CN115819375A - 噻奈普汀钠关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的合成技术领域,具体涉及噻奈普汀钠的关键中间体3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物的制备方法。包括如下步骤:3‑氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑11‑甲氧基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物加入二氯甲烷中,搅拌条件下在0‑5℃滴加氯化亚砜‑二氯甲烷混合溶液,25‑45℃保温反应1.5‑2.5h,降温、过滤烘干得到3,11‑二氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑5,5‑二氧化物。该方法反应条件温和,可达到安全环保生产要求,适用于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域,具体涉及噻奈普汀钠的关键中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法。
背景技术
噻奈普汀钠是法国施威雅公司开发的一种新型抗抑郁药,于2001年在法国上市,商品名为Stablon。噻奈普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用,其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抑郁药不同,它是一种5-HF再摄取激动剂,而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑,副作用发生率小,患者对药物的耐受性及依从性较好,是一种安全、有效的抑郁药。
3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物是噻奈普汀钠的一种关键中间体,其分子式为:C14H11NO2SCl2,分子量为:328.22,CAS号26638-66-4,结构式为:
在生产3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物过程中,反应完成后精制处理步骤为:反应完毕降温至5℃以下,过滤,用适量DMF淋洗滤饼,所得湿品用相同质量的0℃以下的冷甲醇泡洗0.5小时,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品。在这个操作步骤中,必须严格精细操作,如果泡洗时间稍长,或者温度稍高,极易产生副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
如何将副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备成3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,文献中未见报道。
发明内容
为了解决上述的技术问题,将反应中产生的副产物3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物转化为稳定的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,因此本发明提供了制备方法。
该方法操作简单,生产安全可靠,使用的原料易得,反应过程中使用的设备简单,反应条件温和,生产过程中重现性好,得到的产品质量收率高、纯度高,生产成本低,生产过程安全环保。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,包括如下步骤:3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物加入二氯甲烷中,搅拌条件下在0-5℃滴加氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液,25-45℃保温反应1.5-2.5h,降温,过滤烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
上述反应的反应式为:
上述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法中,所述步骤(S1)中3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与二氯甲烷的重量比为1:2.5-4.0。
所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-1.2:1。
优选的,所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-0.6:1。
所述步骤(S2)中氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液中,氯化亚砜-二氯甲烷的重量比为1:2-5。
步骤(S2)中,所述滴加温度为0-5℃;所述保温反应温度为25-45℃。
上述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,详细步骤为:
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,搅拌混合均匀;
(2)在0~5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g;
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后,升温至40~45℃,保温反应1.5h;
(4)保温完毕后,用冰水浴降温至5~10℃,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品;烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物934.7g。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法,反应过程中副产物生成少,所得产品收率可达91.6%以上,液相纯度大于99.8%。
(2)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法,反应过程中不使用特殊的设备,操作简单。
(3)本发明的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的制备方法,反应条件温和,可达到安全环保生产要求,适合工业化批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本发明,但并不因此限制本发明。
实施例1
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,搅拌混合均匀;
(2)在0~5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g;
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后,升温至40~45℃,保温反应2h;
(4)保温完毕后,用冰水浴降温至5~10℃,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品;烘干得到934.9g产品,摩尔收率为92.2%,按照高效液相色谱法检测液相纯度99.86%。
实施例2
(1)2700g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,搅拌混合均匀;
(2)在0~5℃条件下滴加氯化亚砜551g-二氯甲烷1200g混合溶液1751g;
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后,升温至35~40℃,保温反应1.5h;
(4)保温完毕后,用冰水浴降温至5~10℃,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品;烘干得到945.0g产品,摩尔收率为93.2%,按照高效液相色谱法检测液相纯度99.84%。
实施例3
(1)3800g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,搅拌混合均匀;
(2)在0~5℃条件下滴加氯化亚砜404g-二氯甲烷1600g混合溶液2004g;
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后,升温至30~35℃,保温反应2.5h;
(4)保温完毕后,用冰水浴降温至5~10℃,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品;烘干得到928.8g产品,摩尔收率为91.6%,按照高效液相色谱法检测液相纯度99.91%。
Claims (8)
1.一种3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(S1)3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物加入二氯甲烷中,(S2)搅拌条件下在0-5℃滴加氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液,25-45℃保温反应1.5-2.5h,降温、过滤烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,所述步骤(S1)中3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物与二氯甲烷的重量比为1:2.5-4.0。
3.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-1.2:1。
4.根据权利要求3所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,所述步骤(S2)中氯化亚砜与3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的重量比为0.4-0.6:1。
5.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,所述步骤(S2)中氯化亚砜-二氯甲烷混合溶液中,氯化亚砜-二氯甲烷的重量比为1:2-5。
6.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,所述步骤(S2)中滴加温度为0-5℃。
7.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,所述步骤(S2)中保温反应温度为25-45℃。
8.根据权利要求1所述的3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物制备方法,其特征在于,详细步骤为:
(1)3000g二氯甲烷和1000g3-氯-6,11-二氢-6-甲基-11-甲氧基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物,搅拌混合均匀;
(2)在0~5℃条件下滴加氯化亚砜478g-二氯甲烷1300g混合溶液1778g;
(3)滴毕氯化亚砜-二氯甲烷的混合溶液后,升温至40~45℃,保温反应1.5h;
(4)保温完毕后,用冰水浴降温至5~10℃,过滤,得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物湿品;烘干得到3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物。
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