CS205136B2 - Process for preparing derivatives of thiazolidin-4-on acetic acid - Google Patents
Process for preparing derivatives of thiazolidin-4-on acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS205136B2 CS205136B2 CS79316A CS31679A CS205136B2 CS 205136 B2 CS205136 B2 CS 205136B2 CS 79316 A CS79316 A CS 79316A CS 31679 A CS31679 A CS 31679A CS 205136 B2 CS205136 B2 CS 205136B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acetic acid
- temperature
- thiazolidin
- Prior art date
Links
- CIKJIVCXNVVHJZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-thiazolidin-4-one Chemical class CC(O)=O.O=C1CSCN1 CIKJIVCXNVVHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- -1 carboxymethylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OQOCQIBPTYHJAK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazolidin-2-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1NCCS1 OQOCQIBPTYHJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- UAXYBJSAPFTPNB-KHPPLWFESA-N ethyl (2z)-2-(3-ethyl-4-oxo-5-piperidin-1-yl-1,3-thiazolidin-2-ylidene)acetate Chemical compound O=C1N(CC)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 UAXYBJSAPFTPNB-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004514 etozolin Drugs 0.000 description 1
- ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N etozoline Chemical compound O=C1N(C)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001408 piprozolin Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká chemicky . jednotného způsobu přípravy derivátů thiazolidin-4-on-octové kyseliny.
Deriváty 2-alkoxykarbonylmethylen-3-alkyl-5-bromthiazolidrn-4-onu jsou známé z patentu DE č. 1 160 441 a' připravují se reakcí 2-alkoxykarbonylmethylen-3-alkylthiazolidin-4-onových derivátů . s elementárním bromem v inertním rozpouštědle.
Těchto sloučenin se používá jako meziproduktů při přípravě známých diureticky účinných nebo cholereticky účinných farmak etozolinu a piprozolinu (WHO názvy) a rovněž pro přípravu diureticky a cholereticky účinných sloučenin podle patentu DE č. 2 414 345.
Při provádění konverze na sloučeniny popsané v patentu DE č. 2 414 345, je obtížné hydrolyzovat karboxymethylenovou skupinu, aniž by došlo k destrukci kruhového systému, který je jak známo labilní. V citovaném patentu DE č. 2 414 345 bylo navrženo provádět štěpení esteru pomocí 40·% kyseliny bromovodíkové, která se ukázala být zvláště . vhodná k tomuto účelu. Známým postupem bylo možno dosáhnout při reakci výtěžku asi 55 %.
Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že lze volné deriváty thiazolidinoctové kyseliny popsané v patentu DE č. 2 414 345 připravit ve vysokém· výtěžku překvapivě jednoduchou a elegantní metodou, prováděnou v jedné reakční nádobě tak, že se stupně bromace, štěpení esteru a zavádění piperidinoskupiny spojí za speciálních podmínek do určité sekvence.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů thiazolidm-4-onoctové kyseliny obecného' vzorce I
Ь^с=о
R< (D kde
Ri představuje alkylskupinu o-bsatiující do atomů uhlíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného. vzorce II
O 513 6 kde
Ri má shora uvedený význam a
Ra představuje alkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nechá při teplotě od —25 stupňů Celsia do teploty okolí reagovat v inertním rozpouštědle s nízkou polaritou s alespoň ekvimolárním množstvím bromu, v takto získané sloučenině obecného vzorce III
S-CH-Br fy (IC) kde
Ri a R2 mají shora uvedený - , význam, se působením bromovodíku přítomného v reakční směsi in šitu rozštěpí esterová skupina za vzniku sloučeniny obecného- vzorce IV
S—CH-Br.
COOO-CHHCCCyO ..... R ' (IV) kde
Ri má shora uvedený význam, - a tato· sloučenina se nechá za chladu, s výhodou při teplotě —15 °C bez izolace, reagovat s alespoň ekivalentním množstvím piperidinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s piperidinem se -přednostně provádí za použití - -· velkého molárního přebytku piperidinu, - jako - například s výhodou pětinásobného - přebytku, poněvadž v reakční směsi vzniká bromovodík.
Je velmi překvapující, že bromovodík vytvořený v průběhu bromace - sloučeniny obecného vzorce II v rozpouštědle s nízkou polaritou je schopen kvantitativně rozštěpit esterovou skupinu, poněvadž je známo, že v kyselině octové, která je vysoce polární a která je vhodnější pro- takové reakce, bylo možno dosáhnout s 40% přebytkem bromovodíku pouze výtěžku asi 5б '%. Překvapující je též to, že sloučeniny obecného vzorce IV jsou tak - stálé, že přes to, že se reakce, kterou vznikají, přednostně provádí při zvýšené teplotě, nedochází prakticky k žádným ztrátám - a mohou se nechat ve stejném reakčním. systému reagovat s piperidinem.
Způsob podle vynálezu má velkou výhodu v tom, že štěpení -esteru, které je nutno jinak provádět v posledním stupni syntézy a dosahuje se při něm neuspokojivých výtěžků, probíhá v dřívějším stadiu více méně jako vedlejší reakce. Současně se bromovodíku, který bylo nutno dříve odstraňovat z odpadního vzduchu v prací věži, využívá přímo- při reakci za vzniku alkyl4 bromidů. Tato- výhoda je zvláště důležitá - při robě na veliko.
Způsob podle vynálezu umožňuje připravovat požadované deriváty thiazolidinoctové kyseliny obecného vzorce - I - pouze ve dvou následných stupních a dosahuje se při něm výtěžku asi 80 % teorie, zatímco při postupu podle německého patentu se dosahovalo pouze výtěžku asi 20 - % teorie. To představuje zvýšení výtěžku asi o- 300 - % při mnohem jednodušším provádění postupu.
Jako sloučenin obecného vzorce II se přednostně používá sloučenin, ve kterých Ri představuje methyl nebo ethylskupinu a R2 představuje terc.butylskupinu.
Jako- inertního rozpouštědla se přednostně používá halogenovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo dichlormethanu.
Bromace se přednostně provádí při teplotě od — 25 °C do - teploty okolí. Štěpení esteru lze urychlit zvýšením teploty na teplotu varu pod zpětným chladičem a probíhá tak poměrně krátkou dobu. Reakce se však může provádět též za pouze mírně zvýšených teplot a delšní reakční dobu.
Následující reakce sloučenin obecného vzorce' IV s piperidinem se přednostně provádí za chladu, s výhodou při teplotě asi —15 °C a piperidin se přednostně přidává ve formě roztoku v rozpouštědle, kterého bylo použito· při reakci.
Sloučeniny obecného^ vzorce I lze izolovat známým - způsobem extrakcí zásadou a přednosně zředěným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Volná kyselina se uvolňuje pomocí vhodné kyseliny, například kyseliny octové.
Vynález je blíže osvětlen v následujících příkladech. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Híkloll
1Z) -3-Me t^l^^l-4-ox<^-^í^I^--^ii^e ridinothiazolidin-2-yliden) octová kyselina
114,6 g (0,5 mol - 1βΓθ±ηίγ1(3-ηαβ^γ1-4 -oxothi.azolidin-2-ylidenjacetátu se rozpustí v - 1000 ml chloroformu ve -dvoulitrové tříhrdlé baňce vybavené míchadlem, chladičem, vnitřním teploměrem a kapací nálevkou s prodlouženou dávkovači trubičkou. Pod - hladinu roztoku - se -během - 30 minut při teplotě uvnitř baňky —15 °C, udržované chlazením chladicí lázní o teplotě —25 °C, uvede 80,0 g (0,5 mol] bromu ve 220 ml chloroformu. Pak se chladicí lázeň odstaví a teplota se během 1 hodiny nechá vzrůst na 20 °C. Reakční směs se vaří 30 minut pod zpětným· chladičem, pak se -znovu ochladí na —15 °C a během 30 - minut se přikape 212,8 g (2,5 mol) piperidinu - ve 250 ml chloroformu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a pak extrahuje, dvakrát 500 ml množstvím 1 N vodného -rozto205136 ku hydroxidu sodného a dvakrát 250 ml množstvím 1 N vodného hydroxidu sodného. Spojené alkalické extrakty se okyselí 250 ml kyseliny octové a sražený produkt se odsaje. Získá se 110 g (92,6 % teorie) (Z]-3-methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidenoctové kyseliny o teplotě tání 165 °C (rozklad).
Terc.butyl (3-methyl-4-oxothiazolidm-2-yliden)acetát, použitý jako výchozí látka, se připraví takto:
141,17 g (1,00 mol) terc.butylkyanoacetátu a 120,17 g (1,00 mol) ethylthioglykolátu se umístí do dvoulitrové tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem, kapací nálevkou a vnitřním teploměrem. Ke směsi se při teplotě okolí za míchání přidá 145,12 g (1,05 molu) uhličitanu draselného. Po krátké době začne probíhat exothermická reakce a obsah baňky ztuhne. Míchadlo se vypne a reakční směs se nechá stát bez zahřívání a chlazení. Teplota směsi tím dočasně vzroste na asi 60 °C. Po jedné hodině se ke směsi přidá 1000 ml acetonu a látka se rozpustí při 40 °C za opatrného míchání. Pak se reakční směs ochladk na 30 °C, během 15 minut se přikape 132,4 g (1,05 mol) dimethylsulfátu a směs se nechá za míchání reagovat 2 hodiny při 40 °C.
Polovina acetonu se z reakční směsi odpaří v rotační odparce umístěné ve vodní lázni o teplotě 40 °C a zbytek se smísí s 1000 ml vody. Pak se reakční směs dále destiluje, až již nepřechází žádný aceton a výsledná směs se ochladí na teplotu okolí a míchá tak dlouho dokud původně olejovitý produkt úplně nevykrystaluje. Produkt se odsaje, promyje 500 ml vody a vysuší při 40 až 50 °C. Získá se tak 212,4 g (92,6 % teorie ) terc.butyl-(3-methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)acetátu o teplotě tání
76,6 °C. Produkt má čistotu zjištěnou chromatografií v tenké vrstvě 98 až 99 %.
Příklad 2 (Z) - (3-Ethy l-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-yliden) octová kyselina
121,6 g (0,5 mol) terc.butyl-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)acetátu se rozpustí v 1000 ml chloroformu ve dvoulitrové tříhrdlé baňce vybavené mechanickým míchadlem, chladičem, vnitřním teploměrem a kapací nálevkou s prodlouženou vypouštěcí trubičkou. Pod hladinou roztoku se při teplotě —15 °C uvnitř baňky udržované chladicí lázní o teplotě —25 °C zavede za intenzivního míchání 8,0 g (0,5 mol) bromu ve 220 ml chloroformu. Pak se chladicí lázeň odstaví a teplota se během 1 hodiny nechá vzrůst na 20 °C. Reakční směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem, pak se znovu ochladí na —15 °C a během 30 minut se přikape 212,8 g (2,5 mol) piperidinu ve 250 ml chloroformu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a pak extrahuje dvakrát 500 ml množstvím 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 250 ml množstvím 1N vodného hydroxidu sodného. Spojené alkalické extrakty se okyselí 250 ml kyseliny octové a sražený produkt se odsaje. Takto získané krystaly se na filtru promyjí 1000 ml vody a vysuší při 50 stupních Celsia. Získá se tak 112 g (82,9 % teorie) (Z) - (3-ethyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-yliden) octové kyseliny, která má čistotu určenou chromatografií v tenké vrstvě lepší než 99 °/o.
Terc.butyl- (3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)acetát, použitý jako výchozí látka se vyrobí takto:
141,17 g (1,00 mol) terc.butylkyanoacetátu a 120,17 g (1,00 mol) ethylthioglykolátu se umístí do dvoulitrové tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem, chladičem, kapací nálevkou a vnitřním teploměrem. Ke směsi se při teplotě okolí za míchání přidá 145,12 g (1,05 mol] uhličitanu draselného. Po krátké době začne probíhat exctermická reakce a obsah baňky ztuhne. Míchadlo se vypne a reakční směs se nechá stát bez zahřívání a chlazení. Teplota směsi tím dočasně vzroste na asi 60 °C. Po jedné hodině se ke směsi přidá 1000 ml acetonu a 154 ml (2 mol) dimethylformamidu a ztuhlá látka se rozpustí při 30 °C za opatrného míchání. Pak se ke směsi během 15 minut za míchání přikappe 161,89 g (1,05 mol) diethylsulfátu a reakční směs se nechá reagovat 3 hodiny při 40 °C. Asi polovina acetonu se z reakční směsi odpaří v rotační odparce umístěné ve vodní lázni o teplotě 40 °C a zbytek se smísí s 1000 ml vody. Pak se reakční směs dále destiluje, až již nepřechází žádný aceton a výsledná směs se ochladí na teplotu okolí a míchá tak dlouho, dokud původně olejovitý produkt úplně nevykrystaluje. Produkt se odsaje, promyje 1000 ml vody a vysuší při 40 až 50 °C. Získá se tak 218,3 g (89,7 °/o teorie) terc.butyl- (3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-yliden)acetátu o teplotě tání 72,7 °C. Produkt má čistotu zjištěnou chromatografií v tenké vrstvě asi 97 %.
Claims (4)
- .1. Způsob přípravy derivátů thiazolidin-4-on-octové kyseliny obecného vzorce IHOOC-CH- kdeRi představuje alkylskupinu obsahující do3 atomů uhlíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II s— irzooc-ch-c^n.c^o kdeRi má shora uvedený význam aR2 představuje alkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nechá při teplotě od —25 stupňů Celsia do teploty okolí reagovat v inertním rozpouštědle s nízkou polaritou s alespoň ekvimolárním množstvím bromu, v takto· získané sloučenině obecného vzorce III kdeRi a R2 mají shora uvedený význam, se působením bromovodíku přítomného v reakční směsi ín šitu odštěpí esterová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVS — CH-B^ HOOC-CH^IO *1 (IV) kdeRi má shora uvedený význam a tato sloučenina se nechá za chladu, s výhodou při teplotě —15 °C bez izolace reagovat s alespoň ekvivalentním množstvím pipperidinu.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako inertního rozpouštědla použije halogenovaného uhlovodíku.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačený tím, že se jako halogenovaného uhlovodíku použije dichlormethanu nebo chloroformu.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se štěpení esteru urychluje zvýšením teploty na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.S — CH-BfR.OOC-CH-t? C=ORt (lín
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2802387A DE2802387C2 (de) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Verfahren zur Herstellung von Thiazo-üdin-4-on-essigsäure-Derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205136B2 true CS205136B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=6029950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79316A CS205136B2 (en) | 1978-01-20 | 1979-01-15 | Process for preparing derivatives of thiazolidin-4-on acetic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4208526A (cs) |
| JP (1) | JPS54109984A (cs) |
| AT (1) | AT367756B (cs) |
| AU (1) | AU520396B2 (cs) |
| BE (1) | BE873597A (cs) |
| BG (1) | BG30325A3 (cs) |
| CA (1) | CA1113471A (cs) |
| CH (1) | CH639973A5 (cs) |
| CS (1) | CS205136B2 (cs) |
| DD (1) | DD141834A5 (cs) |
| DE (1) | DE2802387C2 (cs) |
| ES (1) | ES476988A1 (cs) |
| FI (1) | FI66863C (cs) |
| FR (1) | FR2415110A1 (cs) |
| GB (1) | GB2012758B (cs) |
| HU (1) | HU178805B (cs) |
| IE (1) | IE47624B1 (cs) |
| IT (1) | IT1116494B (cs) |
| NL (1) | NL7900355A (cs) |
| NO (1) | NO149963C (cs) |
| PL (1) | PL116536B1 (cs) |
| SE (1) | SE446735B (cs) |
| SU (1) | SU957769A3 (cs) |
| YU (1) | YU6479A (cs) |
| ZA (1) | ZA787325B (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072653A (en) * | 1961-03-06 | 1963-01-08 | Warner Lamber Pharmaceutical C | 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor |
| DE2414345C3 (de) * | 1974-03-25 | 1980-02-21 | Goedecke Ag, 1000 Berlin | (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten |
| GB1463448A (cs) * | 1975-11-14 | 1977-02-02 |
-
1978
- 1978-01-20 DE DE2802387A patent/DE2802387C2/de not_active Expired
- 1978-12-27 ZA ZA00787325A patent/ZA787325B/xx unknown
- 1978-12-28 IE IE2560/78A patent/IE47624B1/en unknown
-
1979
- 1979-01-09 FR FR7900389A patent/FR2415110A1/fr active Granted
- 1979-01-15 YU YU00064/79A patent/YU6479A/xx unknown
- 1979-01-15 CS CS79316A patent/CS205136B2/cs unknown
- 1979-01-16 DD DD79210491A patent/DD141834A5/de unknown
- 1979-01-16 PL PL1979212824A patent/PL116536B1/pl unknown
- 1979-01-17 NL NL7900355A patent/NL7900355A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-17 GB GB791677A patent/GB2012758B/en not_active Expired
- 1979-01-18 AU AU43465/79A patent/AU520396B2/en not_active Ceased
- 1979-01-18 HU HU79WA357A patent/HU178805B/hu unknown
- 1979-01-18 CH CH50879A patent/CH639973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 FI FI790166A patent/FI66863C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 ES ES476988A patent/ES476988A1/es not_active Expired
- 1979-01-19 SE SE7900515A patent/SE446735B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 BG BG042143A patent/BG30325A3/xx unknown
- 1979-01-19 CA CA319,979A patent/CA1113471A/en not_active Expired
- 1979-01-19 IT IT47716/79A patent/IT1116494B/it active
- 1979-01-19 US US06/004,797 patent/US4208526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-19 BE BE0/192992A patent/BE873597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 SU SU792714651A patent/SU957769A3/ru active
- 1979-01-19 NO NO790193A patent/NO149963C/no unknown
- 1979-01-19 JP JP471379A patent/JPS54109984A/ja active Pending
- 1979-01-22 AT AT0044379A patent/AT367756B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301160B6 (cs) | Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I | |
| CA1112569A (en) | Methods for preparation of new penicillin esters | |
| CS205136B2 (en) | Process for preparing derivatives of thiazolidin-4-on acetic acid | |
| US4189596A (en) | Preparing 2-arylalkanoic acid derivatives | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| CA1311763C (en) | Benzenesulfonamide derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3803202A (en) | Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| SU1371490A3 (ru) | Дефолиирующее средство | |
| US2790807A (en) | Certain carbethoxy derivatives of | |
| JPH02292263A (ja) | １―メチル―３―アルキル―５―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法 | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| SU553935A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| US2432961A (en) | Substituted thieno uracils and methods of preparing same | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JPS6241510B2 (cs) | ||
| US2555006A (en) | Esters of penaldic acid and preparation thereof | |
| JPH0244466B2 (cs) | ||
| KR800000408B1 (ko) | 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법 | |
| EP0036684A1 (en) | Derivatives of 4-methyl-5-(2-aminoethyl)-thiomethyl-imidazole having therapeutic activity | |
| JPS6129351B2 (cs) | ||
| NO171677B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinske 7-oxo-pgi2-efedrinsaltanaloger | |
| FR2523969A1 (fr) | Procede de synthese d'hydroxyethyltetrazolethiols et nouveaux esters alkyliques d'acides n-(hydroxy protege ethyl)dithiocarbamiques et composes de 1-(hydroxy protege ethyl)-1h-tetrazole-5-thiol | |
| IL22743A (en) | Compounds 1 ^ N -benzene-sulfonyl-2 ^ N-azabicyclo-octyl and nonyl urea and process for their production |