞99.0%，摩尔收率94.5%。
实施例2：
将61.9g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到310g甲苯中，加入73.0g工业盐酸，110℃-114℃加热回流分水5小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物62.6g，纯度＞99.0%，摩尔收率95.5%。
实施例3：
将31.0g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到186g二氯甲烷中，加入18.2g工业盐酸，40℃-44℃加热回流7小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物30.8g，纯度＞99.0%，摩尔收率94.0%。
实施例4：
将61.9g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到434g二氯甲烷中，加入73.0g工业盐酸，40℃-44℃加热回流9小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物62.3g，纯度＞99.0%，摩尔收率95.0%。

Claims (8)

1.一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到有机溶剂中，加入氯代试剂后加热回流，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物；
所述氯代试剂为工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0:1。
2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯，所用甲苯的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的4-6倍。
4.根据权利要求2所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷，所用二氯甲烷的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的6-8倍。
5.根据权利要求3所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述回流温度为110℃-114℃，反应时间为2-5小时。
6.根据权利要求4所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述回流温度为40℃-44℃，反应时间为7-9小时。
7.根据权利要求5所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到甲苯中，所用甲苯的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的4-6倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0:1，110℃-114℃加热回流分水，反应2-5小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
8.根据权利要求6所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：将3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物加入到二氯甲烷中，所用二氯甲烷的重量为3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的重量的6-8倍，加入工业盐酸，所用工业盐酸与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇-5,5-二氧化物的摩尔比为1.5-3.0:1，40℃-44℃加热回流，反应7-9小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，干燥得到噻萘普汀钠中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
CN201510682137.4A 2015-10-21 2015-10-21 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法 Active CN105254587B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510682137.4A CN105254587B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510682137.4A CN105254587B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105254587A CN105254587A (zh) 2016-01-20
CN105254587B true CN105254587B (zh) 2018-01-09

Family

ID=55094578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510682137.4A Active CN105254587B (zh) 2015-10-21 2015-10-21 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105254587B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102199871B1 (ko) * 2018-12-21 2021-01-08 주식회사 한서켐 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법
CN115819375A (zh) * 2022-12-25 2023-03-21 山东诚汇双达药业有限公司 噻奈普汀钠关键中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657276A (en) * 1966-12-19 1972-04-18 Science Union & Cie Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds
CN1319593A (zh) * 2000-03-31 2001-10-31 阿迪尔公司 制备11－氨基－3－氯－6,11－二氢－5,5－二氧代－6－甲基－二苯并[c,f][1,2]硫氮杂䓬的新方法及其合成噻萘普丁的应用
WO2010070667A2 (en) * 2008-11-19 2010-06-24 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657276A (en) * 1966-12-19 1972-04-18 Science Union & Cie Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds
CN1319593A (zh) * 2000-03-31 2001-10-31 阿迪尔公司 制备11－氨基－3－氯－6,11－二氢－5,5－二氧代－6－甲基－二苯并[c,f][1,2]硫氮杂䓬的新方法及其合成噻萘普丁的应用
WO2010070667A2 (en) * 2008-11-19 2010-06-24 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
噻萘普汀钠的合成;张国龙，等;《精细化工中间体》;20121031;第42卷(第5期);第22-24页 *
抗抑郁药噻萘普汀钠的合成新工艺;张秀兰，等;《广东化工》;20131231;第40卷(第2期);第9-10页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105254587A (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104974072B (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN109721585A (zh) 一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法
CN105254587B (zh) 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法
CN102617434B (zh) 一锅法制备维达列汀
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN101597243B (zh) 一种2-氰基-4’-溴甲基联苯的合成方法
CN106608858A (zh) 一种硫噻唑生产工艺
CN103467445B (zh) 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN105130869B (zh) 一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法
CN106892863A (zh) 维莫德吉及其中间体的制备方法
TW201249745A (en) Process for preparing chlorosilanes by means of high-boiling chlorosilanes or chlorosilane-containing mixtures
CN106589189A (zh) 适用于工业化生产的聚丙烯酸五溴苄酯与三溴新戊醇配合制备的方法
CN106810546A (zh) 一种芜地溴铵化合物
CN108383745A (zh) 一种醋氯芬酸的制备方法
CN106431897B (zh) 一种2,4,6-三甲基苯乙酰氯的新合成工艺
CN108794375A (zh) 一种帕比司他中间体及其合成与应用
CN104987325B (zh) 一种伏立康唑的制备方法
CN109896944A (zh) 一种合成1,4-萘醌并环丙烷类化合物的方法
JP2006290649A (ja) 塩化水素の分離・回収方法
CN104788330B (zh) 一种手性双l‑亮氨酸盐酸盐的制备及合成方法
CN107176908A (zh) 一种2‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酰氯的合成方法
CN104557609B (zh) 一种2‑溴甲基苯类化合物的制备方法
CN109293508B (zh) 一种恩替卡韦中间体的制备方法
CN105523958B (zh) 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN102757320B (zh) 一种阿利克伦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190203

Address after: 253100 Shandong Province Plain of Dezhou City Economic Development Zone north two Ring Road West first northbound Shandong Yunjia Pharmaceutical Co. Ltd.

Patentee after: Shandong Yunjia Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 250101 2350 development road, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong

Patentee before: Jinan Chenghui Shuangda Chemical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of intermediate of thianapeptine sodium

Effective date of registration: 20220616

Granted publication date: 20180109

Pledgee: Shandong Pingyuan Rural Commercial Bank Co.,Ltd.

Pledgor: SHANDONG CHENGHUI SHUANGDA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2022980007784

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right