SU657747A3 - Способ получени 1,1-двуокиси-3,4дигидро-2-метил-4-оксо2н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты - Google Patents

Claims (7)

1. Изобретение относитс  к синтезу 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-ОКСО-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты, котора  может найти применение в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных амидов этой кислоты. В литературе имеютс  сведени  о возможности получени  1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бен зотиазин-3-карбоновой кислоты путем гидролиза соответствующих сложных эфи ров, однако сразу после образовани  кислоты происходит ее декарбоксилирование 1,2 и кислоту не удаетс  выделить в чистом виде. Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  указанной кислоты, позвол ющего повысить устойчивость и выделить кислоту. Поставленна  цель достигаетс  пред лагаемым способом получени  1,1-двуокиси 3, 4-дигидро-2-метил-4-оксо-211-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты заключающимс  в том, что ее алкильный или аралкильный эфир общей формулы где R - алкил С -С.пк фенилалкил с C.j-CjB алкильной цепи, подвергают гидролизу в присутствии источника гидроксильных ионов с последуюид1м подкислением полученного продукта до рН 0-5,5. Процесс предпочтительно провод т в водной среде при температуре от 20°С до температуры кипени  растворител  с обратным холодильником. В качестве источника гидроксильных ионов предпочтительно используют гидроокиси металлов, например гидроокиси щелочных металлов. Предпочтительны гидроокиси натри  и кали  из-за их большой доступности. Можно использовать гидроокиси щелочноземельных металлов, например гидроокиси кальци  и магни , вследствие их дешевизны и доступности по сравнению с другими гидроокис ми щелочно-земельных металлов. Кроме гидроокисей металлов, в качестве источника гидроксильных ионов можно примен ть гидроокиси четвертич ных аммониевых соединений, например гидроокиси тетраалкиламмони , гидроу окиси триалкилбензиламмони  и гидроокиси диалкилбензиламмони ,где алкильные группы содержат 1-12 углеродных атомов. Представител ми таких оснований могут служить-, гидроокись тетраметиламмони , гидроокись диметилдибензиламмони  и гидроокись триметил бен зил аммони  . Мал рное соотношение гидроокиси металла и эфира не имеет решающего значени  и может мен тьс  от 1:1 до 10:1. Практически эффективными дл  достижени  хорошей скорости и выхода в реакции гидролиза  вл ютс  мол рны соотношени  от 1:1 до 5:1. Реакци  гидролиза может быть проз дена в неводном растворителе,перечис ленные гидроокиси металлов могут слу жить источником гидроксильных ионов. Предпочтительно дл  достижени  эффек тивной реакции примен ют салюбилизирующее действие кроун-эфира, т.е. макроциклического эфира гидроокиси металла вуглеводородном растворител например бензоле или толуоле. Представител ми кроун-эфиров, примен емы в предлагаемом способе,  вп ютс  18«кроун-б , дибензо-18-кроун-б, циклогексил-18-кроун-б , дицилкогексил-18-кроун-6 и циклогексил-15-кроун-5. Наилучшими источниками гидроксильных ионов дл  неводных растворителей  вл ютс  гидроокиси щелочных металлов вследстзие сравнительно сильной тенденции кроун-эфиров к комплексации катиона щелочного металла, 1егкости их солюбилизации и.улучшенной реакционноспособности в присутствии кроуи-эфиров . Предпочтительными гидроок с ми щелочных металлов  вл ютс  гидроокиси натри  и кали . Этот способ гидролиза в неводных растворител х с помощью кроун-эфиров  вл етс  предпочтительным, поскольку дает значительные выходы целевой 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4 -ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты. При применении кроун-эфиров мол р ное соотношение гидроокиси щелочного металла или гидроокиси щелочноземель ного металла и кроун-эфира и эфирног реагента может мен тьс  от 1:0,1:1 д 100:1; 10. Практически примен ют избы ток .гидроокиси металла, поскольку при этом врем  реакции сокращаетс  до минимума и достигаетс  более полный гидролиз эфира. Конечно, можно примен ть и большие количества кроун эфира. Реакцию обычно ведут при температуре кипени  растворител  с обратным холодильником. Как правило, примен ют температуры, от 80 примерно до в зависимости от вида растворител  (например, бензол, толуол или ксилол). Комплексы кроун-эфир-щелочной металл можно получать in situ. Дл  легкости работы, как правило, предпочтительнее получать комплекс in situ и примен ть избыток гидроокиси щелочного металла дл  ускорени  реакции. Комплексы получают по реакции соответствующего основани , например гидроокиси кали , и соответствующего кроун-зфира в метаноле или бензоле, затем метанол или бензол отгон ют и к остатку добавл ют толуол или бензол . Исходные эфиры 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 ,2-бёнзотиазин-3-карбоновой кислоты получают известным методом. Длкильные эфиры с 1-4 углеродными атомами, особенно метильный и этильный эфиры,  вл ютс  предпочтительными как реагенты в процессе гидролиза вследствие легкости их получени . Продукт гидролиза выдел ют регулированием рН водного раствора от О до 5,5. Дл  целей экономии обычно примен ют минеральные кислоты, особенно сол ную кислоту. Если гидролиз ведут в неводной среде, твердый продукт, гидролиза отдел ют соответствующим способом (например, фильтрованием, центрифугированием) от растворител , затем промывают водой перед установлением нужного рН. Предпочтительным диапазоном значений рП  вл етс  1-4, лучше 2-3. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н 1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и исходные эфиры существуют в виде смесей кето и енольных таутомеров. Изобретение включает оба таутомера описанных соединений, дл  удобства показаны только кето-формы . Пример 1. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. 50 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоксилата добавл ют к раствору 160 г гидроокиси натри  в 500 мл воды при 70с. Полученную лимонно-желтую суспензию нагревают до ЭО-ЭБ С 45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры на лед ной бане, рН смеси довод т до 1-1,5 постепенным добавлением концентрированной сол ной кислоы (350 Ntn) , Добавл ют куски льда дл  поддержани  температуры ниже ЗЛ:. Кислотный продукт выпадает, его-гранулируют перемешиванием при 10-15 С . 15 мин. Продукт вьщел ют фильтрованием с отсасыванием, промывают 100 мл воды , суспендируют в 250 мл воды в течение 0,5 чдл  удалени  избытка сол ной кислоты. Снова фильтруют с отсасыванием и промывают 100 мл воды. 25 г влажного осадка на фильтре (общий , вес влажного осадка на фильтре 25,5 г) раствор ют в 150 мл теплого метанола, раствор фильтруют и к фильтрату добавл ют 50 мл воды. Добавление затравочных кристаллов вызывает немедленное образование осадка, продукта . Суспензию гранулируют переме-. шиванием 0,5 ч при температуре около . Белый кристаллическийпродукт отдел ют фильтрованием,-, промывают водой и сушат на воздухе.- Выход составл ет 13,2 г, т.пл.144-14б°С. Выпаривание фильтрата до половины объема дает дополнительное количество продукта (3,2 г). Третью порцию получают повторением этой операции (2,6 г). Общий выход составл ет 16,4 г (34,6%); мол.вес (мол.ион) 255. ИК-спектр (КВч): 3535 см (енольный ОН) , 2900-2000 (кислотный ОН) , 1660 см (), 1340, 1170 CM(S02) . Повторение указанной методики с применением гидроокиси кали , гидроокиси лити , гидроокиси кальци , гидроокиси магни  или гидроокиси бари  в качестве оснований дает аналогичные результаты. Пример 2. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1 ,2-бензотиаз .ин-3-карбоновой кислоты. Гидролиз в неводной среде (метод кроун-эфира). К механически перемешиваемой смеси 2,8 г гидроокиси кали  , 6,73 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро- 0 3, -2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин--б -3-карбоксилата и 100 мл бензола добавл ют в течение 1 мин раствор 0,93 г дициклогексил-18-кроун-6-эфира в 10 мл бенз.ола. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Затем добавл ют еще 2,8 г гидроокиси кали  и кип чение с обратным холодильником продолхсают всего 50 ч. Желто-коричневую суспензию фильтруют в гор чем состо нии , осадок на фильтре промывают 50 мл бензола и сушат. Затем его . раствор ют в 100 мл воды и рН раствора довод т до 1,0 сол ной кислотой, поддержива  температуру около 15с. Полученный осадок гранулируют в течение 0,5 ч, фильтруют, промывают водой и сушат, получают 4,4 г сырого продукта. Сырой продукт раствор ют в 49 мл теплого метанола, раствор фильтруют и разбавл ют медленным добавлением 63 мл воды. Образовавшийс  осадок гранулируют 0,5 ч при 10-15°С, затем фильтруют, промывают водой (2x10 мл) и сушат на воздухе. Выход 3,5 г, 61,9%, т.пл. 134-l4l c. Повторение этой операции, но с применением 18-кроун-6, дибензо-18-кроун-6 , циклогексил-18-кроун-6, циклогексил-15-кроун-5 и гидроокисей натри  или кали , гидроокиси лити  и дибензо-14-кроун-4,гидроокисей бари  или стронци  и бинафтил-20-кроун-6, ил м ги ги а о с во ил гд С ис п пр щ в щ пр ры х ю ни ги щ ок ги 65 к и гидроокиси кальци  и дибенэоО-кроун-10 , дает кислоту. Пример 3. По методикам приров 1 или 2 указанные ниже эфиры дролизуют до 1,1-двуокиси 3,4-ди дро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиин-3-карбоновой кислоты. Методика примера трет Н - н - Сен н - и - C.HjCH, C6Hs(CH2)j C HgCCH) Формула изобретени  1. Способ получени  1,1-двуокиси 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2ензотиазин-3-карбононой кислоты, тличающийс   тем, что, целью повышени  устойчивости и зможности выделени , ее алкильный и аралкильный эфир общей формулы е R - алкил фенилалкил алкильной цепи, подвергают гидролизу в присутствии точника гидроксильных ионов с следующим подкислением полученного одукта до рН 0-5,5
2. 2. Способ non.l, отлича юи и с   тем, что гидролиз ведут водной среде,
3. 3. Способ по п.2, отличаюийс  тем, что гидролиз провод т и температуре от 20°С до температукипени  растворител  с обратным лодильником.
4. 4. Способ по ПП.1 и 2, отличащийс   тем, что в качестве источка гидроксильных ионов используют дроокись щелочного металла.
5. 5. Способ по п.4, отличаюий с   тем, что в качестве гидроиси щелочного металла используют дроокись натри  или гидроокись ли .
6. 6.Способ по П..1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что гидролиз ведут

   в иеводной среде в присутствии кроунэфира .
7. 7.Способ по п.6, отлича ющ и и с   тем, что в качестве кроун-эфира используют 18-кроун-б, дициклогексил-18-кроун-б , ди,бензо-18-кроун-б или циклогексил-18-кроун-б .

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

   1.Патент CU№ 3892740, кл. 260-243, 1975.

   2.Lombardino J.G. и др. New Synthetic Approaches to 3-Carboxamides of 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-1 ,1-Dioxide- J.Heter Chem, 1976, 13, p.333.