RU2109738C1 - Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов - Google Patents
Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2109738C1 RU2109738C1 RU93011593A RU93011593A RU2109738C1 RU 2109738 C1 RU2109738 C1 RU 2109738C1 RU 93011593 A RU93011593 A RU 93011593A RU 93011593 A RU93011593 A RU 93011593A RU 2109738 C1 RU2109738 C1 RU 2109738C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- benzothiazine
- synthesis
- hydroxy
- mol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения промежуточных нестероидных веществ для синтеза противовоспалительных препаратов. Сущность изобретения: продукт - 3-алкоксикарбонил-4-окси-2-метил - 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксиды. Выход 73%. Реагент 1: сахарин. Реагент 2: эфир монохлоруксусной кислоты. Условия реакции: в среде диметилформамида при повышенной температуре в присутствии углекислого калия при эквимолекулярном соотношении реагентов. Полученную реакционную смесь непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы
где
R - CH3, C2H5.
где
R - CH3, C2H5.
Эти соединения используются в качестве интермедиатов в синтезе высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов класса "оксикамов" (пироксикам, изоксикам, судоксикам и др.). Они могут также применяться как УФ-сорбенты для стабилизации полимеров.
Известен способ получения соединения I (R=CH3) взаимодействием N-метилсахарина с 2 - 2,5 моль метилового эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида или диметилсульфоксида с последующей обработкой интермедиата (без выделения) 3,5 - 4,5 моль метилата натрия при 40 - 50oC. Общая продолжительность процесса 6 ч. В этих условиях выход сырого продукта составляет 28% [1].
Недостатками этого способа являются: использование более, чем 100%-ного избытка галогенацетата; низкий выход целевого продукта; применение в качестве исходного продукта N-метилсахарина, который получают метилированием сахарина диазометаном или окислением 2-метил-1,2-бензизотиазолтиона перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте.
Известен трехстадийный способ получения этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, заключающийся во взаимодействии сахаринилнатрия с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида в течение 1 ч при 130oC с выделением этилового эфира 3-оксо-1,2-бензотиазолин-2-уксусной кислоты 1,1-диоксида (II) с выходом 82%, изомеризации последнего под действием 2,5 моль этилата натрия в среде этанола при 57 - 62oC (2 часа) с последующим разложением натриевой соли и выделением соединения (III) экстракцией хлористым метиленом и растиранием в бензоле, метилированием продукта (III) иодистым метилом в диметилформамиде, содержащем метилат натрия, с последующей перекристаллизацией. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5) получают с выходом 71%. В расчете на исходный сахаринат натрия выход целевого продукта 40,2% [2].
Недостатками способа, являющегося прототипом предлагаемого изобретения, являются: многостадийность; низкий выход конечного продукта в расчете на исходный сахаринат натрия (40,2%); использование сахарината натрия, синтезируемого взаимодействием сахарина с алкоксидами натрия; большой расход хлористого метилена в качестве экстрагента (5 л на 1 моль продукта) на стадии выделения интермедиата (III); длительность процесса: дополнительный расход времени необходим также на выделение двух интермедиатов (разложение, экстракция, сушка).
Технической задачей изобретения является упрощение технологии процесса и увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная задача решается тем, что в качестве исходного продукта используют сахарин и целевой продукт получают без выделения интермедиатов.
Реакция осуществляется путем взаимодействия сахарина с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии эквимольного количества безводного поташа в среде диметилформамида при 120oC, изомеризации промежуточного продукта и алкилирования иодистым метилом. Выход целевого продукта 70 - 73%. Процесс ведут в одном реакторе.
Использование диметилсульфата и метилового эфира бензолсульфокислоты позволяет получить из сахарина целевой продукт с достаточно высоким выходом (65 и 62 соответственно).
Для увеличения выхода целевого продукта был проведен поиск дегидрогалогенирующего реагента в реакции сахарина с эфирами монохлоруксусной кислоты. В присутствии оснований (триэтиламин, пиридин, этилат и ацетат натрия, гидроксид калия, углекислый натрий) выходы целевого продукта не превышают 30%. Оптимальным дегидрогалогенирующим агентом является углекислый калий (в эквимольном соотношении), позволяющий получить целевой продукт (1) с выходом 73%.
Предлагаемый способ получения соединения (1) имеет следующие преимущества перед прототипом: одностадийность способа; использование сахарина вместо сахарината натрия в качестве исходного соединения; экономичность процесса; значительное сокращение продолжительности процесса; увеличение выхода целевого продукта (73% по сравнению с 40,2% - прототип).
Пример 1. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5).
В четырехгорловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают 30 г (0,16 моль) сахарина, 1,3 г (0,08 моль) безводного углекислого калия, 20 г (0,16 моль) 2-этил-1-хлорацетата в 250 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 120oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и быстро добавляют горячий раствор (50 - 60oC) этилата натрия, полученного из 11,3 г (0,49 моль) металлического натрия и 200 мл этанола, в 75 мл диметилформамида. Реакционная смесь разогревается до 50 - 60oC и при этой температуре смесь выдерживают в течение 1 ч. Добавление этилата натрия сопровождается появлением красного окрашивания, которое через 10 - 15 мин переходит в ярко-оранжевое, и выпадением осадка. Реакционную смесь охлаждают до 15oC и медленно добавляют 69,8 г (0,49 моль) иодистого метила. Оранжевая окраска переходит в бледно-желтую, и выпадает обильный осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 30oC и выливают в смесь льда и 17 мл конц. HCl, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 33 г (73%) продукта (1) с т.пл. 135,5 - 138oC. Литер. данные: т.пл. 136 - 138oC /C.R.Rasmussen, J. Org. Chem. 39, 1554, (1974)3.
Найдено, %: C 50,80; H 4,71; N 4,80; S 11,50.
C12H13NO5S.
Вычислено, %: C 50,87; H 4,63; N 4,94; S 11,32.
ИК-спектр ( ν, , см-1, KBr): 1640, 1605, 1565. Спектр ПМР (CDCl3, δ м.д. ): 1,4 (CH3), 2,94 (N-CH3), 4,43 (-O-CH2-), 7,45 (C6H4), 12,11 (OH).
Пример 2. К смеси 18,3 г (0,1 моль) сахарина, 6,9 г (0,05 моль) K2CO3 и 150 мл диметилформамида быстро приливают 12,3 г (0,1 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты. Нагревают 1 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и приливают к ней горячий раствор (50 - 60oC) этилата натрия, полученного из 6,9 г (0,3 моль) металлического натрия и 120 мл этанола, в 50 мл диметилформамида. Наблюдается саморазогревание реакционной массы до 50oC и при этой температуре реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15oC и прикапывают 25,2 (0,2 моль) диметилсульфата. Затем при 30oC смесь выдерживают в течение 1 ч. Раствор обрабатывают смесью льда с 12,5 мл конц. HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. После высушивания получают 18,4 г (65%) этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1- диоксида.
Пример 3. Смесь из 5 г (0,027 моль) сахарина, 1,9 г (0,013 моль) поташа, 3,4 г (0,027 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты и 50 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120oC. К реакционной смеси, охлажденной до 25oC, быстро приливают горячий раствор (50 - 60oС) этилата натрия, полученного из 1,9 г (0,08 моль) металлического натрия и 8 мл этанола. Выдерживают реакционную смесь при 50 - 60oС в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15oC и прикапывают 17,2 г (0,2 моль) метилового эфира бензолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь 2 ч при 30oC. После обработки, аналогичной примеру 1, получают 4,7 г (62%) этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида.
Пример 4. Метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R=CH3).
Смесь 15 г (0,08 моль) сахарина, 5,65 г (0,04 моль) поташа, 8,7 г (0,08 моль) 2-метил-1-хлорацетата и 80 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120oC, охлаждают до 25oC и быстро приливают горячий раствор (50 - 60oС) метилата натрия, полученного из 5,7 г (0,25 моль) металлического натрия и 50 мл метанола, в 40 мл диметилформамида. Температура реакционной смеси повысилась до 50oC. Смесь нагревают в течение 1 ч при 50 - 60oC, охлаждают до 15oC и медленно прибавляют 34,8 г (0,25 моль) иодистого метила. Перемешивают 1 ч при 30oC. После обычной обработки получают 15 г (70%) метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин- 3-карбоксилат-1,1-диоксида с т.пл. 165 - 165,5oC. Лит. данные: т. пл. 163 - 165oC (пат. США N 4024136, кл. C 07 D 279/02, 1977).
Claims (2)
1. Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов общей формулы
где R - метил или этил,
из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом.
где R - метил или этил,
из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента используют метил йодистый, диметилсульфат или метиловый эфир бензолсульфокислоты.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2109738C1 true RU2109738C1 (ru) | 1998-04-27 |
RU93011593A RU93011593A (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=20138183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93011593A RU2109738C1 (ru) | 1993-03-02 | 1993-03-02 | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2109738C1 (ru) |
-
1993
- 1993-03-02 RU RU93011593A patent/RU2109738C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
2. C.R.Rosmussen. J. Org. Chem. - 1974, v. v.39, p.1554. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS61207369A (ja) | 3つの置換基を有する安息香酸中間体 | |
US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
JPH0489464A (ja) | メトキシイミノアセトアミド化合物の製造法 | |
US20190047962A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids | |
RU2109738C1 (ru) | Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов | |
US10550083B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
EP1873145A1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
RU2158730C1 (ru) | ОРТОБРОМАНИЛИД АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ОРТОБРОМАНИЛИДА β-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ЕГО ПРИМЕНЕНИЕМ | |
EP1867626A2 (en) | Process for producing chromone compound | |
JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
EP0236754A1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
US5973189A (en) | Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same | |
JPH07278451A (ja) | 7−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
KR20070030488A (ko) | 강력한 항산화 효과를 가짐으로서 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법 | |
JP3961049B2 (ja) | 3−アミノ−4−(1−ヒドロキシアルキル)ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法 | |
KR910002282B1 (ko) | 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 | |
JPS6241510B2 (ru) | ||
KR100494880B1 (ko) | 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일아세테이트의 제조방법 | |
KR100280925B1 (ko) | 2-니트로티오잔톤의 제조방법 | |
JPH07278452A (ja) | 5−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
JPH0586042A (ja) | 2−メルカプト−フエノチアジンの製造方法 | |
JP2711435B2 (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体またはその塩 | |
JP2520246B2 (ja) | 5―(α―アルコキシイミノ)エチル―2―チオフェンスルホン酸及びその製造方法 | |
JP2660330B2 (ja) | チオフェン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120303 |