CN115819375A - 噻奈普汀钠关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及噻奈普汀钠的关键中间体3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物的制备方法。包括如下步骤：3‑氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑11‑甲氧基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物加入二氯甲烷中，搅拌条件下在0‑5℃滴加氯化亚砜‑二氯甲烷混合溶液，25‑45℃保温反应1.5‑2.5h，降温、过滤烘干得到3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物。该方法反应条件温和，可达到安全环保生产要求，适用于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及噻奈普汀钠的关键中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法。
背景技术
噻奈普汀钠是法国施威雅公司开发的一种新型抗抑郁药，于2001年在法国上市，商品名为Stablon。噻奈普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抑郁药不同，它是一种5-HF再摄取激动剂，而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率小，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抑郁药。
3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物是噻奈普汀钠的一种关键中间体，其分子式为：C14H11NO2SCl2，分子量为：328.22，CAS号26638-66-4，结构式为：
在生产3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物过程中，反应完成后精制处理步骤为：反应完毕降温至5℃以下，过滤，用适量DMF淋洗滤饼，所得湿品用相同质量的0℃以下的冷甲醇泡洗0.5小时，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品。在这个操作步骤中，必须严格精细操作，如果泡洗时间稍长，或者温度稍高，极易产生副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
如何将副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备成3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，文献中未见报道。
发明内容
为了解决上述的技术问题，将反应中产生的副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物转化为稳定的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，因此本发明提供了制备方法。
该方法操作简单，生产安全可靠，使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件温和，生产过程中重现性好，得到的产品质量收率高、纯度高，生产成本低，生产过程安全环保。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物加入二氯甲烷中，搅拌条件下在0-5℃滴加氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液，25-45℃保温反应1.5-2.5h，降温，过滤烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
上述反应的反应式为：
上述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法中，所述步骤(S1)中3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与二氯甲烷的重量比为1：2.5-4.0。
所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-1.2：1。
优选的，所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-0.6：1。
所述步骤(S2)中氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液中，氯化亚砜-二氯甲烷的重量比为1：2-5。
步骤(S2)中，所述滴加温度为0-5℃；所述保温反应温度为25-45℃。
上述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，详细步骤为：
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，搅拌混合均匀；
(2)在0～5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g；
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后，升温至40～45℃，保温反应1.5h；
(4)保温完毕后，用冰水浴降温至5～10℃，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品；烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物934.7g。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法，反应过程中副产物生成少，所得产品收率可达91.6％以上，液相纯度大于99.8％。
(2)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法，反应过程中不使用特殊的设备，操作简单。
(3)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法，反应条件温和，可达到安全环保生产要求，适合工业化批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，搅拌混合均匀；
(2)在0～5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g；
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后，升温至40～45℃，保温反应2h；
(4)保温完毕后，用冰水浴降温至5～10℃，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品；烘干得到934.9g产品，摩尔收率为92.2％，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.86％。
实施例2
(1)2700g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，搅拌混合均匀；
(2)在0～5℃条件下滴加氯化亚砜551g-二氯甲烷1200g混合溶液1751g；
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后，升温至35～40℃，保温反应1.5h；
(4)保温完毕后，用冰水浴降温至5～10℃，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品；烘干得到945.0g产品，摩尔收率为93.2％，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.84％。
实施例3
(1)3800g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，搅拌混合均匀；
(2)在0～5℃条件下滴加氯化亚砜404g-二氯甲烷1600g混合溶液2004g；
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后，升温至30～35℃，保温反应2.5h；
(4)保温完毕后，用冰水浴降温至5～10℃，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品；烘干得到928.8g产品，摩尔收率为91.6％，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.91％。
Claims (8)
1.一种3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(S1)3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物加入二氯甲烷中，(S2)搅拌条件下在0-5℃滴加氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液，25-45℃保温反应1.5-2.5h，降温、过滤烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，所述步骤(S1)中3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与二氯甲烷的重量比为1：2.5-4.0。
3.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-1.2：1。
4.根据权利要求3所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-0.6：1。
5.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，所述步骤(S2)中氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液中，氯化亚砜-二氯甲烷的重量比为1：2-5。
6.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，所述步骤(S2)中滴加温度为0-5℃。
7.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，所述步骤(S2)中保温反应温度为25-45℃。
8.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法，其特征在于，详细步骤为：
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物，搅拌混合均匀；
(2)在0～5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g；
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后，升温至40～45℃，保温反应1.5h；
(4)保温完毕后，用冰水浴降温至5～10℃，过滤，得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品；烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20230321 |