Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiazolidynono-4-octowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 3 atomów wegla.Z opisu patentowego RFN 1160441 znane sa pocho¬ dne 2-karboalkokBymetyleno-3-alkilo-5-bromotiazoU- dynonu-4, wytwarzane przez reakcje pochodnych 2- -karbo^alkoksymetyleno-3-alikilotiazolidynonu-4 z elementarnym bromem w obojetnym rozpuszczalni¬ ku. Zwiazki te sluza jako produkty posrednie przy wytwarzaniu leków moczopednych lub zólcioped- nych znanych pod nazwami Etozolin i Piprozolin (nazewnictwo Swiatowej Organizacji Zdrowia), jak równiez do wytwarzania moczopednych i zólcioped- nych zwiazków znanych z opisu patentowego RFN 2414345. Przy przeprowadzaniu w zwiazki znane z tego opisu patentowego trudno jest hydrolizowac grupe karboksymetylenowa bez zniszczenia nietrwa¬ lego jak wiadomo ukladu pierscieniowego. W opisie patentowym RFN 2414345 proponowano prowadzic rozszczepianie estru za pomoca 40%-ego bromowodo- ru, który do tego celu okazal sie szczególnie odpo¬ wiednim. Reakcje mozna tym znanym sposobem pro¬ wadzic z wydajnoscia okolo 55%.Obecnie stwierdzono, ze opisane w opisie patento¬ wym RFN 2414345 wolne pochodne kwasu tiazolidy- nooctowego mozna wytwarzac z wysoka wydajnoscia za pomoca nieoczekiwanie prostego procesu prowa¬ dzonego w jednym naczyniu, jezeli zabiegi bromo¬ wania, wytwarzania estru i wprowadzania grupy pi- 10 15 20 25 perydynowej prowadzi sie w okreslonej kolejnosci i wiaze ze soba w szczególnych warunkach.Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy zawierajacy do 3 atomów we¬ gla, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie a R? ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy o 3—a atomach wegla, w nizszej temperatujrze, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku o malej polarnosci poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej równomolowa iloscia bromu i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3, w którym Rj i R? maja wyzej podane znaczenie, przez dzialanie znajduja¬ cym sie w mieszaninie reakcyjnej bromowodorem poddaje in situ odszczepieniu grupjr estrowej, po czym wytworzony zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, bez wyosob¬ nienia reakcji z równowazna iloscia piperydyny. Re¬ akcje zwiazków o wzorze 4 z piperydyna, ze wzgledu na uwalniajacy sie kwas bromowodorowy, prowadzi sie faktycznie przy wiekszym molowym nadmiarze piperydyny, korzystnie piecioifcrotnym.Nalezy uznac za wysoce nieoczekiwany fakt, ze uwalniany przy bromowaniu zwiazków o wzorze 2 hromowodór moze w nieznacznie polarnym rozpusz¬ czalniku powodowac ilosciowe odszc&epianie grupy estrowej, gdyz wiadomym bylo, ze w srodowisku odpowiedniejszego dla takich reakcji wysoce polar¬ nego kwasu octowego, przy nadmiarze 40%-ego bro- mowodoru mozna uzyskiwac wydajnosci wynoszace 116 536116 536 tylko okolo 56%. Jest tez rzecza nieoczekiwana, ze zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa tak trwale, ze po¬ mimo prowadzenia reakcji korzystnie w podwyzszo¬ nej temperaturze, mozna praktycznie bez strat pod¬ dawac reakcji z piperydyna bez zmiany naczynia re¬ akcyjnego.Sposób wedlug wynalazku daje te duza korzysc, ze odszczepianie grupy estrowej, dokonywane daw¬ niej w ostatnim etapie syntezy i z niezadowalajaca dotychczas wydajnoscia, przebiega zgodnie z wyna¬ lazkiem we wczesniejszym etapie ilosciowo w postaci jak gdyby ubocznej reakcji. Równoczesnie takze, bromowodór oddzielany dotychczas z gazów odlo¬ towych w pluczce wiezowej, zuzywa sie „wewnatrz" w procesie prowadzonym w tym samym naczyniu do wytwarzania bromków alkilowych, co stanowi dal¬ sza, znaczna korzysc, zwlaszcza ze wzgledów tech¬ nicznych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie zadanych pochodnych kwasu tiazolidynooctowego o ogólnym wzorze 1, w tylko dwóch' kolejnych za¬ biegach prowadzonych w tym samym naczyniu, z calkowita wydajnoscia wynoszaca okolo 80% wy¬ dajnosci teoretycznej, podczas gdy zgodnie z opisem patentowym RFN 2414345 wydajnosc wynosi okolo 20% wydajnosci teoretycznej. Oznacza to zwieksze¬ nie wydajnosci o 300%, przy znacznym uproszczeniu prowadzenia procesu.Korzystnie stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym B,± oznacza rodnik metylowy lub etylo¬ wy a R2 oznacza trzeciorzedowy rodnik butylowy.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie chlorowcowane weglowodory, takie jak np. chloro¬ form albo dwuchlorometan.Bromowanie prowadzi sie korzystnie w tempera¬ turze od —25°C do temperatury pokojowej. Odszcze¬ pianie grupy estrowej przyspiesza sie celowo przez podwyzszenie temperatury do temperatury wrzenia nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna i prowa¬ dzi w ciagu stosunkowo krótkiego czasu. Reakcje mozna jednak takze prowadzic w nieco tylko pod¬ wyzszonej temperaturze, ale wówczas trwa ona dlu¬ zej. Nastepujaca dalej reakcje zwiazków o wzorze 4 z piperydyna prowadzi sie korzystnie równiez na zimno, zwlaszcza w temperaturze okolo —15°C, przy czym piperydyne dodaje sie w postaci roztworu w rozpuszczalniku wybranym jako srodowisko reakcji.Zwiazki o wzorze 1 wyosobnia sie w znany sposób przez ekstrakcje zasadami, korzystnie rozcienczonymi wodorotlenkami alkalicznymi i wolne kwasy uwal¬ nia sie za pomoca odpowiednich kwasów, np. kwasu octowego.Nastepujace przyklady sluza do wyjasnienia spo¬ sobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas /Z/-/3-metylo-4-keto-5N-pi- perydynotiazolidynylidenowo-2/-octowy.W trójszyjnej kolbie dwulitrowej z mieszadlem, chlodnica, wewnetrznym termometrem i wkrapla- czem majacym przedluzona rurke odplywowa, 114,6 g (0,5 mola) estru III-rzed. butylowego kwasu (3-mety- lo-4-ketotiazolidynylideno-2)-octowego rozpuszcza sie w 1000 ml chlorofrmu, po czym, chlodzac w kapieli o temperaturze —25°C, przy temperaturze wewnatrz^ kolby —l6°C, wprowadza sie pod powierzchnie w cia¬ gu 15 minut 80,0 g (0,5 mola) bromu w 220 ml chloro¬ formu. Nastepnie usuwa sie kapiel^chlodzaca i w ciagu i godziny doprowadza temperature mieszaniny do 20°C, po czym utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. 5 Nastepnie chlodzi sie ponownie do temperatury —15°C i w ciagu 30 minut wkrapla 212,8 g (2,5 mola) piperydyny w 250 ml chloroformu i ponownie mie¬ sza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie ekstrahuje dwiema porcjami po 500 ml 10 ln wodorotlenku sodowego i dwiema porcjami po 250 ml ln wodorotlenku sodowego. Polaczone wyciagi alkaliczne zakwasza sie 250 ml lodowatego kwasu octowego, odsacza wydzielony produkt, przemywa go 750 ml wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje 15 sie 110 g (92,6% wydajnosci teoretycznej) kwasu /Z/-3-metylo-4-keto-5N-piperydynotiazoliidynylideno- -2/-octowego o temperaturze topnienia 165°C (roz¬ klad).Stosowany jako produkt wyjsciowy ester III-rzed.- 20 butylowy kwasu (3-metylo-4-ketotiazolidynylideno-2)- -octowego wytwarza sie w nastepujacy sposób.W trójszyjnej kolbie dwulitrowej z mieszadlem, chlodnica, wkraplaczem i wewnetrznym termome¬ trem umieszcza sie 141,17 g (1,00 mol) estru III-rzed.- 25 butylowego kwasu cyjanooctowego i 120,17 g (1,00 mol) estru etylowego kwasu tioglikolowego i miesza¬ jac w temperaturze pokojowej dodaje sie 145,12 g (1,05 mola) weglanu potasowego. Po uplywie krót¬ kiego czasu nastepuje egzotermiczna reakcja i za- 50 wartosc kolby zestala sie. Wówczas wylacza sie mie¬ szadlo i bez ogrzewania i chlodzenia pozostawia mie¬ szanine, przy czym temperatura zawartosci kolby wzrasta przejsciowo do okolo 60°C.Po uplywie 1 godziny dodaje sie 1000 ml acetonu 35 i ostroznie mieszajac w temperaturze 40°C rozpusz¬ cza zawartosc kolby. Nastepnie chlodzi sie do tem¬ peratury 30°C, wkrapla w ciagu 15 minut 132,43 g (1,05 mola) siarczanu dwunietylowego i mieszajac prowadzi reakcje w temperaturze 40°C w ciagu 2 go- 40 dzin, po czym w wyparce obrotowej w kapieli wo¬ dnej o temperaturze 40°C odparowuje sie aceton w przyblizeniu do polowy i do pozostalosci dodaje 1000 ml wody. Destylacje prowadzi sie dalej az do usuniecia acetonu, po czym chlodzi do temperatury 45 pokojowej i miesza az do chwili, gdy oleisty poczat¬ kowo produkt skrystalizuje. Produkt ten odsacza sie, przemywa 500 ml wody i suszy w temperaturze 40— —50°C. Otrzymuje sie 212,4 g (92,6% wydajnosci te¬ oretycznej) estru Ill-rzed.butylowego kwasu (3-me- 50 tylo-4-ketotiazolidynylideno-2)-octowego o tempera¬ turze topnienia 76,6°C. Czystosc produktu okreslona metoda chromatografii cienkowarstwowej wynosi 98—99%.Przyklad II. Kwas /Z/-/3-etylo-4-keto-5N-pipe- 55 rydynotiazolidynylideno-2/-octowy.W trójszyjnej kolbie dwulitrowej, wyposazonej w mechaniczne mieszadlo, chlodnice, wewnetrzny ter¬ mometr i wkraplacz z przedluzona rurka odplywowa, 121,6 g (0,5 mola) estru IIlHrzed.butylowego kwasu to (3-etylo-4-ketotiazolidynylideno-2)-octowego rozpusz¬ cza sie w 1000 ml chloroformu i chlodzac w kapieli o temperaturze —25°C pod powierzchnie roztworu O temperaturze —15°C wprowadza przy silnym mie¬ szaniu 80,0 g (0,5 mola) bromu w 200 ml chloroformu. 05 Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i w ciagu 1 go-116 536 6 dziny doprowadza temperature mieszaniny do 20°C, po czym ogrzewa sie mieszanine do wrzenia i utrzy¬ muje w tym stanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Nastepnie chlodzi sie mieszanine ponownie do temperatury —15°C i w ciagu 30 minut wkrapla 212,8 g (2,5 mola) piperydyny w 250 ml chloroformu.Zawartosc kolby doprowadza sie do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 1 godziny, a nastepnie ekstrahuje dwiema porcjami po 500 ml In wodoro¬ tlenku sodowego i dwiema porcjami po 250 ml In wodorotlenku sodowego. Polaczone wyciagi alkalicz¬ ne zakwasza sie 250 ml lodowatego kwasu octowego i odsacza wydzielony produkt. Krystaliczny produkt przemywa sie 1000 ml wody i suszy w temperatu¬ rze 50°C. Otrzymuje sie 112 g (82,9% wydajnosci te¬ oretycznej ) kwasu /Z/-/3-etylo-4-keto-5N-piperydy- notiazolidynylideno-2/-octowego, którego czystosc okreslona metoda chromatografii cienkowarstwowej wynosi 99%.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester III-rzed.- butylowy kwasu (3-etylo-4-ketotiazolidynylideno-2/- octowego wytwarza sie w nastepujacy sposób.W trójszyjnej kolbie dwulitrowej z mechanicznym mieszadlem, chlodnica, wkraplaczem i wewnetrznym termometrem umieszcza sie 141,17 g (1,00 mol) estru Ill-rzed.butylowego kwasu cyjanooctowego i 120,17 g (1,00 mol) estru etylowego kwasu tioglikolowego i mieszajac w pokojowej temperaturze dodaje 145,12 g (1,05 mola) weglanu potasowego. Po uply¬ wie krótkiego czasu nastepuje egzotermiczna re¬ akcja i zawrtosc kolby zestala sie. Wówczas zatrzy¬ muje sie mieszadlo i pozostawia mieszanine bez ogrzewania i chlodzenia, przy czym temperatura w kolbie wzrasta przejsciowo do okolo 60°C.Po uplywie 1 godziny dodaje sie 1000 ml acetonu i 154 ml (2 mole) dwumetyloformamidu, po czym ostroznie mieszajac w temperaturze 30°C rozpuszcza sie zakrzepnieta substancje. Nastepnie wkrapla sie mieszajac w ciagu 15 minut 161,89 g (1,05 mola) siarczanu dwuetylowego i pozostawia do przereago- wania w temperaturze 40°C w ciagu 3 godzin, po czym w wyparce obrotowej w kapieli wodnej o tem¬ peraturze 40°C odparowuje sie aceton do okolo po¬ lowy, do pozostalosci dodaje 1000 ml wody i dalej destyluje az do usuniecia acetonu. Pozostalosc chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i miesza az do chwili, gdy poczatkowo oleisty produkt skrystalizuje.Produkt ten odsacza sie, przemywa 1000 ml wody i suszy w temperaturze 40—50°C. Otrzymuje sie 5 218,3 g (89,7% wydajnosci teoretycznej) estru III- rzed.butylowego kwasu (3-etylo-4-ketotiazolidynyli- deno-2/^octowego o temperaturze topnienia 72,7°C.Czystosc produktu oznaczona metoda chromatografii cienkowarstwowej wynosi okolo 97%. 10 Zastrzezenia p a 11 ni t o 'we 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiazoli- dynono-4-octowego o ogólnym wzorzel, w którym Rx 15 oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 3 atomów wegla, znamienny tym. ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane zna¬ czenie a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, w temperaturze ponizej temperatury 20 pokojowej i w obojetnym rozpuszczalniku, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia bro¬ mu i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je odszczepieniu grupy estrowej in situ pod dziala- 25 niem bromowodoru znajdujacego sie w mieszaninie reakcyjnej i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie bez wyosobniania reakcji z równowazna iloscia piperydyny. 30 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorowco¬ wany weglowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chlorowcowany weglowodór stosuje sie dwu- 35 chlorometan lub chloroform. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie prowadzi sie w temperaturze od —25°C do temperatury pokojowej. 5. Sopsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 odszczepianie grupy estrowej przyspiesza sie przez podwyzszenie temperatury az do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z piperydyna prowadzi sie w temperaturze « okolo —15°C.116 536 S — CH-lO I I W HOOC-CH-C., C = 0 Ri Wzór 1 S-CH2 R200C-CH=C C-0 Y Ri Wzór Z S-CH-Br I I R200C-CH=C C=0 Y Ri Wzór 3 S-CH-Br HOOC-CH-C C=0 T Ri Wzór 4 LDA 2 — Zam. 677/82 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL