SU957769A3 - Способ получени производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты - Google Patents

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты общей формулы

где - алкил с 1-3 атомами углерода, которые применяются в качестве мочегонных и желчегонных препаратов.

Известен способ получения соединений формулы (1) , который заключается в том, что N-алкильное производное сложного эфира тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты формулы.

подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимйдом в присутствии азобиизобутиронитрила в четыреххлористом углероде и полученное производное

5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты без выделения конденсируют с пиперидином при +5°С в бензоле, при этом получают соединение формулы

имеет указанные значения, а

R₂ - С₃-С ₆ - алкил,

С - о где и имеют указанные значения, которое подвергают воздействию 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре от -3 до Θ °C и выделяют соединение формулы (I).

Выход целевого продукта в расчете на исходное соединение формулы (II) составляет 21% [2J .

Недостатками известного способа является низкий выход целевого продукта и сложность технологического процесса его получения.

Целью изобретения является повышение выход·' целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Цель достигается согласно способу получения соединений формулы (I), который заключается в том, что среди- 5 нение формулы (II) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством брома в инертном растворителе низкой полярности при охлаждении или при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состоящую из 'соединения формулы

R₂00C-hC

Br

1'5 где R| и R₂ имеют указанные значения, и бромистого водорода, нагревают с получением соединения формулы

Viooc-ис

где R| имеет указанные значения, которое непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию , с., по крайней мере, эквимолярным количеством пиперидина.

В качестве инертного растворителя низкой полярности используют галогенированный углеводород, преимущественно дихлорметан или хлороформ.

Бромирование осуществляют предпочтительно при температуре от -25°С до комнатной температуры.

Соединение формулы (III) нагревают при температуре кипения растворителя.

Взаимодействие соединения формулы (IV) с пиперидином осуществляют при охлаждении или комнатной температуре, преимущественно от -15°С до комнатной.

Пример 1. З-Метил-4-оксо-5-М~пиперидинотиаэолидин-2-илиденуксусная кислота. .

114,6 г (0,5 моль) трет бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илидей)-ацетата растворяют в 1000 мл хлороформа, содержащегося в двухлитровой трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, холодильником, внутренним термометром и капельной воронкой, имеющей расширяющуюся сливную трубку. При охлаждении в охлаждающей бане, имеющей температуру -25°C, в точку, расположенную ниже уровня жидкости в колбе, вводится 80,0 г (0,5 моль) брома в 220 мл хлороформа, имеющем температуру -15°С, в течение 30 мин. Далее охлаждающую баню убирают-и температуру увеличивают до 20°С в течение Ί ч. Затем температуру поднимают до температуры кипения реак ционной смеси, и смесь подвергают кипячению в течение 30 мин, а затем снова охлаждают до -15°С, после чего в течение 30 мин по каплям добавляют 212,8 г (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. Далее, при комнатной температуре осуществляют перемешивание в течение 1ч, после чего проводят двукратное экстрагирование при помощи 500 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и двукратное экстрагирование при помощи 250 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные вместе щелочные экстракты подкисляют при помощи 250 мл уксусной кислотыу а выпавший в осадок продукт выделяют из раствора фильтрацией. В результате получается 110 г (92,6%) 3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, т.пл. 165^0 (разлож.).

Трет.бутил-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илидёй)-ацетат, который используется в качестве исходного материала, получают следующим образом . ·

141,17 г (1,00 моль) трет.бутилцианоацетата й 120,17 г (1,00 моль) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником, капельной воронкой и внутренним термометром. При перемешивании в смесь подают 145,12 г (1,05 моль) карбоната калия, имеющего комнатную температуру. Через короткий промежуток времени начинается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает. Затем отключают мешалку и реакционную смесь выдерживают без какоголибо охлаждения или нагревания. При этом внутренняя температура постепенно увеличивается до 60°С. Спустя 1 ч в смесь добавляют 1000.мл ацетона и материал'растворяют при 40°С и тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до 30°C и в нее по каплям в течение 15 мин добавляют 132,43 г (1,05 моль) диметилсульфата . Реакцию осуществляют' в течение 2 ч при 40°С и перемешивании.

Половину ацетона выпаривают на роторном испарителе при температуре водяной бани 40°С, а остаток смешивают с 1000 мл воды. Затем осуществляют разгонку До тех пор, пока не будет удален полностью ацетон, после чего баню охлаждают до комнатной температуры, а смесь перемешивают до тех пор_}пока первоначально маслянистый- продукт полностью не перейдет в кристаллическое состояние. Продукт фильтруют при помощи всасывания, затем промывают 500 мл воды и сушат при температуре от 40 до.50°C. Получают 212,4 г (96,6%) трет.бутил-(35

-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 76,б°C. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало, что продукт имеет чистоту 98-99%.

Пример 2. 3-Этил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илидеНуксусная кислота.

121,6 г (0,5 моль) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата растворяют в 1000 мл хлороформа, содержащегося в двухлитровой трех' горлой колбе, снабженной механической мешалкой, холодильником, внутренним термометром с капельной воронкой с расширяющейся сливной трубкой. При охлаждении в охлаждающей бане, имеющей температуру -25°С, в точку, расположенную ниже поверхности жидкости, подают 80,0 г (0,5 моль) брома, растворенного в 220 мл хлороформа, при этом осуществляют энергичное перемешивание и внутренняя температура '* составляет -15°С. Затем охлаждающую баню удаляют и температуре дают возможность подняться до 20°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь подвергают кипению при температуре дефлегмирования в течение 30 мин. Смесь снова охлаждают до -15°С и в нее по каплям в течение 30 мин добавляют 212,8 г (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. Далее температуру бани поднимают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 1 ч, .а затем дважды экстрагируют при помощи 500 мл 1 и.водного раствора гидроокиси натрия и дважды при помощи 250 мл-1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные вместе щелочные экстракты подкисляют при помощи 250 мл уксусной кислоты, а выпавший в осадок продукт извлекают при помощи фильтрации всасыванием. Полученные кристаллы промывают на фильтре при помощи 1000 мл воды и сушат при-50°С. Таким образом полу- 45 чают 112 г (86,9%) 3-этил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, чистота которой, определенная при помощи тонкослойной хроматографии, составляет более 99%.

, Ί '

Трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-йлиден)-ацетат, который используется в качестве исходного материала,получают следующим образом.

141,17 г (1,00 моль) третбутилцианоацетата и 120,17 г (Ι,ΟΟ'μοπβ) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, холодиль·. ником, капельной воронкой и внутренним термометром, затем в колбу вводят при перемешивании 145,12 г (1,05 моль) карбоната калия. После (небольшого промежутка времени начи нается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает. Мешалку отключают и реакционную смесь выдерживают без какого-либо нагревания или охлаждения. Внутренняя температура при этом постепенно увеличивается до 60°С. Спустя 1 ч в смесь добавляют 1000 мл ацетона и 154 мл (2 моль). диметилформамида, при этом отвердевший материал растворяют при 30°С и тщательном перемешивании. Далее, по каплям в,течение 15 мин при перемешивании в'колбу добавляют 161,89 г (1,05 моль) диэтилсульфата и при . 40°С осуществляют реакцию в течение 3 ч. Примерно половину ацетона затем отгоняют на роторном испарителе при температуре водяной бани 40°C, а полученный остаток смешивают с 1000 мл воды. Отгонку проводят до тех пор, пока не испарится весь ацетон, затем водяную баню охлаждают до комнатной температуры и.смесь перемешивают до тех пор, пока первоначально маслянистый продукт не перейдет полностью в кристаллическое состояние.· Продукт фильтруют всасыванием, затем’промыва-* ют 1000 мп воды и сушат при температуре от 40 до 50°С. В результате получают 218,3 г (89.,7%) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 72,7°C. При помощи тонкослойной хроматографии было.установлено, что продукт имеет чистрту ^97%.

Изобретение позволяет повысить выход целевого продукта (до 80% в расчете на исходное состояние формулы (II)) при значительном упрощении технологии процесса.

Claims (7)

1. Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты общей формулы : f-nrO Hoo( N 1 . . . где R, - алкил с 1-3 атомами углерода , которые примен ютс  в качестве моч гонных и желчегонных препаратов. Известен способ получени  соеди нений формулы (1) , который заключа етс  в том, что N-алкильное произв ное сложного эфира тиазолидин-4-6н -2-илиденуксусной кислоты формулы. в,оос-ий где R, имеет указанные значени , а RJ, - Сз-Сб - алкил. подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимйдом в присутствии азобиизобутиронитрила в четыреххлористом углероде и полученное производное 5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты без выделени  конденсируют с пиперидином при +5 С в бензоле , при этом получают соединение формулы f-f RpO( где R и R/I имеют указанные значени , которое подвергают воздействию 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре от -3 до О °С и выдел ют соединение формулы (I). Выход целевого продукта в расчете на исходное соединение формулы (II) составл ет 21% 2 . Недостатками известного способа  вл етс  низкий выход целевого продукта и сложность технологического процесса его получени . Целью изобретени   вл етс  повы ние выход- целевого продукта и упр щение технологии процесса. Цель достигаетс  согласно спосо получени  соединений формулы (I), который заключаетс  в том, что сое некие формулы (II) подвергают взаи действию с эквимол рным количеством брома в инертном растворителе низк пол рности при охлаждении или .при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состо щую из соединени  формулы -Вт , RgOOC-H 0 где R и R имеют указанные значени и ёромистого водорода, нагревают с получением соединени  формулы y AijAo V|OOC-H 1 где RI имеет указанные значени , которое непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимол рнЕлм ко личеством пиперидина. В качестве инертного растворител низкой пол рности используют галогенированный углеводород, преимущественно дихлорметан или хлрроформ. Бромирование осуществл ют предпочтительно при температуре от -25с до комнатной температуры. Соединение формулы (III) нагрева lOu.- при температуре кипени  раствори тел . Взаимодействие соединени  формулы (IV) с пиперидином осуществл ют при охлагк,цении или комнатной температуре , преимущественно от -15 С до комнатной. . П р .и м е р 1. З-Метил-4-оксо„5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусна  кислота. . 114,6 г (0,5 моль) трет бутил- (3-метил-4-оксотиазолидин-2-илидей )-ацетата раствор ют в lOOO мл хлороформа, содержащегос  в дбухлит ровой трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, холодильником, внутренним термометром и капельной воронкой, имеющей расшир ющуюс  сливную трубк При охлаждении в охлаждающей бане, имеющей температуру , в точку расположенную ниже уровн  жидкости в колбе, вводитс  .80,0 г (0,5 моль) .брома в 220 мл хлороформа, имеющем температуру , в течение 30 мин Далее охлаждающую баню убирают-и температуру увеличивают до в течение 1 ч. Затем температуру поднимают до температуры кипени  реакционной смеси, и смесь подвергают кип чению в течение 30 мин, а затем снова охлаждают до , после чего в Течение 30 мин по капл м добавл ют 212,8 г (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. Далее, при комнатной температуре осуществл ют перемешивание в течение 1ч, после чего провод т двукратное экстрагирование при помощи 500 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри  и двукратное экстрагирование при помощи 250 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри . Соединенные вместе щелочные экстракты подкисл ют при помощи 250 мл уксусной кислоты а выпавший в осадок продукт выдел ют из раствора фильтрацией. В результате получаетс  110 г (92,6%) 3-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, т.пл. 165с (разлож.). Трет.бутил-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илидёй )-ацетат, который используетс  в качестве исходного материала, получают следующим образом , . . 141,17 г (1,00 моль) трет.бутилцианоацетата и 120,17 г (1,00 моль) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником, капельной воронкой и внутренним термометром . При перемешивании в смесь подают 145,12 г (1,05 моль) карбоната кали , имеющего комнатную температуру . Через короткий промежуток времени начинаетс  экзотермическа  реакци  и содержимое колбы отвердевает. Затем отключают мешалку и реакционную смесь выдерживают без какоголибо охлалсдени  или нагревани . При этом внутренн   температура постепенно увеличиваетс  до 60 С. Спуст  1 ч в смесь добавл ют 1000.мл ацетона и материал раствор ют при и тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до и в нее по капл м в течение 15 мин добавл ют 132,43 г (1,05 моль) диметилсульфата . Реакцию осуществл ют в течение 2 ч при и перемешивании. Половину ацетона выпаривают на роторном испарителе при температуре вод ной бани , а остаток смешивают с 1000 мл воды. Затем осуществ л ют разгонку до тех пор, пока не будет удален полностью ацетон, после чего баню охлаждают до комнатной температуры, а смесь перемешивают до тех nopjnoKa первоначально масл нистый- продукт полностью не перейдет в кристаллическое состо ние. Продукт фильтруют при помощи всасывани , затем промывают 500 мл воды и сушат ри температуре от 40 до.50с. Полуают 212,4 г (96,6%) трет.бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден )-ацетата .Т.пл. 7б,, Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало, что продукт имеет чистоту 98-99%. Пример .2. 3-ЭТИЛ-4-ОКСО-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илидейуксусна  кислота. 121,6 г (0,5 моль) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден )-аце тата раствор ют в 1000 мл хлороформа содержащегос  в двухлитровой трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, холодильником, внутрен ним термометром с капельной воронкой с расшир ющейс  сливной т-рубкой. При охлаждении з| охлаждающей бане, имеющей температуру -25 С, в точку, расположенную ниже поверхности жидкости подают 80,0 г (0,5 моль) брома, раст воренного в 220 мл хлороформа, при этом осуществл ют энергичное перемешивание и внутренн   температура составл ет -15с. Затем охлаждающую баню удал ют и температуре дают возможность подн тьс  до 20°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь подвергают кипению при температуре дефлегмироваки  в течение 30 мин. Смесь снова охлаждают до и в нее по капл м в течение 30 мин добавл ют 212,8 г (2,5 моль) пипериди на в 250 мл хлороформа. Далее темпе ратуру бани поднимают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 1 ч, .а затем дважда экстраг руют при помощи 00 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри  и дважды при помощи 230 мл-1 н.водного раств ра гидроокиси натри . Соединенные вместе щелочные экстракты подкисл ю при помощи 250 мл уксусной кислоты, а .выпавший в осадок продукт извлекают при помощи фильтрации всасыванием . Полученные кристаллы промываю на фильтре при помощи 1000 мл воды н сушат при-50 С. Таким образом пол чают 1-12 г (86,9%) 3-ЭТИЛ-4-ОКСО-5 М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, чистота которой, определенна  при помощи тонкослойно хроматографии, составл ет-более 99% IТрет .бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден )-ацетат, который используетс  в качестве исходного материала,получают следующим образом . 141,17 г (1,00 моль) третбутилцйаноацетата и 120,17 г (1,00-моль.) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, холодиль НИКОМ, капельной воронкой и внутренним термометром, затем в колбу ввод т при перемешивании 145,12 г (1,05 моль) карбоната кали . После небольшогс промежутка времени начинаетс  экзотермическа  реакци  и содержимое колбы отвердевает. Мешалку отключают и реакционную смесь выдерживают без какого-либо нагревани  или охлаждени . Внутренн   температура при этом постепенно увеличиваетс  до 6оС. Спуст  1 ч в смесь добавл ют 1000 мл ацетона и 154 мл (2 моль). диметилформамида, при этом отвердевший материал раствор ют при и тщательном перемешивании. Далее, по капл м в,течение 15 мин при перемешивании в колбу добавл ют 161,89 г (1,05 моль) диэтилсульфата и при . осуществл ьэт реакцию в течение 3ч. Примерно половину ацетона эатем отгон ют на роторном испарителе при температуре вод ной бани , а полученный остаток смешивают с 1000 мл воды. Отгонку провод т до тех пор, пока не испаритс  весь ацетон, затем вод ную баню охлаждают до комнатной температуры и.смесь перемешивают до тех пор, пока первоначально масл нистый продукт не перейдет полностью кристаллическое состо ние.- Продукт фильтруют всасыванием, затемпромывают 1000 МП воды и сушат при температуре от 40 до 50с. В результате получают 218,3 г (89.,7%) трет.бутил- (3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата . Т.пл. 72,. При помощи ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии было.установлено , что продукт имеет л, 97%. Изобретение позвол ет повысить выход целевого продукта (до 80% в расчете на исходное состо ние формулы (II)) при значительном упрощении технологии процесса. Формула изобретени  1. Способ получени  произБодных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты общей формулы I п НООЙ-Н 1 0 гДе RI - С -С -алкил, на основе соединени  общей форму--НС 1 0 f gOOd-rHC где R имеет указанные значени , R - С -С -алкил, с применением реакций бромированй , взаимодействи  производного 5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты с пиперидином и гидролиза сложного эфира, отличающи с   тем, , с целью повышени  вы хода целевого продукта и упрощени  технологии процесса, соединение формулы (И) подвергают взаимодействию с эквимол рным количеством брома в инертном растворителе низ пол рности при охлаждении или при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состо щую из со е нени  формулы III -.йч о-low BgJO I RI где R и Rj имеют указанные значени и бромистого водорода, нагревают с получением соединени  формулы IV --iB. Hood-HC K o в, где R имеет указанные значени , которое непосредственно в реакцион ной смеси подвергают взаимодействи по крайней мере, с эКвимол рным ко чеством пиперидина.
2. 2.Способ поп.1,-отличающ и и с   тем, что в.качестве инертного растворител  низкой пол рности используют галогенированный углеводород .
3. 3.Способ по п,2, отличающий с   тем, что в качестве галогенированного угл еводорода используют дихлорметан или хлороформ.
4. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийс  тем, что бромирование осуществл ют при температуре от -25°С до комнатной.
5. 5.Способ по пп. 1-4, отличающийс  тем, что соединение формулы (III) нагревают при температуре кипени  растворител .
6. 6.Способ по пп. 1-5, отличающий с.   тем, что взаимодействие с пиперидином осуществл ют при охлаждении или комнатной температуре,
7. 7.Способ по п. б, отличаю ,щ и и с   тем, что взаимодействие с пиперидином осуществл ют при температуре от -15°С до комнатной. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ № 2414345, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1975 (прототип).